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Aminoglicosidi

Di

Brian J. Werth

, PharmD, University of Washington School of Pharmacy

Ultima modifica dei contenuti ago 2018
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Gli aminoglicosidi (vedi tabellaAminoglicosidi) mostrano un'attività battericida concentrazione-dipendente. Questi antibiotici si legano alla subunità 30S dei ribosomi, inibendo la sintesi proteica dei batteri. La spectinomicina è un antibiotico batteriostatico chimicamente correlato agli aminoglicosidi.

Tabella
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Aminoglicosidi

Amikacina

Gentamicina

Kanamicina*

Neomicina*

Streptomicina

Tobramicina

*Vanno utilizzati solo per via topica o orale.

Farmacocinetica

Gli aminoglicosidi vengono scarsamente assorbiti per via orale ma vengono ben assorbiti dal peritoneo, dalla cavità pleurica e dalle articolazioni (e pertanto non devono mai essere iniettati in queste cavità corporee) e dalla cute lesionata.

Gli aminoglicosidi vengono di solito somministrati EV ma possono essere dati IM se l'accesso EV non è disponibile. Gli aminoglicosidi si distribuiscono bene nei compartimenti extracellulari tranne che nell'umor vitreo, nel liquido cerebrospinale, nelle secrezioni respiratorie, e nella bile (specie nei pazienti con ostruzione biliare). L'iniezione intravitreale è necessaria per trattare l'endoftalmite. L'iniezione intraventricolare è spesso necessaria per raggiungere livelli intraventricolari abbastanza elevati per trattare la meningite.

Gli aminoglicosidi vengono eliminati per filtrazione glomerulare e hanno un'emivita sierica di 2-3 h; l'emivita aumenta in modo esponenziale man mano che la velocità di filtrazione glomerulare diminuisce (p. es., nell'insufficienza renale, nell'anziano).

Indicazioni

Gli aminoglicosidi sono utilizzati per

Gli aminoglicosidi sono attivi contro la maggior parte dei bacilli aerobi Gram-negativi e anaerobi facoltativi, ma sono inefficaci nei confronti degli anaerobi e della quasi totalità dei batteri Gram-positivi eccetto che per la maggior parte degli stafilococchi; tuttavia, alcuni bacilli Gram-negativi e gli stafilococchi risultano resistenti.

Gli aminoglicosidi attivi contro che P. aeruginosa comprendono tobramicina (particolarmente attiva), gentamicina e amikacina. Streptomicina, neomicina, kanamicina non sono attivi contro P. aeruginosa. Gentamicina e tobramicina hanno uno spettro antimicrobico simile contro i bacilli Gram-negativi, ma la tobramicina è più efficace contro P. aeruginosa, e la gentamicina è più attiva su Serratia marcescens. L'amikacina è spesso attiva nei confronti dei patogeni resistenti alla gentamicina e alla tobramicina.

Gli aminoglicosidi vengono raramente usati da soli, tranne se usati in caso di peste e tularemia. Essi vengono abitualmente utilizzati insieme a un beta-lattamico ad ampio spettro nelle infezioni gravi in cui si sospetti la presenza di specie bacillari Gram-negative. Tuttavia, a causa dell'aumento della resistenza agli aminoglicosidi, un fluorochinolonico può sostituire gli aminoglicosidi nei protocolli empirici iniziali. Se il patogeno risulta sensibile all'antibiotico associato, l'aminoglicoside può essere sospeso dopo 2-3 giorni a meno che non venga identificata una P. aeruginosa suscettibile agli aminoglocosidi.

La gentamicina o, meno comunemente, la streptomicina possono essere utilizzate insieme ad altri antibiotici per trattare l'endocardite da streptococchi o da enterococchi. La resistenza degli enterococchi agli aminoglicosidi è diventata un problema comune. Siccome il trattamento dell'endocardite da enterococco richiede l'uso prolungato di una dose potenzialmente nefrotossica e ototossica di aminoglicoside associata a un farmaco attivo sulla parete cellulare (p. es., penicillina, vancomicina) per ottenere una sinergia battericida, la scelta dell'aminoglicoside deve basarsi su specifici test di sensibilità in vitro. La sensibilità solo ad alte concentrazioni di aminoglicosidi in vitro è un predittore di sinergia quando in terapia si associano aminoglicosidi a basse dosi con un farmaco attivo sulla parete cellulare. Se il ceppo è sensibile ad alte concentrazioni di gentamicina e streptomicina, viene preferita la gentamicina perché le sue concentrazioni sieriche possono essere rapidamente determinate e ha una minore tossicità. La resistenza enterococcica ad alte concentrazioni di gentamicina in vitro di fatto non permette di escludere la sensibilità di questi ceppi ad alti livelli di streptomicina; in tali casi, deve essere utilizzata la streptomicina.

Per l'endocardite da enterococchi resistenti ad alti livelli di gentamicina e streptomicina sono disponibili poche opzioni terapeutiche; non esiste nessuna combinazione sinergica di farmaco attivo contro la parete cellulare/aminoglicosidi per l'endocardite causata da tali ceppi, ma la combinazione dei farmaci attivi contro la parete cellulare ampicillina e ceftriaxone recentemente si è dimostrata efficace e riduce al minimo il rischio di nefrotossicità. Molti clinici hanno iniziato a usare ampicillina più ceftriaxone piuttosto che ampicillina più gentamicina per l'endocardite da E. faecalis, anche per i ceppi senza resistenza agli aminoglicosidi, perché l'efficacia è simile e la tossicità è inferiore.

La streptomicina ha un uso limitato a causa della resistenza e della tossicità. Viene utilizzata per trattare la tularemia e la peste e, con altri antibiotici, nel trattamento dellatubercolosi.

A causa della loro tossicità, neomicina e kanamicina sono limitate all'uso topico in piccole dosi. La neomicina è disponibile per uso oftalmico, auricolare, orale e rettale e come preparato per irrigazione vescicale. La neomicina per via orale viene utilizzata per il suo effetto topico sulla flora intestinale nella preparazione intestinale prima di un intervento chirurgico e per la terapia del coma epatico.

Controindicazioni

Gli aminoglicosidi sono controindicati nei pazienti allergici a essi.

Uso in gravidanza e allattamento

Con gli aminoglicosidi, vi è evidenza di rischio per il feto (p. es., tossicità uditiva), ma i benefici clinici possono superare il rischio. Se un aminoglicoside viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume un aminoglicoside, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.

Gli aminoglicosidi passano nel latte materno, ma non vengono ben assorbiti per via orale. Il loro utilizzo è pertanto ritenuto compatibile con l'allattamento.

Effetti avversi

Tutti gli aminoglicosidi causano

  • Tossicità renale (spesso reversibile)

  • Tossicità vestibolare e uditiva (spesso irreversibile)

  • Prolungamento degli effetti dei bloccanti neuromuscolari

I sintomi e i segni di danno vestibolare sono vertigini, e atassia.

I fattori di rischio per la tossicità renale, vestibolare e uditiva sono

  • Dosi frequenti o molto alte

  • Livelli ematici del farmaco molto elevati

  • Lunga durata della terapia (in particolare > 3 giorni)

  • Età avanzata

  • Malattia renale preesistente

  • Co-somministrazione di vancomicina, ciclosporina, amfotericina B, agenti di contrasto iodati o altre nefrotossine

  • Per la tossicità uditiva, una predisposizione genetica, preesistenti problemi di udito e di somministrazione concomitante di diuretici dell'ansa

Alte dosi somministrate nel corso di un lungo periodo di tempo in genere causano più preoccupazione per la tossicità renale, ma anche dosi basse date per un breve periodo di tempo possono peggiorare la funzione renale.

I pazienti che ricevono un aminoglicoside per > 2 settimane e quelli a rischio di tossicità vestibolare e uditiva devono essere tenuti sotto controllo mediante esami audiometrici ripetuti. Al primo segno di tossicità, il farmaco deve essere sospeso (se possibile) o il suo dosaggio deve essere aggiustato.

Gli aminoglicosidi possono prolungare l'effetto dei bloccanti neuromuscolari (p. es., succinilcolina, curarici) e peggiorare la debolezza nei disturbi che coinvolgono i meccanismi di trasmissione neuromuscolare (p. es., miastenia gravis). Questi effetti sono maggiormente probabili se il farmaco viene somministrato troppo rapidamente o livelli sierici sono troppo elevati. Tali effetti scompaiono più rapidamente se ai pazienti viene somministrata neostigmina o calcio EV. Altri effetti neurologici sono parestesie e neuropatia periferica.

Le reazioni di ipersensibilità sono rare eccetto la dermatite da contatto dovuta alla neomicina topica. Alte dosi orali di neomicina possono provocare malassorbimento.

Considerazioni sul dosaggio

Siccome la tossicità dipende più dalla durata dei livelli terapeutici piuttosto che dai livelli di picco e siccome l'efficacia è concentrazione-dipendente piuttosto che tempo-dipendente, le dosi frequenti devono essere evitate. Una somministrazione EV 1 volta/die è preferibile per la maggior parte delle indicazioni tranne che per l'endocardite da enterococco. Gli aminoglicosidi EV vengono somministrati lentamente (in 30 minuti per somministrazioni giornaliere frazionate o in 30-45 minuti per somministrazioni 1 volta/die).

Nei pazienti con funzionalità renale normale, la somministrazione 1 volta/die è

  • Gentamicina o tobramicina: 5 mg/kg (7 mg/kg se i pazienti sono gravemente malati) ogni 24 h

  • Amikacina: 15 mg/kg ogni 24 h

Se i pazienti rispondono clinicamente alla dose di 7 mg/kg di gentamicina e la funzione renale continua a essere normale, la dose giornaliera singola può essere ridotta alla dose di 5 mg/kg dopo i primi giorni di trattamento.

Nei pazienti critici, i livelli di picco sierico devono essere determinati dopo la prima dose. In tutti i pazienti, i livelli di picco e quelli minimi sono misurati dopo la 2a o 3a dose (quando la dose giornaliera è frazionata) o quando la terapia dura > 3 giorni, come pure dopo che la dose viene modificata. La creatinina sierica viene misurata ogni 2-3 giorni, e se stabile, non deve essere ripetuta la misurazione delle concentrazioni sieriche degli aminoglicosidi. La concentrazione di picco è il livello raggiunto 60 minuti dopo un'iniezione IM o 30 minuti dopo la fine di un'infusione EV di 30 min. I livelli minimi vanno misurati nei 30 minuti che precedono la dose successiva.

Sono desiderabili livelli di picco nel siero di almeno 10 volte la concentrazione minima inibente (CMI). Il dosaggio viene aggiustato per assicurare una concentrazione sierica massima terapeutica (per facilitare l'attività concentrazione-dipendente) e una concentrazione minima non tossica (vedi tabella Dosaggio per Aminoglicosidi in Adulti). Nei pazienti critici, che possono avere volumi di distribuzione aumentati e a cui vengono somministrate dosi iniziali più elevate, i valori target per i livelli sierici di picco sono 16-24 mcg/mL per gentamicina e tobramicina e 56-64 mcg/mL per amikacina. Per gentamicina e tobramicina i livelli minimi di concentrazione devono essere < 1 mcg/mL a 18-24 h dopo la prima dose in caso di somministrazione 1 volta/die, e tra 1 e 2 mcg/mL in caso di dosaggio giornaliero frazionato.

Nei pazienti con insufficienza renale, la dose di carico iniziale è la stessa dei pazienti con funzionalità renale normale; di solito piuttosto che ridurre la dose, viene allungato l'intervallo tra le somministrazioni. Sono disponibili linee guida per il calcolo delle dosi di mantenimento basate sui valori della creatinina sierica o della clearance della creatinina (vedi tabella Dosaggio per aminoglicosidi negli adulti), ma non sono molto precisi, e viene quindi preferita la misurazione delle concentrazioni plasmatiche.

Se i pazienti assumono una dose elevata di beta-lattamico (p. es., piperacillina, ticarcillina) e aminoglicoside, gli elevati livelli sierici di beta-lattamico possono inattivare in vitro l'aminoglicoside nei campioni di siero ottenuti per determinare i livelli di farmaco a meno che il campione non venga analizzato immediatamente o congelato. Nei pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente un aminoglicoside e una beta-lattamico ad alte dosi, il livello sierico di aminoglicoside può risultare inferiore a causa di una prolungata interazione in vivo.

Tabella
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Dosaggio degli aminoglicosidi negli adulti

1. Scegliere una dose di carico iniziale in mg/kg tale da garantire livelli di picco sierici compresi negli intervalli sottoriportati per l'aminoglicoside utilizzato. Se il peso effettivo del paziente è > 20% del peso ideale* per obesità, il peso utilizzato per il dosaggio è uguale al peso ideale più il 40% del peso corporeo in eccesso (peso reale meno il peso ideale). Se il peso reale supera il peso ideale a causa di ascite o edema, il peso utilizzato per il dosaggio è il peso reale.

Aminoglicoside

Dose di carico abituale

Livelli attesi di picco sierico

Obiettivi per i livelli minimi sierici

Gentamicina

Tobramicina

1,5-2,0 mg/kg

4–10 mcg/mL

1–2 mcg/mL

Amikacina

5,0-7,5 mg/kg

15–30 mcg/mL

5–10 mcg/mL

2. Scegliere la dose di mantenimento (come percentuale della dose di carico prescelta) per mantenere i livelli sierici massimi suindicati in base all'intervallo di dosaggio prescelto e alla clearance della creatinina corretta del paziente:

Percentuale della dose di carico necessaria per l'intervallo di dose prescelto

Clearance della creatinina (mL/min)

8 h (%)

12 h (%)

24 h (%)

90

84

70

76

88

50

65

79

30

48

63

86

20

37

50

75

15

31

42

67

10

24

34

56

5

16

23

41

0

8

11

21

*Il peso corporeo ideale = 50 kg (uomini) o 45,5 kg (donne) a un'altezza di 152 cm; 0,9 kg è sottratto per ogni cm di altezza < 152 cm o viene aggiunto per ogni cm > 152 cm.

Clearance della creatinina corretta per i maschi = (140 – età) peso in kg/70 × creatinina sierica.

Clearance della creatinina corretta per le donne = 0,85 × clearance della creatinina per gli uomini.

Se la clearance della creatinina corretta è 90 mL/min, i livelli sierici devono essere misurati per determinare il dosaggio.

CrCl = creatinine clearance, clearance della creatinina; CrCl(c) = CrCl corretta.

Modificato da Sarubbi FA Jr, Hull JH: Amikacin serum concentrations: Prediction of levels and dosage guidelines. Annals of Internal Medicine 89:612-618, 1978.

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