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Anemia emolitica autoimmune

Di

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti mar 2019
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L'anemia emolitica autoimmune è causata da auto-Ac che reagiscono con i globuli rossi a temperature 37° C (anemia emolitica da anticorpi caldi) oppure < 37° C (malattia da agglutinine fredde). L'emolisi è di solito extravascolare. Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) stabilisce la diagnosi e può suggerire la causa. Il trattamento dipende dalla causa e comprende corticosteroidi, splenectomia, immunoglobuline EV, immunosoppressori, evitare emotrasfusioni (tranne in caso di anemia potenzialmente letale), prevenzione di fattori scatenanti (p. es., raffreddore) e sospensione dei farmaci.

Eziologia

L'anemia emolitica autoimmune è causata da anomalie estrinseche del globulo rosso.

Anemia emolitica da anticorpi caldi

L'anemia emolitica da anticorpi caldi è la forma più diffusa di anemia emolitica autoimmune; è più diffusa tra le donne. Nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, in genere gli auto-Ac reagiscono a temperature 37° C. L'anemia emolitica autoimmune può essere classificata come

Alcuni farmaci (p. es., alfa-metildopa, levodopa, vedi tabella Farmaci che possono provocare anemia emolitica da anticorpi caldi) stimolano la produzione di auto-anticorpi diretti contro antigeni Rh (anemia emolitica autoimmune tipo alfa-metildopa). Altri farmaci stimolano la produzione di auto-Ac contro il complesso antibiotico-membrana del globuli rossi, fungendo temporaneamente da apteni; gli apteni possono essere stabili (p. es., alte dosi di penicillina, cefalosporine) o instabili (p. es., chinidina, sulfamidici).

Nell'anemia emolitica mediata da anticorpi caldi, l'emolisi avviene soprattutto nella milza e non è dovuta alla lisi diretta dei globuli rossi. È di solito grave e può essere fatale. Gli auto-Ac nell'anemia emolitica da anticorpi caldi sono per la maggior parte IgG. Sono soprattutto panagglutinine e hanno specificità limitata.

Malattia da agglutinine fredde

La malattia da agglutinine fredde (malattia da anticorpi freddi) è causata da auto-Ac che reagiscono a temperature < 37° C. Le cause comprendono

  • Idiopatiche (di solito associate a una popolazione di cellule B clonale)

  • Infezioni, in particolar modo polmoniti da mycoplasma o mononucleosi infettiva (gli anticorpi sono diretti contro l'antigene I)

  • Disturbi linfoproliferativi (gli anticorpi sono solitamente diretti contro l'antigene I)

Le infezioni tendono a dare origine a una malattia acuta, mentre le forme idiopatiche (la forma più comune negli adulti anziani) tendono a cronicizzare. L'emolisi si verifica soprattutto nel sistema extravascolare dei fagociti mononucleati del fegato e della milza. L'anemia è di solito lieve (emoglobina > 7,5 g/dL). Gli auto-Ac nella malattia da agglutinine fredde sono in genere IgM. L'ampiezza termica dell'anticorpo è più importante del suo titolo; più alta (ossia, più vicina alla normale temperatura corporea) è la temperatura alla quale questi anticorpi reagiscono con i globuli rossi, più estesa è l'emolisi.

Emoglobinuria parossistica a frigore

L'emoglobinuria parossistica a frigore (sindrome di Donath-Landsteiner) è una rara forma di malattia da agglutinine fredde. L'emoglobinuria parossistica a frigore è più frequente nei bambini. L'emolisi si manifesta dopo esposizione al freddo, che può essere anche localizzata (p. es., bere acqua fredda, lavarsi le mani con acqua fredda). Un anticorpo IgG si lega all'antigene P sui globuli rossi a basse temperature e causa emolisi intravascolare ed emoglobinuria dopo il riscaldamento. Il più delle volte si verifica dopo una malattia virale aspecifica o in pazienti altrimenti sani; da segnalare la sua manifestazione in pazienti con sifilide congenita o acquisita. La gravità e la rapidità dello sviluppo dell'anemia variano e possono anche essere fulminanti. Nei bambini, questa malattia è spesso auto-risolvente.

Tabella
icon

Farmaci che possono provocare anemia emolitica da anticorpi caldi

Meccanismo

Farmaci

Auto-Ac contro antigeni Rh

Cefalosporine

Diclofenac

Ibuprofene

Interferone-alfa

Levodopa

Acido mefenamico

alfa-Metildopa

Procainamide

Teniposide

Tioridazina

Tolmetina

Aptene stabile

Cefalosporine

Fluoresceina sodica

Penicilline

Tetraciclina

Tolbutamide

Aptene instabile o meccanismo di origine sconosciuta

Acido p-aminosalicilico

Amfotericina B

Antazolina

Cefalosporine

Clorpropamide

Diclofenac

Dietilstilbestrolo

Doxepina

Idroclorotiazide

Isoniazide

Probenecid

Chinidina

Chinino

Rifampicina

Sulfamidici

Tiopentale

Tolmetina

Sintomatologia

I sintomi dell'anemia emolitica da anticorpi caldi sono correlabili all'anemia. Se la condizione morbosa è grave, possono verificarsi febbre, dolore toracico, sincope o scompenso cardiaco. Tipica è una splenomegalia lieve.

La malattia da agglutinine fredde si presenta come un'anemia emolitica acuta o cronica. Possono essere presenti altri sintomi o segni secondari da esposizione al freddo (p. es., acrocianosi, sindrome di Raynaud, disturbi ischemici associati al freddo).

I sintomi di emoglobinuria parossistica a frigore possono comprendere un forte dolore alla regione lombare e agli arti inferiori, cefalea, vomito, diarrea ed emissione di urine di colore marrone scuro; può essere presente epatosplenomegalia.

Diagnosi

  • Striscio periferico, conta dei reticolociti, e livelli di lattato deidrogenasi (LDH)

  • Test test dell'antiglobulina diretto

L'anemia emolitica autoimmune deve essere sospettata in qualsiasi paziente con anemia emolitica (come suggerito dalla presenza di anemia e reticolocitosi). Lo striscio periferico di solito mostra microsferociti (e il conteggio dei reticolociti sarà alto). L'emolisi extravascolare può essere suggerita tipicamente da esami di laboratorio di routine (p. es., gli schistociti sono assenti sullo striscio) a meno che l'anemia non sia improvvisa e grave o causata da emoglobinuria parossistica a frigore. La sferocitosi e un'alta concentrazione media di emoglobina sono tipiche.

L'anemia emolitica autoimmune viene diagnosticata con il riscontro di auto-Ac al test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto). Il siero antiglobulinico viene aggiunto a globuli rossi lavati del paziente; l'agglutinazione indica la presenza di immunoglobulina o complemento (C) legati ai globuli rossi. Nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, l'IgG è quasi sempre presente, e può essere presente anche il C3 (C3b e C3d). Nell'anemia emolitica autoimmune fredda, il C3 è presente mentre le IgG sono, di solito, assenti. Il test ha una sensibilità ≥ 98% per l'anemia emolitica autoimmune; falsi negativi possono verificarsi se la densità di anticorpi è molto bassa o, raramente, se gli auto-Ac sono IgA o IgM. Nella maggior parte dei casi di anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi, l'anticorpo è una IgG identificata solo come una panagglutinina, il che significa che la specificità antigenica dell'anticorpo non può essere determinata. Nell'anemia emolitica autoimmune fredda, l'anticorpo è solitamente una IgM diretta contro il carboidrato I/i sulla superficie del globuli rossi. I titoli degli anticorpi solitamente possono essere determinati ma non si correlano sempre con l'attività della malattia. Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) può essere positivo in assenza di anemia emolitica autoimmune, e si deve quindi prescrivere solo nel contesto clinico appropriato. Un test dell'antiglobulina diretto falso positivo può derivare dalla presenza di anticorpi clinicamente insignificanti.

Il test indiretto di agglutinazione (Coombs indiretto) è un test complementare che consiste nel mescolare il plasma del paziente con globuli rossi normali per determinare se tali anticorpi siano liberi nel plasma. Un test indiretto dell'antiglobulina positivo e un test diretto negativo in genere indicano la presenza di allo-Ac sviluppati in corso di gravidanza, da precedenti trasfusioni, o reattività crociata alla lectina piuttosto che essere segno di un'emolisi immunologica. Anche l'identificazione di anticorpi caldi non indica emolisi, in quanto 1/10 000 donatori sani presenta un risultato positivo a questo test.

Test delle antiglobuline diretto (di Coombs diretto)

Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) viene utilizzato per determinare se sulla membrana dei globuli rossi siano presenti anticorpi (IgG) agglutinanti i globuli rossi o il complemento (C3). I globuli rossi del paziente vengono incubati con anticorpi rivolti contro IgG e C3 umani. Se IgG o C3 sono legati alla membrana dei globuli rossi, si verifica agglutinazione, risultato positivo. Un risultato positivo suggerisce la presenza di autoanticorpi contro i globuli rossi. Può verificarsi un falso positivo che non sempre si identifica con l'emolisi. Pertanto, i risultati devono sempre essere correlati con la sintomatologia clinica.

Test delle antiglobuline diretto (di Coombs diretto)

Test dell'antiglobulina indiretto (di Coombs indiretto)

Il test dell'antiglobulina diretto (Coombs indiretto) viene utilizzato per determinare la presenza nel siero del paziente di anticorpi IgG contro i globuli rossi. Il plasma del paziente viene incubato con globuli rossi reagenti; quindi si aggiunge siero di Coombs (contenente anti-IgG umani, cioè, anticorpi contro IgG umane). Se si verifica agglutinazione, è dimostrata la presenza di anticorpi IgG (auto-Ac o allo-Ac) contro i globuli rossi. Questo test è usato anche per determinare la specificità di un allo-Ac.

Test dell'antiglobulina indiretto (di Coombs indiretto)

Una volta diagnosticata l'anemia emolitica autoimmune col test dell'antiglobulina, ulteriori indagini di laboratorio vanno eseguite al fine di differenziare l'anemia emolitica da anticorpi caldi dalla malattia da agglutinine fredde e va inoltre identificato il meccanismo responsabile di anemia emolitica da anticorpi caldi. Questa valutazione può essere spesso fatta osservando il pattern della reazione diretta dell'antiglobulina. Sono possibili tre modelli:

  • La reazione è positiva con anti-IgG e negativa con anti-C3. Questo reperto è di frequente riscontro nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica e nell'anemia emolitica autoimmune farmaco-indotta o da alfa-metildopa, in genere da anticorpi caldi.

  • La reazione è positiva con anti-IgG e anti-C3. Questo quadro è frequente in pazienti con lupus eritematoso sistemico e nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica, in genere nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, ed è rara nei casi farmaco-associati.

  • La reazione è positiva con anti-C3 ma negativa con anti-IgG. Questo modello si verifica nella malattia da agglutinine fredde (dove l'anticorpo è in genere un IgM). Può verificarsi anche nell'anemia emolitica da anticorpi caldi, con anticorpi IgG a bassa affinità, in alcuni casi farmaco-associati, e nell'emoglobinuria parossistica a frigore.

Altri studi possono suggerire la causa dell'anemia emolitica autoimmune senza però portare a conclusioni definitive. Nella malattia da agglutinine fredde, i globuli rossi agglutinano nello striscio di sangue periferico, e l'emocromo automatizzato spesso rivela un aumento del volume corpuscolare medio e una falsa diminuzione dell'emoglobina dovuta a tale agglutinazione; procedendo a una nuova determinazione dopo aver riscaldato la provetta nella mano, si ottengono valori significativamente più vicini alla norma. L'anemia emolitica da anticorpi caldi può essere spesso differenziata dalla malattia da agglutinine fredde in base alla temperatura alla quale risulta positivo il test dell'antiglobulina diretto; un test che risulti positivo a temperature 37° C indica anemia emolitica da anticorpi caldi, mentre un test positivo a temperature inferiori indica malattia da agglutinine fredde.

Qualora si sospetti un'emoglobinuria parossistica a frigore, va eseguito il test di Donath-Landsteiner, che è specifico per l'emoglobinuria parossistica a frigore. In questo test, il siero del paziente viene incubato con normali globuli rossi a 4° C per 30 minuti per consentire la fissazione del complemento e quindi riscaldato a temperatura corporea. L'emolisi dei globuli rossi durante questo test è indicativa di emoglobinuria parossistica a frigore. Poiché l'anticorpo dell'emoglobinuria parossistica a frigore fissa il complemento a basse temperature, il test dell'antiglobulina diretto (Coombs diretto) è positivo per C3 e negativo per IgG. Tuttavia, l'anticorpo nell'emoglobinuria parossistica a frigore è un IgG diretto contro l'antigene P.

Trattamento

  • Trasfusione di sangue in caso di anemia grave che può mettere in pericolo la vita del paziente

  • Nelle anemie emolitiche da anticorpi caldi farmaco-indotte, astinenza dal farmaco e talvolta Ig EV

  • Nell'anemia emolitica idiopatica da anticorpi caldi, corticosteroidi e, nei casi refrattari, rituximab, immunoglobuline EV o splenectomia

  • Nella malattia da agglutinine fredde, evitare il freddo e trattare il disturbo sottostante

  • Per l'emoglobinuria parossistica a frigore, evitamento del freddo, immunosoppressori e trattamento della sifilide se presente. Nei bambini, questa malattia è spesso auto-risolvente.

La trasfusione di sangue è il trattamento più importante per i pazienti sintomatici che sviluppano rapidamente un'anemia grave e pericolosa per la vita. In questa situazione, la trasfusione non deve mai essere negata a causa della mancanza di unità "compatibili". In generale, i pazienti che non hanno avuto una precedente trasfusione di sangue o una gravidanza sono a basso rischio di emolisi di sangue compatibile con ABO. Anche se le cellule trasfuse sono emolizzate, la trasfusione di sangue può essere salvavita fino a quando poi è possibile effettuare una terapia più definitiva.

Il trattamento dipende dallo specifico meccanismo emolitico.

Anemie emolitiche da anticorpi caldi

Nelle anemie emolitiche da anticorpi caldi farmaco-indotte, la sospensione del farmaco riduce l'entità dell'emolisi. Nell'anemia emolitica autoimmune da alfa-metildopa, l'emolisi cessa abitualmente entro 3 settimane; tuttavia, la positività del test dell'antiglobulina può persistere per > 1 anno. Nell'anemia emolitica autoimmune mediata da aptene, l'emolisi cessa quando il farmaco scompare dal plasma. Si possono utilizzare i corticosteroidi e/o le infusioni di immunoglobulina come terapie di seconda linea.

Nell'anemia emolitica autoimmune idiopatica da autoanticorpi caldi, i corticosteroidi (p. es., prednisone 1 mg/kg per via orale 1 volta/die) sono il trattamento standard di prima linea. Una volta raggiunti valori stabili di globuli rossi, i corticosteroidi vanno lentamente diminuiti con monitoraggio di laboratorio dell'emolisi (p. es., emoglobina e conta dei reticolociti) L'obiettivo è svezzare completamente il paziente dai corticosteroidi o mantenere la remissione con la dose più bassa possibile di corticosteroidi. Circa due terzi dei pazienti rispondono al trattamento con corticosteroidi. Nei soggetti con recidiva al termine della terapia corticosteroidea o che sono refrattari ai corticosteroidi, viene utilizzato solitamente il rituximab come farmaco di seconda linea.

Altri trattamenti comprendono l'uso di farmaci immunosoppressivi supplementari e/o una splenectomia. Circa da un terzo a metà dei casi, il paziente mostra una risposta alla splenectomia che dura nel tempo.

In casi di emolisi fulminante, possono essere utilizzati immunosoppressori con boli di corticosteroidi ad alto dosaggio o ciclofosfamide. Per emolisi meno gravi ma incontrollate, infusioni di immunoglobuline hanno portato a un temporaneo controllo.

La terapia a lungo termine con immunosoppressori (tra cui la ciclosporina) si è rivelata efficace in pazienti dopo il fallimento di corticosteroidi e della splenectomia.

La presenza di anticorpi panagglutinanti nell'anemia emolitica da anticorpi caldi rende difficile la compatibilità nelle trasfusioni di sangue. Inoltre, le trasfusioni determinano anche la comparsa di allo-Ac, fattore che aggrava ulteriormente l'emolisi. Pertanto, le trasfusioni si devono evitare quando l'anemia non è potenzialmente fatale, ma non si devono sospendere nei pazienti con grave anemia emolitica autoimmune, in particolare quando la conta dei reticolociti è bassa.

Malattia da agglutinine fredde

In molti casi, l'evitamento di ambienti freddi e altri fattori scatenanti dell'emolisi possono essere tutto ciò che è necessario per prevenire l'anemia sintomatica.

Nei casi associati a una malattia linfoproliferativa, il trattamento è diretto alla patologia sottostante. Il rituximab è comunemente impiegato, e schemi chemioterapici usati per trattare i disturbi linfoproliferativi possono essere efficaci.

Nei casi gravi, la plasmaferesi è un trattamento temporaneo efficace. Le emotrasfusioni devono essere ridotte al minimo, con sangue riscaldato mediante un generatore di calore situato internamente al deflussore.

La splenectomia di solito non è indicata e gli immunosoppressori presentano un'efficacia modesta.

Emoglobinuria parossistica a frigore

Nell'emoglobinuria parossistica a frigore, la terapia consiste in misure scrupolose per evitare l'esposizione al freddo. Gli immunosoppressori si sono rivelati efficaci, ma il loro uso deve essere limitato a pazienti con forme progressive o idiopatiche.

La splenectomia non è indicata.

Il trattamento di una sifilide concomitante può guarire l'emoglobinuria parossistica a frigore.

Punti chiave

  • Le anemie emolitiche autoimmuni sono distinte in anemia emolitica da anticorpi caldi e da anticorpi freddi in funzione della temperatura a cui gli autoanticorpi reagiscono con i globuli rossi.

  • Emolisi tende a essere più grave nell'anemia emolitica da anticorpi caldi e può essere fatale.

  • Il legame delle immunoglobuline e/o del complemento ai globuli rossi del paziente è dimostrato dalla presenza di agglutinazione che si manifesta dopo che il siero antiglobulina viene aggiunto ai globuli rossi lavati (test diretto positivo).

  • Il modello della reazione antiglobulinica diretta può aiutare a distinguere l'anemia emolitica da anticorpi caldi dalla malattia da agglutinine fredde e talvolta può identificare il meccanismo responsabile dell'anemia emolitica da anticorpi caldi.

  • Il trattamento è rivolto verso la causa scatenante della patologia (compresa la sospensione di droga e/o evitare il freddo, il trattamento del disturbo sottostante).

  • I corticosteroidi rimangono il trattamento di prima linea per l'anemia emolitica da anticorpi caldi.

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