(Vedi anche Panoramica sui disturbi plasmacellulari Panoramica sulle discrasie plasmacellulari Le discrasie plasmacellulari sono un gruppo eterogeneo di patologie ad eziologia sconosciuta, caratterizzate da Una sproporzionata proliferazione di un singolo clone di cellule B Presenza di... maggiori informazioni .)
La macroglobulinemia, una neoplasia non frequente della linea B-cellulare, è clinicamente più simile a un linfoma che a un mieloma multiplo Mieloma multiplo Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono il tessuto osseo adiacente. Frequenti manifestazioni comprendono... maggiori informazioni 
o ad altre patologie plasmacellulari Panoramica sulle discrasie plasmacellulari Le discrasie plasmacellulari sono un gruppo eterogeneo di patologie ad eziologia sconosciuta, caratterizzate da Una sproporzionata proliferazione di un singolo clone di cellule B Presenza di... maggiori informazioni . La causa è sconosciuta, sebbene alcune mutazioni geniche siano state associate alla malattia. Gli uomini sono colpiti più delle donne; l'età mediana è di 65 anni.
Dopo il mieloma, la macroglobulinemia è il 2o disturbo maligno più diffuso associato a una gammopatia monoclonale. Quantità eccessive di proteine M di tipo IgM (proteina monoclonale delle immunoglobuline, che possono essere costituite sia da catene pesanti sia da catene leggere o da un solo tipo di catena) possono anche accumularsi in altre patologie, causando manifestazioni simili alla macroglobulinemia. Piccole componenti monoclonali IgM sono presenti nel siero del 5% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin Linfomi non-Hodgkin I linfomi non-Hodgkin sono un gruppo di patologie neoplastiche determinate da una proliferazione monoclonale di cellule linfoidi nei vari siti linforeticolari, inclusi i linfonodi, il midollo... maggiori informazioni 
a cellule B; questa situazione viene definita linfoma macroglobulinemico. Inoltre, proteine M di tipo IgM sono presenti occasionalmente nei pazienti con leucemia linfatica cronica Leucemia linfocitica cronica La leucemia linfatica cronica è caratterizzata da un progressivo accumulo di linfociti B maligni fenotipicamente maturi. I siti primari della malattia comprendono il sangue periferico, il midollo... maggiori informazioni o altri disturbi linfoproliferativi.
Le manifestazioni cliniche della macroglobulinemia comprendono sanguinamento, infezioni ricorrenti, adenopatia generalizzata ed epatosplenomegalia. Meno frequentemente, i pazienti sviluppano iperviscosità a causa delle grandi quantità di proteine IgM monoclonali ad alto peso molecolare che circolano nel plasma, ma la maggior parte dei pazienti non sviluppa problemi legati agli alti livelli di IgM. Alcune di queste proteine sono anticorpi diretti verso IgG autologhe (fattori reumatoidi) o antigeni I (agglutinine fredde). Circa il 10% è costituito da crioglobuline. Nel 5% dei pazienti è presente amiloidosi Amiloidosi L'amiloidosi è una condizione di un gruppo disparato di patologie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di fibrille insolubili composte da proteine disaggregate. Queste proteine si... maggiori informazioni 
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Sintomatologia
La maggior parte dei pazienti è asintomatica, ma alcuni si presentano con anemia o con i sintomi di una sindrome da iperviscosità: affaticabilità, astenia, depositi di pelle. emorragie della cute e delle mucose, disturbi visivi, cefalea, sintomi da neuropatia periferica e altre manifestazioni neurologiche variabili. Un aumentato volume plasmatico può causare un' insufficienza cardiaca Insufficienza cardiaca L'insufficienza cardiaca è una sindrome di disfunzione ventricolare. L'insufficienza del ventricolo sinistro provoca dispnea e astenia, mentre l'insufficienza del ventricolo destro causa ritenzione... maggiori informazioni 
. Possono comparire sensibilità al freddo, sindrome di Raynaud Sindrome di Raynaud La sindrome di Raynaud consiste in un vasospasmo di parte della mano, in risposta al freddo o a uno stress emotivo, che provoca sensazione dolorosa e variazioni del colorito cutaneo reversibili... maggiori informazioni 
o infezioni batteriche ricorrenti.
L'esame obiettivo può rivelare linfoadenopatie, epatosplenomegalia e porpora (che raramente può essere la prima manifestazione). Una notevole congestione e un restringimento localizzato delle vene retiniche, che assomigliano a catene di salsicciotti, suggeriscono una sindrome da iperviscosità. Nelle fasi avanzate compaiono emorragie ed essudati retinici, microaneurismi e papilledema.
Diagnosi
Emocromo con formula con piastrine, indici eritrocitari e striscio di sangue periferico
Elettroforesi delle proteine del siero seguita da immunofissazione di siero e urine, livelli quantitativi di immunoglobuline e livelli sierici di catene leggere libere
Saggio della viscosità sierica
Esame del midollo osseo, compresi i test per mutazioni specifiche come MYD88 e CXCR4
Talvolta biopsia linfonodale
Si sospetta una macroglobulinemia in pazienti con sintomi di iperviscosità o altri sintomi tipici, particolarmente in presenza di anemia. Tuttavia, essa viene spesso diagnosticata incidentalmente quando l'elettroforesi proteica rivela una proteina M che si dimostra essere un'IgM all'immunofissazione. La valutazione laboratoristica comprende esami utilizzati per valutare le patologie plasmacellulari (vedi Mieloma multiplo Mieloma multiplo Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule che producono un'immunoglobulina monoclonale e invadono e distruggono il tessuto osseo adiacente. Frequenti manifestazioni comprendono... maggiori informazioni ) così come il dosaggio delle crioglobuline, del fattore reumatoide e delle crioagglutinine; studi sulla coagulazione; e test diretti di Coombs.
Potrebbe verificarsi una moderata anemia normocromica normocitica, con marcata formazione di rouleaux di globuli rossi e una velocità di eritrosedimentazione estremamente elevata. Occasionalmente si riscontrano leucopenia, linfocitosi relativa e trombocitopenia. Possono essere presenti crioglobuline, fattore reumatoide o crioagglutinine. Se queste ultime sono presenti, il test di Coombs diretto è in genere positivo. Possono comparire varie anomalie coagulative e della funzionalità piastrinica. Gli esami ematici di routine possono risultare errati se sono presenti agglutinine fredde, crioglobulinemia o iperviscosità marcata. Le immunoglobuline normali sono ridotte nella metà dei pazienti.
L'elettroforesi con immunofissazione dell'urina concentrata mostra spesso la presenza di una catena leggera monoclonale (più spesso kappa [κ]), ma una proteinuria di Bence-Jones macroscopica è infrequente. Gli studi del midollo osseo mostrano un aumento variabile di plasmacellule, linfociti, elementi linfo-plasmocitoidi e mastociti. Nelle cellule linfoidi può essere presente materiale positivo all'acido periodico di Schiff. La biopsia linfonodale, eseguita se l'esame midollare è normale, è spesso interpretata come un linfoma diffuso ben differenziato o linfoma linfo-plasmocitico. La viscosità ematica viene misurata per confermare una sospetta iperviscosità ed è solitamente > 4,0 (normale, da 1,4 a 1,8 milliPascal-secondo).
Trattamento
Plasmaferesi (scambi plasmatici) (solo quando è presente iperviscosità o prima del rituximab per i pazienti con elevati livelli di IgM)
Corticosteroidi, farmaci alchilanti, analoghi nucleosidici, anticorpi monoclonali (in particolare rituximab)
Chemioterapia, in particolare l'agente alchilante bendamustina in combinazione con il rituximab
Altri farmaci, tra cui gli inibitori del proteasoma (bortezomib o carfilzomib) e gli agenti immunomodulatori (talidomide, pomalidomide, o lenalidomide), gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (p. es., l'ibrutinib) da soli o in combinazione con il rituximab, gli inibitori di fosfoinositide 3-kinasi (PI3) (p. es., l'idelasib), o un inibitore del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR [mammalian target of rapamycin]) (p. es., l'everolimus)
Il decorso è variabile, con una sopravvivenza mediana di 7-10 anni. Un'età > 60 anni, la presenza di anemia e crioglobulinemia sono predittori di una sopravvivenza più breve (per la revisione, vedi [1, 2] Riferimenti relativi al trattamento La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM. Le manifestazioni possono comprendere iperviscosità... maggiori informazioni ).
Spesso i pazienti non necessitano di trattamento per molti anni (1 Riferimenti relativi al trattamento La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM. Le manifestazioni possono comprendere iperviscosità... maggiori informazioni ). Se è presente iperviscosità, il trattamento iniziale è la plasmaferesi Plasmaferesi (scambi plasmatici) L'aferesi si riferisce al processo di separazione dei componenti cellulari e solubili del sangue usando una macchina. L'aferesi viene spesso effettuata su donatori in cui viene centrifugato... maggiori informazioni (scambi plasmatici), che fa regredire rapidamente i sanguinamenti e le alterazioni neurologiche. La plasmaferesi (scambi plasmatici) spesso deve essere ripetuta.
L'uso dei corticosteroidi può essere efficace nel ridurre il carico tumorale. Il trattamento con alchilanti orali può essere indicato a scopo palliativo, ma può comportare tossicità midollare. Gli analoghi nucleosidici (fludarabina e 2-clorodeossiadenosina) inducono una risposta in buona parte dei casi di nuova diagnosi, ma sono stati associati a un elevato rischio di mielodisplasia e di leucemia mieloide.
Il rituximab può ridurre la massa tumorale senza sopprimere la normale emopoiesi. Tuttavia, durante i primi mesi, i livelli di IgM possono aumentare, richiedendo plasmaferesi (scambi plasmatici). La combinazione di questo anticorpo monoclonale con la bendamustina è altamente efficace.
Gli inibitori del proteasoma bortezomib o carfilzomib e gli agenti immunomodulanti, talidomide e lenalidomide e pomalidomide, sono efficaci anche in questo tipo di tumore.
Recentemente, l'ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, e l'idelalisib, un inibitore della fosfoinositide 3-kinasi, hanno dimostrato di essere altamente efficaci nel trattamento di questi pazienti. La combinazione di ibrutinib e rituximab è particolarmente efficace come terapia iniziale. I più recenti analoghi dell'ibrutinib come l'acalibrutinib e lo zanubrutinib hanno mostrato risultati promettenti, diminuendo l'attività della malattia e probabilmente causando meno tossicità. Altre due classi di farmaci, gli inibitori della PI3 chinasi come l'idelalisib, e gli inibitori di mTOR, tra cui l'everolimus, sono state utilizzate in modo efficace per i pazienti precedentemente trattati.
Riferimenti relativi al trattamento
Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2021 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 96:258–269, 2020.
Punti chiave
La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM.
La maggior parte dei pazienti inizialmente è asintomatica, ma molti altri si presentano con anemia o sindrome da iperviscosità (affaticamento, debolezza, sanguinamento di cute e mucose, disturbi visivi, cefalea, neuropatia periferica e altre manifestazioni neurologiche).
Eseguire elettroforesi delle proteine del siero seguita da immunofissazione di siero e urine e livelli quantitativi di immunoglobuline.
Trattare l'iperviscosità usando la plasmaferesi (scambi plasmatici), che fa regredire rapidamente i sanguinamenti e le alterazioni neurologiche.
I corticosteroidi, la fludarabina, il rituximab, gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) gli agenti immunomodulatori (talidomide, lenalidomide e pomalidomide), l'ibrutinib, l'idelalisib, everolimus, o la combinazione di ibrutinib e rituximab possono essere utili; per la palliazione possono essere utilizzati altri farmaci alchilanti.
