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Macroglobulinemia

(Macroglobulinemia primaria; Macroglobulinemia di Waldenström)

Di

James R. Berenson

, MD, Institute for Myeloma and Bone Cancer Research

Ultima modifica dei contenuti set 2019
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La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM. Le manifestazioni possono comprendere iperviscosità, sanguinamenti, infezioni ricorrenti e adenopatie diffuse. La diagnosi richiede l'esame del midollo osseo e la dimostrazione della proteina M. La terapia comprende plasmaferesi (scambi plasmatici) in caso di necessità per l'iperviscosità e una terapia sistemica con agenti alchilanti, corticosteroidei, analoghi nucleosidici, ibrutinib o anticorpi monoclonali.

La macroglobulinemia, una neoplasia non frequente della linea B-cellulare, è clinicamente più simile a un linfoma che a un mieloma multiplo o ad altre patologie plasmacellulari. La causa è sconosciuta, sebbene alcune mutazioni geniche siano state associate alla malattia. Gli uomini sono colpiti più delle donne; l'età mediana è di 65 anni.

Dopo il mieloma, la macroglobulinemia è il 2o disturbo maligno più diffuso associato a una gammopatia monoclonale. Quantità eccessive di proteine M di tipo IgM (proteina monoclonale delle immunoglobuline, che possono essere costituite sia da catene pesanti sia da catene leggere o da un solo tipo di catena) possono anche accumularsi in altre patologie, causando manifestazioni simili alla macroglobulinemia. Piccole componenti monoclonali IgM sono presenti nel siero del 5% dei pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B; questa situazione viene definita linfoma macroglobulinemico. Inoltre, proteine M di tipo IgM sono presenti occasionalmente nei pazienti con leucemia linfocitica cronica o altri disturbi linfoproliferativi.

Le manifestazioni cliniche della macroglobulinemia, compresi sanguinamento, infezioni ricorrenti, adenopatia generalizzata, epatosplenomegalia e meno comunemente iperviscosità, sono dovute alla grande quantità di macroglobuline IgM ad alto peso molecolare circolanti nel plasma, ma non tutti i pazienti sviluppano problemi correlati agli elevati livelli di questi Ac. Alcune di queste proteine sono anticorpi diretti verso IgG autologhe (fattori reumatoidi) o antigeni I (agglutinine fredde). Circa il 10% è costituito da crioglobuline. Nel 5% dei pazienti è presente amiloidosi.

Sintomatologia

La maggior parte dei pazienti è asintomatica, ma molti si presentano con anemia o con i sintomi di una sindrome da iperviscosità: affaticabilità, astenia, depositi di pelle. emorragie della cute e delle mucose, disturbi visivi, cefalea, sintomi da neuropatia periferica e altre manifestazioni neurologiche variabili. Un aumentato volume plasmatico può causare un'insufficienza cardiaca. Possono comparire sensibilità al freddo, sindrome di Raynaud o infezioni batteriche ricorrenti.

L'esame obiettivo può rivelare linfoadenopatie, epatosplenomegalia e porpora (che raramente può essere la prima manifestazione). Una notevole congestione e un restringimento localizzato delle vene retiniche, che assomigliano a catene di salsicciotti, suggeriscono una sindrome da iperviscosità. Nelle fasi avanzate compaiono emorragie ed essudati retinici, microaneurismi e papilledema.

Consigli ed errori da evitare

  • La notevole congestione e il restringimento localizzato delle vene retiniche, che assomigliano a catene di salsicciotti, suggeriscono la sindrome da iperviscosità.

Diagnosi

  • Emocromo con formula con piastrine, indici eritrocitari e striscio di sangue periferico

  • Elettroforesi delle proteine del siero seguita da immunofissazione di siero e urine e livelli quantitativi di immunoglobuline

  • Saggio della viscosità sierica

  • Esame del midollo osseo, compresi i test per mutazioni specifiche come MYD88 e CXCR4

  • Talvolta biopsia linfonodale

Si sospetta una macroglobulinemia in pazienti con sintomi di iperviscosità o altri sintomi tipici, particolarmente in presenza di anemia. Tuttavia, essa viene spesso diagnosticata incidentalmente quando l'elettroforesi proteica rivela una proteina M che si dimostra essere un'IgM all'immunofissazione. La valutazione laboratoristica comprende esami utilizzati per valutare le patologie plasmacellulari (vedi Mieloma multiplo) così come il dosaggio delle crioglobuline, del fattore reumatoide e delle crioagglutinine; studi sulla coagulazione; e test diretti di Coombs.

Potrebbe verificarsi una moderata anemia normocromica normocitica, con marcata formazione di rouleaux di globuli rossi e una velocità di eritrosedimentazione estremamente elevata. Occasionalmente si riscontrano leucopenia, linfocitosi relativa e trombocitopenia. Possono essere presenti crioglobuline, fattore reumatoide o crioagglutinine. Se queste ultime sono presenti, il test di Coombs diretto è in genere positivo. Possono comparire varie anomalie coagulative e della funzionalità piastrinica. Gli esami ematici di routine possono risultare errati se sono presenti crioglobulinemia o iperviscosità marcata. Le immunoglobuline normali sono ridotte nella metà dei pazienti.

L'elettroforesi con immunofissazione dell'urina concentrata mostra spesso la presenza di una catena leggera monoclonale (più spesso kappa [κ]), ma una proteinuria di Bence-Jones macroscopica è infrequente. Gli studi del midollo osseo mostrano un aumento variabile di plasmacellule, linfociti, elementi linfo-plasmocitoidi e mastociti. Nelle cellule linfoidi può essere presente materiale positivo all'acido periodico di Schiff. La biopsia linfonodale, eseguita se l'esame midollare è normale, è spesso interpretata come un linfoma diffuso ben differenziato o linfoma linfo-plasmocitico. La viscosità ematica viene misurata per confermare una sospetta iperviscosità ed è solitamente > 4,0 (normale, da 1,4 a 1,8 mPa.s [secondo milliPascal]).

Trattamento

  • Plasmaferesi (scambi plasmatici) (solo quando è presente iperviscosità o prima del rituximab per i pazienti con elevati livelli di IgM)

  • Corticosteroidi, farmaci alchilanti, analoghi nucleosidici, anticorpi monoclonali (in particolare rituximab)

  • Altri farmaci, inclusi inibitori del proteasoma (bortezomib o carfilzomib), agenti immunomodulanti (talidomide, pomalidomide, o lenalidomide), ibrutinib, idelalisib o una loro combinazione (specialmente rituximab con ibrutinib)

Il decorso è variabile, con una sopravvivenza mediana di 7-10 anni. Un'età > 60 anni, la presenza di anemia e crioglobulinemia sono predittori di una sopravvivenza più breve (per la revisione, vedi [1, 2]).

Spesso i pazienti non necessitano di trattamento per molti anni (1). Se è presente iperviscosità, il trattamento iniziale è la plasmaferesi (scambi plasmatici), che fa regredire rapidamente i sanguinamenti e le alterazioni neurologiche. La plasmaferesi (scambi plasmatici) spesso deve essere ripetuta.

L'uso dei corticosteroidi può essere efficace nel ridurre il carico tumorale. Il trattamento con alchilanti orali può essere indicato a scopo palliativo, ma può comportare tossicità midollare. Gli analoghi nucleosidici (fludarabina e 2-clorodeossiadenosina) inducono una risposta in buona parte dei casi di nuova diagnosi, ma sono stati associati a un elevato rischio di mielodisplasia e di leucemia mieloide. Il rituximab può ridurre la massa tumorale senza sopprimere la normale emopoiesi. Tuttavia, durante i primi mesi, i livelli di IgM possono aumentare, richiedendo plasmaferesi (scambi plasmatici). Gli inibitori del proteasoma bortezomib o carfilzomib e gli agenti immunomodulanti, talidomide e lenalidomide e pomalidomide, sono efficaci anche in questo tipo di tumore. L'ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton, e l'idelalisib, un inibitore della PI3K, sono anche efficaci in questi pazienti. La combinazione di ibrutinib e rituximab è particolarmente efficace come terapia iniziale.

Riferimenti relativi al trattamento

  • Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28

  • Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 94:266–276, 2019. doi: 10.1002/ajh.25292

Punti chiave

  • La macroglobulinemia è una patologia maligna delle plasmacellule in cui le cellule B producono un'eccessiva quantità di proteine M di tipo IgM.

  • La maggior parte dei pazienti inizialmente è asintomatica, ma molti altri si presentano con anemia o sindrome da iperviscosità (affaticamento, debolezza, sanguinamento di cute e mucose, disturbi visivi, cefalea, neuropatia periferica e altre manifestazioni neurologiche).

  • Eseguire elettroforesi delle proteine del siero seguita da immunofissazione di siero e urine e livelli quantitativi di immunoglobuline.

  • Trattare l'iperviscosità usando la plasmaferesi (scambi plasmatici), che fa regredire rapidamente i sanguinamenti e le alterazioni neurologiche.

  • I corticosteroidi, la fludarabina, il rituximab, gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) gli agenti immunomodulatori (talidomide, lenalidomide e pomalidomide), l'ibrutinib, l'idelalisib o la combinazione di ibrutinib e rituximab possono essere utili; per la palliazione possono essere utilizzati farmaci alchilanti.

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