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Ipotiroidismo

(Mixedema)

Di

Jerome M. Hershman

, MD, MS, David Geffen School of Medicine at UCLA

Ultima modifica dei contenuti mag 2019
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L'ipotiroidismo è un deficit di ormone tiroideo. La diagnosi si basa su caratteristiche cliniche tra cui un aspetto tipico del volto, un eloquio rauco e lento e la cute secca e su bassi livelli di ormoni tiroidei. La terapia comprende il trattamento della causa e la somministrazione di tiroxina (T4).

L'ipotiroidismo si può manifestare a qualunque età, ma è particolarmente frequente tra gli anziani dove può essere presente in maniera subdola e difficile da riconoscere. L'ipotiroidismo può essere

  • Primario: causato da una patologia della tiroide

  • Secondario: causato da una malattia dell'ipotalamo o dell'ipofisi

Ipotiroidismo primario

L'ipotiroidismo primario è dovuto a una patologia della tiroide; l'ormone stimolante la tiroide è aumentato. La causa più frequente è di origine autoimmune. Solitamente è causato dalla tiroidite di Hashimoto, ed è spesso associato a un gozzo duro o, nel corso della malattia, a una ghiandola tiroidea ridotta di volume e fibrotica, con scarsa o assente attività funzionale. La 2a forma più frequente è l'ipotiroidismo post-terapia, soprattutto in seguito a terapia con iodio radioattivo o a intervento chirurgico per ipertiroidismo o gozzo. L'ipotiroidismo, che si manifesta in corso di eccesso di terapia con propiltiouracile, metimazolo e ioduro, solitamente regredisce dopo l'interruzione della terapia.

La maggior parte dei pazienti con gozzo non correlato a tiroidite di Hashimoto è eutiroidea o ipertiroidea, ma un ipotiroidismo associato a gozzo può manifestarsi nel gozzo endemico a causa della carenza di iodio. La carenza di iodio riduce l'ormonogenesi tiroidea. In risposta, viene secreto l'ormone stimolante la tiroide, che causa un aumento di volume della tiroide e un'aumentata captazione dello iodio; così, compare il gozzo. Se il deficit di iodio è grave, il paziente diviene ipotiroideo. Questa condizione è divenuta rara negli Stati Uniti da quando è stato introdotto il sale iodato.

La carenza di iodio può causare ipotiroidismo congenito. In tutto il mondo, nelle regioni gravemente iodio-carenti l'ipotiroidismo congenito (precedentemente definito cretinismo endemico) è una delle principali cause di disabilità intellettiva.

Rari difetti ereditari enzimatici possono alterare la sintesi dell'ormone tiroideo e causare ipotiroidismo con gozzo.

L'ipotiroidismo può verificarsi nei pazienti che assumono litio, forse perché il litio inibisce il rilascio degli ormoni da parte della tiroide. L'ipotiroidismo può inoltre presentarsi nei pazienti che assumono amiodarone o altri farmaci contenenti iodio e nei soggetti che assumono interferone-alfa e nei pazienti che assumono inibitori del checkpoint o alcuni inibitori della tirosin-chinasi per il cancro. L'ipotiroidismo può derivare anche dalla radioterapia effettuata per un cancro della laringe o per il linfoma di Hodgkin. L'incidenza di ipotiroidismo permanente dopo terapia radiante è alta e la funzione tiroidea (mediante il dosaggio dell'ormone stimolante la tiroide sierico) deve essere valutata ogni 6-12 mesi.

Ipotiroidismo secondario

L'ipotiroidismo secondario compare quando l'ipotalamo produce insufficiente thyrotropin-releasing hormone o l'ipofisi produce insufficiente ormone stimolante la tiroide. A volte, il deficit di ormone stimolante la tiroide dovuto a una carenza di tireotropina è definito ipotiroidismo terziario.

Ipotiroidismo subclinico

L'ipotiroidismo subclinico è caratterizzato da un ormone stimolante la tiroide elevato, in soggetti con scarsi o assenti sintomi di ipotiroidismo e normali livelli di tiroxina (T4) libera.

La disfunzione tiroidea subclinica è relativamente diffusa; è presente in circa il 15% delle donne anziane e nel 10% degli uomini anziani, particolarmente in coloro che presentano una sottostante tiroidite di Hashimoto.

In soggetti con ormone stimolante la tiroide sierico > 10 mU/L, c'è un'alta probabilità di progressione verso un ipotiroidismo, con bassi livelli sierici di T4 nei successivi 10 anni. Questi pazienti sono inoltre più soggetti a sviluppare ipercolesterolemia e aterosclerosi. Essi devono essere trattati con l-tiroxina, anche se asintomatici.

Per pazienti con livelli di ormone stimolante la tiroide tra 4,5 e 10 mU/L, un tentativo di terapia conl-tiroxina è ragionevole se sono presenti precocemente i sintomi dell'ipotiroidismo (p. es., affaticabilità, depressione).

La terapia con l-tiroxina è indicata anche nelle donne in gravidanza e nelle donne che programmano una gravidanza per evitare gli effetti deleteri dell'ipotiroidismo sulla gestazione e sullo sviluppo fetale. I pazienti devono effettuare una misurazione annua dei livelli di ormone stimolante la tiroide sierico e della tiroxina (T4) libera per valutare la progressione del quadro se non in trattamento o per regolare il dosaggio della l-tiroxina.

Sintomatologia

I sintomi e i segni dell'ipotiroidismo primario sono spesso leggeri e insidiosi. Possono essere colpiti vari sistemi d'organo.

  • Manifestazioni metaboliche: intolleranza al freddo, modesto aumento di peso (a causa di ritenzione di liquidi e riduzione del metabolismo), ipotermia

  • Manifestazioni neurologiche: perdita di memoria, parestesie delle mani e dei piedi (spesso dovute alla sindrome del tunnel carpale, causata dalla deposizione di una sostanza amorfa proteinacea nei legamenti intorno al polso e alla caviglia): rallentamento della fase di rilassamento dei riflessi tendinei profondi

  • Manifestazioni psichiatriche: cambiamenti di personalità, depressione, espressione del viso spenta, demenza o psicosi franca (psicosi mixedematosa)

  • Manifestazioni dermatologiche: gonfiore del viso; mixedema; capelli radi, secchi e grassi; pelle spessa, squamosa, secca e grassa; carotenemia, particolarmente evidente a livello palmo-plantare (causata dalla deposizione di carotene negli strati epidermici ricchi di lipidi); macroglossia a causa della deposizione di sostanze proteinacee nella lingua

  • Manifestazioni oculari: gonfiore periorbitale a causa di infiltrazione di mucopolisaccaridi (acido ialuronico e condroitina solfato), palpebre cadenti a causa della diminuzione del stimolo adrenergico

  • Manifestazioni gastrointestinali: stitichezza

  • Manifestazioni ginecologiche: menorragia o amenorrea secondaria

  • Manifestazioni cardiovascolari: frequenza cardiaca lenta (una diminuzione sia degli ormoni tiroidei e della stimolazione adrenergica provoca bradicardia), ingrossamento del cuore all'esame obiettivo e agli esami diagnostici per immagini (in parte a causa della dilatazione, ma soprattutto a causa del versamento pericardico; il versamento pericardico si sviluppa lentamente e solo raramente causa alterazioni emodinamiche)

  • Altre manifestazioni: versamento pleurico o ascite (i versamenti pleurici si sviluppano gradualmente e solo raramente causano alterazioni respiratorie o emodinamiche), voce rauca e eloquio rallentato

Alcuni sntomi possono differire in modo significativo nei pazienti anziani.

Sebbene l'ipotiroidismo secondario non sia frequente, le sue cause spesso coinvolgono altre ghiandole endocrine controllate dall'asse ipotalamo-ipofisario. In una donna affetta da ipotiroidismo, gli indizi di un ipotiroidismo secondario sono un'anamnesi positiva per amenorrea piuttosto che di menorragia e alcune differenze suggestive all'esame obiettivo.

L'ipotiroidismo secondario è caratterizzato da cute e capelli secchi ma non ruvidi, da depigmentazione cutanea, da una minima macroglossia, da mammelle atrofiche e da bassi livelli di pressione arteriosa. Inoltre, il cuore è piccolo e non si osserva un versamento pericardico significativo. Spesso si rileva ipoglicemia, a causa di una concomitante insufficienza surrenalica o di un deficit di ormone della crescita.

Coma mixedematoso

Il coma mixedematoso rappresenta una complicanza dell'ipotiroidismo ed è una condizione pericolosa per la vita, che si verifica spesso in soggetti con un'anamnesi positiva per prolungato ipotiroidismo. Le sue caratteristiche comprendono uno stato comatoso con ipotermia estrema (temperatura da 24 a 32,2° C), areflessia, epilessia e depressione respiratoria con ritenzione di diossido di carbonio. L'ipotermia grave può sfuggire a meno che la temperatura non venga misurata con termometri specifici per le basse temperature. È fondamentale una diagnosi rapida basata sul giudizio clinico, sull'anamnesi e sull'esame obiettivo, poiché il decesso è un evento probabile in assenza di un trattamento rapido. I fattori scatenanti comprendono le malattie, le infezioni, i traumi, i farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale, e l'esposizione al freddo.

Diagnosi

  • Ormone tireostimolante

  • Tiroxina libera (T4)

Il dosaggio dell'ormone stimolante la tiroide sierico è il test più sensibile per diagnosticare l'ipotiroidismo. Nell'ipotiroidismo primario non si documenta alcuna inibizione da feedback dell'ipofisi normale e l'ormone stimolante la tiroide sierico è sempre elevato, mentre i livelli di T4 libera sono bassi. Nell'ipotiroidismo secondario la T4 libera e l'ormone stimolante la tiroide sierico sono bassi (a volte l'ormone stimolante la tiroide è normale, ma presenta una ridotta bioattività).

Molti pazienti affetti da ipotiroidismo primario presentano normali livelli circolanti di triiodotironina (T3), probabilmente dovuti a una prolungata stimolazione della tiroide disfunzionale da parte dell'ormone stimolante la tiroide, causando la sintesi e la secrezione preferenziale di T3 biologicamente attiva. Per tale motivo, la T3 non è un marker sensibile per la diagnosi di ipotiroidismo.

Spesso è presente anemia, generalmente di tipo normocromico normocitico e a eziologia sconosciuta, ma essa può anche essere ipocromica per la presenza di menorragia e talvolta macrocitica a causa di un'anemia perniciosa associata o a causa del ridotto assorbimento di folati. L'anemia è raramente grave (emoglobina di solito > 9 g/dL o 90 g/L). L'anemia regredisce con la correzione dello stato ipometabolico, richiedendo talvolta da 6 a 9 mesi.

Il colesterolo sierico è solitamente elevato nell'ipotiroidismo primario, ma meno nell'ipotiroidismo secondario.

Oltre all'ipotiroidismo primario e secondario, altre condizioni possono causare diminuzione dei livelli di tiroxina (T4) totale, quali la tiroidite di Hashimoto e l'euthyroid sick syndrome e il deficit della globulina legante la tiroxina (thyroxine-binding globulin, TBG) sierica.

Screening

Lo screening per ipotiroidismo è garantito in popolazioni selezionate (p. es., gli anziani), in cui è relativamente più prevalente, soprattutto perché le sue manifestazioni possono essere sottili. Lo screening viene effettuato misurando i livelli di ormone stimolante la tiroide.

Trattamento

  • L-tiroxina regolata fino a quando i livelli di ormone stimolante la tiroide sono nel range della norma

Sono disponibili diverse preparazioni di ormoni tiroidei per la terapia sostitutiva, tra cui le preparazioni sintetiche di T4 (L-tiroxina [levotiroxina]), la T3 (liotironina), le associazioni dei 2 ormoni sintetici e l'estratto di tiroide animale essiccata. La L-tiroxina è la formulazione preferita; la dose di mantenimento usuale è di 75-150 mcg per via orale 1 volta/die, a seconda dell'età, indice di massa corporea, e l'assorbimento (per dosi pediatriche, vedi Ipotiroidismo nei lattanti e nei bambini). La dose iniziale nei pazienti giovani o di mezza età, che sono in buona salute può essere di 100 mcg o 1,7 mcg/kg per via orale 1 volta/die.

Tuttavia, nei pazienti con malattia cardiaca, la terapia viene iniziata con dosi basse, solitamente 25 mcg 1 volta/die. Le dosi vengono aggiustate ogni 6 settimane fino a raggiungere la dose di mantenimento. Può essere necessario aumentare la dose di mantenimento durante la gravidanza. Inoltre può essere necessario aumentare la dose se vengono somministrati contemporaneamente farmaci che riducono l'assorbimento della T4 o che aumentano la sua clearance metabolica. La dose impiegata deve essere quella minima in grado di riportare i livelli sierici di ormone stimolante la tiroide nei limiti della norma (benché questo criterio non possa essere utilizzato nei pazienti con ipotiroidismo secondario). Nell'ipotiroidismo secondario la dose di l-tiroxina deve ottenere una T4 libera nel range della norma.

La liotironina (L-triiodotironina) non deve essere usata da sola per una terapia sostitutiva a lungo termine, a causa della sua breve emivita e degli elevati picchi sierici di T3 che produce. La somministrazione di dosi sostitutive standard (da 25 a 37,5 mcg 2 volte/die) determina un rapido innalzamento dei livelli sierici di T3 fino a valori compresi fra 300 e 1000 ng/dL (4,62-15,4 nmol/L) entro 4 h, grazie al suo assorbimento pressoché completo; questi livelli ritornano nella norma entro 24 h. Inoltre, i pazienti trattati con liotironina sono biochimicamente ipertiroidei per almeno alcune ore al giorno, aumentando potenzialmente rischi cardiaci.

Modelli simili di variazioni dei valori sierici di T3 si verificano quando le miscele di T3 e T4 sono prese per via orale, nonostante il picco di T3 sia inferiore in quanto è somministrata meno T3. I regimi sostitutivi con preparazioni sintetiche di T4 riflettono un differente pattern di risposta della T3 sierica. Gli aumenti della T3 sierica avvengono gradualmente e, quando vengono somministrate dosi adeguate di T4, si mantengono livelli sierici normali. Le preparazioni di tiroide animale essiccata contengono quantità variabili di T3 e T4 e non devono essere prescritte a meno che il paziente non stia già assumendo questo tipo di preparato e abbia un normale ormone stimolante la tiroide sierico.

Nei pazienti con ipotiroidismo secondario, la l-tiroxina non deve essere somministrata finché non sia evidente un'adeguata secrezione di cortisolo (o finché non sia stata instaurata una terapia sostitutiva di cortisolo), poiché la l-tiroxina può scatenare una crisi surrenalica.

Coma mixedematoso

Il coma mixedematoso viene trattato come segue:

  • T4 somministrata EV

  • Corticosteroidi

  • Terapia di supporto, se necessaria

  • Passaggio a terapia orale con T4 quando il paziente è stabile

I pazienti che richiedono una grande dose iniziale di T4 (300-500 mcg EV) o T3 (25-50 mcg EV). La dose di mantenimento EV della T4 è 75-100 mcg 1 volta/die e della T3, 10-20 mcg 2 volte/die, fino a quando non sia possibile la somministrazione orale di T4. Vengono somministrati anche corticosteroidi poiché l'evenienza di un ipotiroidismo di origine centrale non può essere inizialmente esclusa. I pazienti non devono essere riscaldati rapidamente, poiché ciò può scatenare ipotensione o aritmie.

L'ipossiemia è frequente, pertanto la PaO2 deve essere controllata. Se si ha una compromissione della ventilazione, s'impone l'immediata assistenza con ventilazione meccanica. Il fattore scatenante deve essere trattato con rapidità e in maniera adeguata e la reintegrazione idrica deve essere effettuata con attenzione, dal momento che i soggetti ipotiroidei non presentano una funzione escretoria appropriata. Infine, tutti i farmaci devono essere somministrati con cautela, poiché vengono metabolizzati più lentamente di quanto avviene nei soggetti sani.

Elementi di geriatria

L'ipotiroidismo è particolarmente frequente tra gli anziani. Colpisce circa il 10% delle donne e il 6% degli uomini di età > 65 anni. Sebbene sia generalmente semplice da diagnosticare nel giovane adulto, nell'anziano l'ipotiroidismo può manifestarsi in una forma lieve e atipica.

Gli anziani hanno una quantità di sintomi da ipotiroidismo significativamente inferiore a quella osservata negli adulti più giovani e i loro disturbi, spesso, sono sfumati e vaghi. Molti pazienti anziani affetti da ipotiroidismo si presentano con complessi sintomatologici geriatrici aspecifici, confusione mentale, anoressia, perdita di peso, facilità alle cadute, incontinenza e mobilità ridotta. I sintomi muscolo-scheletrici (specialmente le artralgie) sono piuttosto frequenti, ma l'artrite è rara. È possibile che compaiano astenia e dolori muscolari, spesso simili a quelli della polimialgia reumatica o della polimiosite, e che si abbiano aumentati livelli di creatinfosfochinasi. Nell'anziano, l'ipotiroidismo può simulare una demenza o un parkinsonismo.

Nei pazienti anziani, la terapia con l-tiroxina viene iniziata con dosi basse, solitamente 25 mcg 1 volta/die. Si può aver bisogno di usare dosi di mantenimento anche più basse nei pazienti anziani.

Punti chiave

  • L'ipotiroidismo primario è la forma più comune; è causato da una patologia tiroidea e i livelli di ormone stimolante la tiroide sono elevati.

  • L'ipotiroidismo secondario è meno comune; è causato da una patologia ipofisaria o ipotalamica, e i livelli di ormone stimolante la tiroide sono bassi.

  • I sintomi si sviluppano insidiosamente e tipicamente comprendono intolleranza al freddo, stipsi, cambiamenti cognitivi e/o di personalità; più tardi, il viso diventa gonfio e l'espressione del viso opaca.

  • Il livello di tiroxina libera (T4) è sempre basso, ma la triiodotironina (T3) può rimanere normale nelle prime fasi di alcuni disturbi.

  • Il dosaggio del TSH sierico è il miglior test diagnostico.

  • La terapia per via orale con T4 (l-tiroxina) è il trattamento di scelta e viene somministrata al dosaggio più basso in grado di riportare i livelli di ormone stimolante la tiroide nel range della normalità.

  • Il coma mixedematoso è una minaccia per la vita che richiede una rapida diagnosi e trattamento.

  • Lo screening per l'ipotiroidismo è giustificato in popolazioni selezionate (p. es., gli anziani) in cui è relativamente più prevalente, soprattutto perché le sue manifestazioni possono essere sottili.

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