Aminoglicosidi

Gli aminoglicosidi vengono scarsamente assorbiti per via orale ma vengono ben assorbiti dal peritoneo, dalla cavità pleurica, dalle articolazioni e dalla cute lesionata.

Gli aminoglicosidi vengono di solito somministrati EV ma possono essere dati IM se l'accesso EV non è disponibile. Gli aminoglicosidi si distribuiscono bene nei compartimenti extracellulari tranne che nell'umor vitreo, nel liquido cerebrospinale, nelle secrezioni respiratorie, e nella bile (specie nei pazienti con ostruzione biliare). L'iniezione intravitreale è necessaria per trattare l'endoftalmite. L'iniezione intraventricolare è spesso necessaria per raggiungere livelli di liquido cerebrospinale intraventricolare abbastanza elevati per trattare la meningite.

Gli aminoglicosidi vengono eliminati per filtrazione glomerulare e hanno un'emivita sierica di 2-3 h; l'emivita aumenta in modo esponenziale man mano che la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce (p. es., nell'insufficienza renale, nell'anziano).

Gli aminoglicosidi sono utilizzati per

• Gravi infezioni da germi Gram-negativi (in particolare da Pseudomonas aeruginosa)

Gli aminoglicosidi sono attivi contro la maggior parte dei bacilli aerobi Gram-negativi e anaerobi facoltativi, ma sono inefficaci nei confronti degli anaerobi e della quasi totalità dei batteri Gram-positivi eccetto che per la maggior parte degli stafilococchi; tuttavia, alcuni bacilli Gram-negativi e gli stafilococchi risultano resistenti.

Gli aminoglicosidi attivi contro che P. aeruginosa comprendono tobramicina (particolarmente attiva), gentamicina e amikacina. Streptomicina, neomicina, kanamicina non sono attivi contro P. aeruginosa. La gentamicina e la tobramicina hanno uno spettro antimicrobico simile contro i bacilli Gram-negativi, ma la tobramicina è più efficace contro P. aeruginosa, e la gentamicina è più attiva su Serratia marcescens. L'amikacina è spesso attiva nei confronti dei patogeni resistenti alla gentamicina e alla tobramicina.

Gli aminoglicosidi vengono raramente usati da soli, tranne se usati in caso di peste e tularemia. Essi vengono abitualmente utilizzati insieme a un beta-lattamico ad ampio spettro nelle infezioni gravi in cui si sospetti la presenza di specie bacillari Gram-negative. Tuttavia, a causa dell'aumento della resistenza agli aminoglicosidi, un fluorochinolonico può sostituire gli aminoglicosidi nei protocolli empirici iniziali a seconda dei modelli di suscettibilità ai fluorochinoloni nella comunità. Se il patogeno risulta sensibile all'antibiotico associato, l'aminoglicoside può essere sospeso dopo 2-3 giorni a meno che non venga identificata una P. aeruginosa suscettibile agli aminoglocosidi.

La gentamicina o, meno comunemente, la streptomicina possono essere utilizzate insieme ad altri antibiotici per trattare l'endocardite da streptococchi o da enterococchi. La resistenza degli enterococchi agli aminoglicosidi è diventata un problema comune. Siccome il trattamento dell'endocardite da enterococco richiede l'uso prolungato di una dose potenzialmente nefrotossica e ototossica di aminoglicoside associata a un farmaco attivo sulla parete cellulare (p. es., penicillina, vancomicina) per ottenere una sinergia battericida, la scelta dell'aminoglicoside deve basarsi su specifici test di sensibilità in vitro. La sensibilità solo ad alte concentrazioni di aminoglicosidi in vitro è un predittore di sinergia quando in terapia si associano aminoglicosidi a basse dosi con un farmaco attivo sulla parete cellulare. Se il ceppo è sensibile ad alte concentrazioni di gentamicina e streptomicina, viene preferita la gentamicina perché le sue concentrazioni sieriche possono essere rapidamente determinate e ha una minore tossicità. La resistenza enterococcica ad alte concentrazioni di gentamicina in vitro di fatto non permette di escludere la sensibilità di questi ceppi ad alti livelli di streptomicina; in tali casi, deve essere utilizzata la streptomicina se questi ceppi sono sensibili a livelli elevati di streptomicina.

Per l'endocardite da enterococchi resistenti ad alti livelli di gentamicina e streptomicina sono disponibili poche opzioni terapeutiche; non esiste nessuna combinazione sinergica di farmaco attivo contro la parete cellulare/aminoglicosidi per l'endocardite causata da tali ceppi, ma la combinazione dei farmaci attivi contro la parete cellulare ampicillina e ceftriaxone recentemente si è dimostrata efficace e riduce al minimo il rischio di nefrotossicità. Molti clinici hanno iniziato a usare ampicillina più ceftriaxone piuttosto che ampicillina più gentamicina per l'endocardite da Enterococcus faecalis, anche per i ceppi senza resistenza agli aminoglicosidi, perché l'efficacia è simile e la tossicità è inferiore.

La streptomicina ha un uso limitato a causa della resistenza e della tossicità. Viene utilizzata per trattare la tularemia e la peste e, con altri antibiotici, nel trattamento della tubercolosi. La kanamicina può ancora svolgere un ruolo nel trattamento di alcuni casi di tubercolosi multiresistente in combinazione con altri antibiotici.

A causa della loro tossicità, la neomicina è limitata all'uso topico in piccole dosi. La neomicina è disponibile per uso oftalmico, auricolare, orale e rettale e come preparato per irrigazione vescicale. La neomicina per via orale viene utilizzata per il suo effetto topico sul microbiota intestinale nella preparazione intestinale prima di un intervento chirurgico e per la terapia del coma epatico.

Gli aminoglicosidi sono controindicati nei pazienti allergici a essi.

Con gli aminoglicosidi, vi è evidenza di rischio per il feto (p. es., tossicità uditiva), ma i benefici clinici possono superare il rischio. Se un aminoglicoside viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume un aminoglicoside, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.

Gli aminoglicosidi passano nel latte materno, ma non vengono ben assorbiti per via orale. Il loro utilizzo è pertanto ritenuto compatibile con l'allattamento.

Tutti gli aminoglicosidi causano

• Tossicità renale (spesso reversibile)

• Tossicità vestibolare e uditiva (spesso irreversibile)

• Prolungamento degli effetti dei bloccanti neuromuscolari

I sintomi e i segni di danno vestibolare sono vertigini, e atassia.

I fattori di rischio per la tossicità renale, vestibolare e uditiva sono

• Dosi frequenti o molto alte

• Livelli ematici del farmaco molto elevati

• Lunga durata della terapia (in particolare > 3 giorni)

• Età avanzata

• Malattia renale preesistente

• Co-somministrazione di vancomicina, ciclosporina, amfotericina B, agenti di contrasto iodati o altre nefrotossine

• Per la tossicità uditiva, una predisposizione genetica, preesistenti problemi di udito e di somministrazione concomitante di diuretici dell'ansa

Alte dosi somministrate nel corso di un lungo periodo di tempo in genere causano più preoccupazione per la tossicità renale, ma anche dosi basse date per un breve periodo di tempo possono peggiorare la funzione renale.

I pazienti che ricevono un aminoglicoside per > 2 settimane e quelli a rischio di tossicità vestibolare e uditiva devono essere tenuti sotto controllo mediante esami audiometrici ripetuti. Al primo segno di tossicità, il farmaco deve essere sospeso (se possibile) o il suo dosaggio deve essere aggiustato.

Gli aminoglicosidi possono prolungare l'effetto dei bloccanti neuromuscolari (p. es., succinilcolina, curarici) e peggiorare la debolezza nei disturbi che coinvolgono i meccanismi di trasmissione neuromuscolare (p. es., miastenia grave). Questi effetti sono maggiormente probabili se il farmaco viene somministrato troppo rapidamente o livelli sierici sono troppo elevati. Tali effetti scompaiono più rapidamente se ai pazienti viene somministrata neostigmina o calcio EV. Altri effetti neurologici sono parestesie e neuropatia periferica.

Le reazioni di ipersensibilità sono rare eccetto la dermatite da contatto dovuta alla neomicina topica. Alte dosi orali di neomicina possono provocare malassorbimento.

Siccome la tossicità dipende più dalla durata dei livelli terapeutici piuttosto che dai livelli di picco e siccome l'efficacia è concentrazione-dipendente piuttosto che tempo-dipendente, le dosi frequenti devono essere evitate. La somministrazione 1 volta/die EV è preferibile alla somministrazione intermittente tradizionale per la maggior parte delle indicazioni. Il dosaggio 1 volta/die può non essere preferito quando usato per una sinergia Gram-positiva (p. es., endocardite enterococcica) o in pazienti in gravidanza, che hanno ustioni significative (> 20% della superficie corporea), o che hanno insufficienza renale (clearance della creatinina < 40 mL/min). Gli aminoglicosidi EV sono in genere infusi in 30-60 minuti.

Se un paziente è al di sotto del proprio peso corporeo ideale, il suo peso corporeo totale deve essere utilizzato per calcolare le dosi. Se il peso corporeo totale è maggiore del peso corporeo ideale, ma inferiore al 120% del peso corporeo ideale, il dosaggio deve essere basato sul peso corporeo ideale. Se il peso corporeo totale è maggiore del 120% del peso corporeo ideale, si deve utilizzare il peso corporeo corretto per calcolare le dosi:

• Peso corporeo ideale in kg (maschi): 50 + (2,3 × pollici oltre i 60 pollici)

• Peso corporeo ideale in kg (femmine): 45,5 + (2,3 × pollici sopra 60 pollici)

• ABW (peso corporeo corretto) in kg: IBW (peso corporeo ideale) + [0,4 × (TBW (peso corporeo totale) - IBW [peso corporeo ideale])]

Nei pazienti con funzionalità renale normale, la somministrazione 1 volta/die è

• Gentamicina o tobramicina: 5 mg/kg (7 mg/kg se i pazienti sono gravemente malati) ogni 24 h

• Amikacina: 15 mg/kg ogni 24 h

Se i pazienti rispondono clinicamente alla dose di 7 mg/kg di gentamicina o tobramicina e la funzione renale continua a essere normale, la dose giornaliera singola può essere ridotta alla dose di 5 mg/kg dopo i primi giorni di trattamento.

Nei pazienti critici, i livelli di picco sierico devono essere determinati dopo la prima dose. In tutti i pazienti, i livelli di picco e quelli minimi sono misurati dopo la 2a o 3a dose (quando la dose giornaliera è frazionata) o quando la terapia dura > 3 giorni, come pure dopo che la dose viene modificata. La creatinina sierica viene misurata ogni 2-3 giorni, e se stabile, non deve essere ripetuta la misurazione delle concentrazioni sieriche degli aminoglicosidi. La concentrazione di picco è il livello raggiunto 60 minuti dopo un'iniezione IM o 30 minuti dopo la fine di un'infusione EV di 30 min. I livelli minimi vanno misurati nei 30 minuti che precedono la dose successiva.

Con il dosaggio 1 volta/die, sono desiderabili livelli di picco nel siero di almeno 10 volte la concentrazione minima inibitoria (CMI). Questo livello di picco desiderato è tipicamente da 15 a 20 mcg/mL per la gentamicina (31,35-41,80 micromol/L) e la tobramicina (32,08-42,78 micromol/L). Il dosaggio viene aggiustato per assicurare una concentrazione sierica massima terapeutica (per facilitare l'attività concentrazione-dipendente) e una concentrazione minima non tossica. Nei pazienti critici, che possono avere volumi di distribuzione aumentati e a cui vengono somministrate dosi iniziali più elevate, i valori target per i livelli sierici di picco sono 16-24 mcg/mL per gentamicina (33,44-50,16 micromol/L) e tobramicina (34,22-51,34 micromol/L) e 56-64 mcg/mL (95,65-109,31 micromol/L) per l'amikacina. Per gentamicina e tobramicina, i livelli minimi devono essere < 1 mcg/mL (< 2,09 micromol/L per la gentamicina e < 2,14 micromol/L per la tobramicina) da 18 a 24 h dopo la prima dose con dosaggio 1 volta/die e tra 1 e 2 mcg/mL (tra 2,09 e 4,18 micromol/L per la gentamicina e tra 2,14 e 4,28 micromol/L per la tobramicina) con dosaggio intermittente tradizionale.

Nei pazienti con insufficienza renale sulla somministrazione intermittente tradizionale, la dose di carico iniziale è la stessa dei pazienti con funzionalità renale normale; di solito piuttosto che ridurre la dose, viene allungato l'intervallo tra le somministrazioni. Sono disponibili linee guida per il calcolo delle dosi di mantenimento basate sui valori della creatinina sierica o della clearance della creatinina (vedi tabella Dosaggio per aminoglicosidi negli adulti), ma non sono molto precisi, e viene quindi preferita la misurazione delle concentrazioni plasmatiche.

Se i pazienti assumono una dose elevata di beta-lattamico e aminoglicoside, gli elevati livelli sierici di beta-lattamico possono inattivare in vitro l'aminoglicoside nei campioni di siero ottenuti per determinare i livelli di farmaco a meno che il campione non venga analizzato immediatamente o congelato. Nei pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente un aminoglicoside e una beta-lattamico ad alte dosi, il livello sierico di aminoglicoside può risultare inferiore a causa di una prolungata interazione in vivo.