L'inadeguata esposizione alla luce del sole predispone alla carenza di vitamina D. La carenza altera la mineralizzazione ossea, causando il rachitismo nei bambini e l'osteomalacia negli adulti e contribuendo probabilmente all'osteoporosi. La diagnosi comporta la misurazione sierica della 25(OH)D (D2 + D3). Il trattamento consiste solitamente nella somministrazione di vitamina D per via orale; e, se necessario, vanno integrati calcio e fosfato. La prevenzione è spesso possibile. Raramente, una patologia ereditaria causa un'alterazione del metabolismo della vitamina D (dipendenza).
La carenza di vitamina D è comune in tutto il mondo. È una causa frequente di rachitismo e di osteomalacia, ma questi disturbi possono derivare anche da altre condizioni, come per esempio la malattia renale cronica, vari disturbi dei tubuli renali, il rachitismo da ipofosfatemia familiare (vitamina D-resistente), l'acidosi metabolica cronica, l'iperparatiroidismo, l'ipoparatiroidismo, l'inadeguata assunzione con la dieta di calcio, e i disturbi o i farmaci che alterano la mineralizzazione della matrice ossea.
La carenza di vitamina D causa l'ipocalcemia, che stimola la produzione di paratormone, provocando l'iperparatiroidismo. L'iperparatiroidismo aumenta l'assorbimento, la mobilizzazione nell'osso e la ritenzione renale di calcio, ma aumenta anche l'escrezione di fosfato. Come risultato, il livello sierico di calcio può essere normale, ma a causa dell'ipofosfatemia, la mineralizzazione ossea è compromessa.
Fisiologia della carenza e della dipendenza dalla vitamina D
La vitamina D ha 2 principali forme:
D2 (ergocalciferolo)
D3 (colecalciferolo): forma naturale e forma utilizzata per la supplementazione a basso dosaggio
La vitamina D3 è sintetizzata nella pelle attraverso l'esposizione alla luce del sole (radiazioni ultraviolette B) e assunta dalla dieta soprattutto con l'olio di fegato di pesce e i pesci d'acqua salata (vedi tabella Fonti, funzioni ed effetti delle vitamine). In alcuni Paesi, il latte e altri alimenti sono arricchiti con vitamina D. Il latte umano materno è povero di vitamina D, contenendo in media solo il 10% della quantità presente nel latte vaccino arricchito.
I livelli di vitamina D possono diminuire con l'età a causa della riduzione di sintesi da parte della pelle. Le protezioni solari e la pigmentazione scura della pelle riducono anche la sintesi cutanea di vitamina D.
La vitamina D è un proormone con diversi metaboliti attivi che agiscono come ormoni. La vitamina D è metabolizzata dal fegato a 25(OH)D (calcifediolo, calcidiolo, 25-idrossicolecalciferolo o 25-idrossivitamina D), che viene poi convertita dai reni a 1,25-diidrossivitamina D (1,25-diidrossicolecalciferolo, calcitriolo, o vitamina D, forma attiva ormonale). Il 25(OH)D, la principale forma circolante, presenta alcune attività metaboliche, ma l'1,25-diidrossivitamina D è la più attiva metabolicamente. La conversione a 1,25-diidrossivitamina D è regolata dalle sue stesse concentrazioni, dal paratormone e dalle concentrazioni sieriche di calcio e di fosfato.
La vitamina D interessa molti sistemi di organi (vedi tabella Funzioni della vitamina D e dei suoi metaboliti), ma principalmente aumenta l'assorbimento di calcio e fosfato dall'intestino e favorisce la normale formazione e mineralizzazione dell'osso.
La vitamina D e i relativi analoghi possono essere utilizzati per trattare la psoriasi, l'ipoparatiroidismo e l'osteodistrofia renale. L'utilità della vitamina D nel prevenire la leucemia e i cancri della mammella, della prostata, del colon, o di altri cancri non è stata dimostrata, né ha la sua efficacia nel trattare vari altri disturbi non scheletrici negli adulti (1-3). L'integrazione di vitamina D non tratta o previene efficacemente la depressione o le malattie cardiovascolari (4, 5). Alcune evidenze, suggeriscono che l'assunzione della dose giornaliera raccomandata combinata di vitamina D e di calcio riduce il rischio di fratture dell'anca (6, 7) e di cadute (8), ma soprattutto nei pazienti che sono carenti di vitamina D. Poiché le cause delle cadute sono multifattoriali, altri studi non hanno trovato che gli integratori di vitamina D da soli riducano le cadute negli anziani (9).
(Vedi anche Panoramica sulle vitamine.)
Physiology references
1. Autier P, Mullie P, Macacu A, et al: Effect of vitamin D supplementation on non-skeletal disorders: A systematic review of meta-analyses and randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 5 (12):986–1004, 2017. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30357-1
2. Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al: Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 380(1):33-44, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1809944
3. Cianferotti L, Bertoldo F, Bischoff-Ferrari HA, et al: Vitamin D supplementation in the prevention and management of major chronic diseases not related to mineral homeostasis in adults: research for evidence and a scientific statement from the European Society for Clinical and Economic aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Endocrine 56:245-261, 2017. doi:10.1007/s12020-017-1290-9
4. Okereke OI, Reynolds CF 3rd, Mischoulon D, et al: Effect of long-term vitamin D3 supplementation vs placebo on risk of depression or clinically relevant depressive symptoms and on change in mood scores: A randomized clinical trial. JAMA 324(5):471-480, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.10224
5. Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, et al: Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risks in more than 83,000 individuals in 21 randomized clinical trials: A meta-analysis [published correction appears in JAMA Cardiol 2019 Nov 6]. JAMA Cardiol 4(8):765-776, 2019. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870
6. Yao P, Bennett D, Mafham M, et al: Vitamin D and calcium for the prevention of fracture: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 2(12):e1917789, 2019. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.17789
7. Kong SH, Jang HN, Kim JH, et al: Effect of vitamin D supplementation on risk of fractures and falls according to dosage and interval: a meta-analysis. Endocrinol Metab 37:344-358, 2022. doi:10.3803/EnM.2021.1374
8. Ling Y, Xu F, Xia X, et al: Vitamin D supplementation reduces the risk of fall in the vitamin D deficient elderly: an updated meta-analysis. Clin Nutr 40:5531-5537, 2021. doi:10.1016/j.clnu.2021.09.031
9. Appel LJ, Michos ED, Mitchell CM, et al: The effects of four doses of vitamin D supplements on falls in older adults: a response-adaptive, randomized clinical trial. Ann Intern Med 174:145-156, 2021. doi:10.7326/M20-3812
Eziologia della carenza e della dipendenza dalla vitamina D
La carenza di vitamina D può derivare da quanto segue:
Inadeguata esposizione alla luce del sole
Insufficiente apporto di vitamina D
Ridotto assorbimento di vitamina D
Metabolismo anomalo della vitamina D
Resistenza agli effetti della vitamina D
Esposizione o assunzione inadeguata
Un'inadeguata esposizione solare diretta o l'uso di crema solare e un'inadeguata assunzione si devono spesso verificare simultaneamente per dare vita a un deficit clinico. Le persone sensibili comprendono
Gli anziani (che sono spesso denutriti e non sono esposti a sufficiente luce solare)
Alcune comunità (p. es., le donne e i bambini che sono costretti in casa o che indossano un abbigliamento che copre tutto il corpo e il viso)
Riserve inadeguate di vitamina D sono frequenti tra gli anziani, particolarmente tra coloro che sono confinati in casa, istituzionalizzati oppure ospedalizzati o che hanno avuto una frattura dell'anca.
È consigliata l'esposizione alla luce solare diretta da 5 a 15 minuti (dose suberitemica) per le braccia e le gambe, o del viso, delle braccia e delle mani, almeno 3 volte/settimana. Tuttavia, molti dermatologi non raccomandano un aumento dell'esposizione al sole perché aumenta il rischio di cancro della pelle.
Ridotto assorbimento
Il malassorbimento può privare il corpo della vitamina D assunta con la dieta; solo una piccola quantità di 25(OH)D viene riassorbita nel circolo enteroepatico.
Metabolismo anomalo
La carenza di vitamina D può derivare da difetti nella sintesi di 25(OH)D o di 1,25-diidrossivitamina D. Le persone con malattia renale cronica possono sviluppare il rachitismo o l'osteomalacia, perché la produzione renale di 1,25-diidrossivitamina D è diminuita e i livelli di fosfato sono elevati. La disfunzione epatica può anche interferire con la produzione di metaboliti attivi della vitamina D.
Il rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo I è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da una mancata o difettosa conversione del 25(OH)D a 1,25-diidrossivitamina D nei reni. Nell'ipofosfatemia familiare legata al cromosoma X, un ridotto riassorbimento di fosfato dal filtrato glomerulare nel rene con livelli bassi o inappropriatamente normali di 1,25-diidrossivitamina D porta a deformità ossee.
Molti anticonvulsivanti, e l'uso di glucocorticoidi aumentano la necessità di supplementazione di vitamina D.
Resistenza agli effetti della vitamina D
Il rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo II ha differenti forme ed è causato da mutazioni nel recettore dell'1,25-diidrossivitamina D. Questo recettore influenza il metabolismo dell'1,25-diidrossivitamina D nell'intestino, nel rene, nell'osso e in altre cellule. In questa patologia l'1,25-diidrossivitamina D è abbondante, ma è inefficace perché il recettore non è funzionale.
Sintomatologia della carenza e della dipendenza da vitamina D
La carenza di vitamina D può causare i dolori muscolari, la debolezza muscolare e i dolori ossei a qualsiasi età.
La carenza di vitamina D in una donna incinta causa il deficit anche nel feto. Occasionalmente, una carenza abbastanza grave da provocare l'osteomalacia materna si traduce nel rachitismo con lesioni metafisarie nel neonato.
Nei neonati, il rachitismo causa ammorbidimento di tutto il cranio (craniotabe). Quando palpati, l'occipite e le ossa parietali posteriori possono essere indentati facilmente.
I lattanti più grandi affetti da rachitismo, si siedono e camminano carponi in ritardo, così come è posticipata la chiusura delle fontanelle; si notano delle tumefazioni sul cranio e degli ispessimenti costocondrali. L'ispessimento costocondrale può apparire come una prominenza a grano di rosario lungo la parete laterale del torace (rosario rachitico).
Nei bambini di 1-4 anni, si osserva uno slargamento delle cartilagini epifisarie alle estremità distali di radio, ulna, tibia e perone; la cifoscoliosi si sviluppa e il camminare viene ritardato.
Nei bambini più grandi e negli adolescenti, la deambulazione è dolorosa; nei casi estremi, si sviluppano deformità come il ginocchio valgo e gambe a X. Le ossa pelviche possono appiattirsi, restringendo il canale del parto nelle ragazze adolescenti.
La tetania è causata dall'ipocalcemia e può accompagnare la carenza di vitamina D nel neonato o nell'adulto. La tetania può provocare parestesie alle labbra, alla lingua e alle dita; spasmo carpo-podalico e facciale; e, se molto grave, convulsioni. La carenza materna può provocare la tetania nei neonati.
L'osteomalacia predispone alle fratture ossee. Nell'anziano, i traumi anche solo di lieve entità possono provocare le fratture dell'anca.
Diagnosi della carenza e della dipendenza dalla vitamina D
I livelli di 25(OH)D (D2 + D3)
La carenza da vitamina D può essere sospettata sulla base di uno dei seguenti aspetti:
L'anamnesi di un'esposizione inadeguata alla luce solare o di una carente assunzione alimentare
Sintomatologia di rachitismo, osteomalacia o tetania del neonato
Caratteristiche modificazioni delle ossa osservate alle RX
Le RX del radio e dell'ulna, i livelli sierici di calcio, di fosfato, della fosfatasi alcalina, del paratormone, e del 25(OH)D sono necessari per differenziare la carenza di vitamina D da altre cause di demineralizzazione ossea.
La valutazione dello stato della vitamina D e i test sierologici per la sifilide possono essere presi in considerazione nei neonati con craniotabe basandosi sulla storia e sull'esame clinico, ma la maggior parte dei casi di craniotabe si risolve spontaneamente. Il rachitismo può essere distinto dalla condrodistrofia in quanto la seconda è caratterizzata dalla testa voluminosa, dagli arti corti, dall'ispessimento osseo e da normali livelli di calcio, di fosfato e di fosfatasi alcalina.
La tetania da rachitismo infantile può essere clinicamente indistinguibile dalle convulsioni dovute ad altre cause. Gli esami ematici e l'anamnesi clinica possono contribuire a distinguerle.
RX
Le modificazioni ossee, viste alle RX, precedono i segni clinici. Nel rachitismo, le alterazioni sono più evidenti alle estremità distali del radio e dell'ulna. Le estremità diafisarie perdono i loro contorni netti, chiari; esse sono a forma di coppa e mostrano una rarefazione irregolare o sfrangiata. Più tardi, poiché le estremità del radio e dell'ulna non si sono calcificate e sono radiotrasparenti, la loro distanza dalle ossa del metacarpo appare aumentata. Anche altrove la matrice dell'osso diventa più radiotrasparente. Le caratteristiche deformità sono prodotte dalla curvatura delle ossa a livello della giunzione cartilagineo-diafisaria, dovuta all'indebolimento della diafisi. Appena inizia la guarigione, a livello delle epifisi compare una sottile linea bianca di calcificazione, che diventa più densa e più spessa a mano a mano che la calcificazione procede. Più tardi, la matrice dell'osso si calcifica e diviene opaca a livello subperiostale.
Nei soggetti adulti, la demineralizzazione ossea, soprattutto a livello della colonna, della pelvi e degli arti inferiori, può essere osservata ai raggi X; si possono osservare anche le lamelle fibrose e aree di demineralizzazione incompleta a nastro (pseudofratture, linee di Looser, sindrome di Milkman) compaiono nella corticale.
Esami di laboratorio
Poiché i livelli sierici di 25(OH)D riflettono le riserve corporee di vitamina D e sono correlati con la sintomatologia di carenza di vitamina D meglio dei livelli degli altri metaboliti della vitamina D, il miglior modo per diagnosticare il deficit da vitamina D è generalmente considerato essere la misurazione dei
Valori di 25(OH)D (D2 + D3)
I livelli target di 25(OH)D sono da > 20 a 24 ng/mL (circa 50 a 60 nmol/L) per il benessere delle ossa; non è certo se livelli più alti diano altri benefici, e un maggiore assorbimento di calcio può aumentare il rischio di coronaropatia.
Se la diagnosi non è chiara, possono essere misurati i livelli sierici di 1,25-diidrossivitamina D e la concentrazione del calcio urinario. Nei deficit gravi, l'1,25-diidrossivitamina D sierico è eccessivamente basso, di solito non è dosabile. Il calcio urinario è basso in tutte le forme di deficit, tranne che in quelle associate all'acidosi.
Nella carenza di vitamina D, il calcio sierico può essere basso o, a causa dell'iperparatiroidismo secondario, può essere normale. Il fosfato sierico di solito diminuisce, e la fosfatasi alcalina sierica di solito aumenta. Il paratormone sierico può essere normale o elevato.
Il rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo I si traduce in normali livelli di 25(OH)D, bassi livelli di 1,25-diidrossivitamina D e calcio, e normale o basso fosfato.
Trattamento della carenza e della dipendenza dalla vitamina D
Correzione di carenze di calcio e di fosfato
Integratori di vitamina D
Il deficit di calcio (che è frequente) e la carenza di fosfato devono essere corretti.
Finché l'apporto di calcio e di fosfato è adeguato, gli adulti con l'osteomalacia e i bambini con il rachitismo non complicato possono essere guariti mediante la somministrazione di vitamina D3 40 mcg (1600 unità) per via orale 1 volta/die. L'25(OH)D e l'1,25-diidrossivitamina D sieriche iniziano ad aumentare entro 1 o 2 giorni. Il calcio e il fosfato sierico aumentano e la fosfatasi alcalina diminuisce entro circa 10 giorni. Durante la 3a settimana, il calcio e il fosfato si depositano nelle ossa abbastanza da essere visibili alla RX. Dopo circa 1 mese, la dose può essere gradualmente ridotta fino all'usuale livello di mantenimento da 15 mcg (600 unità) 1 volta/die.
Se è presente la tetania, la vitamina D deve essere integrata con sali di calcio EV per un periodo che va fino a 1 settimana (vedi Ipocalcemia).
Alcuni pazienti anziani necessitano da 25 a > 50 mcg di vitamina D3 (da 1000 a ≥ 2000 unità) al giorno per mantenere un livello di 25(OH)D > 20 ng/mL (> 50 nmol/L); questa dose è superiore alla dose giornaliera raccomandata per le persone < 70 anni (600 unità die) o > 70 anni (800 unità). Il limite superiore attuale per la vitamina D è di 4000 unità/die. Dosi più elevate di vitamina D2 (p. es., 25 000 a 50 000 unità ogni settimana o ogni mese) a volte sono prescritte; essendo la vitamina D3 più potente della vitamina D2, è ora da preferire.
Dato che il rachitismo e l'osteomalacia dovuti a difetti di produzione di metaboliti della vitamina D sono resistenti alla vitamina D, essi non rispondono alle dosi normalmente efficaci per il rachitismo causato da un'assunzione inadeguata. La valutazione endocrinologica è necessaria perché il trattamento dipende dal difetto specifico. Quando c'è una carenza di 25(OH)D, la somministrazione di 50 mcg (2000 unità) di vitamina D3 1 volta/die ne aumenta i livelli sierici con conseguente miglioramento clinico. Nei pazienti nefropatici può essere necessaria un'integrazione di 1,25-diidrossivitamina D (calcitriolo).
Il rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo I risponde all'1,25-diidrossivitamina D da 1 a 2 mcg per via orale 1 volta/die. Alcuni pazienti con il rachitismo ereditario vitamina D-dipendente di tipo II rispondono a dosi molto alte (p. es., 10-24 mcg/die) dell'1,25-diidrossivitamina; altri richiedono infusioni a lungo termine di calcio.
Prevenzione della carenza e della dipendenza dalla vitamina D
La consulenza dietetica è particolarmente importante nelle comunità i cui membri sono a rischio di carenza di vitamina D. Tra gli Indiani immigrati in Gran Bretagna è risultato efficace l'arricchimento con vitamina D (125 mcg/kg) della farina chapati non lievitata. Il vantaggio dell'esposizione alla luce solare per ottenere la sintesi di vitamina D devono essere pesati contro i maggiori danni alla pelle e il rischio di tumore della pelle.
Ai neonati allattati al seno devono essere somministrati supplementi di 10 mcg (400 unità) di vitamina D 1 volta/die dalla nascita fino ai 6 mesi di vita; a 6 mesi, è disponibile una dieta più diversificata. Il beneficio di dosi superiori alla dose giornaliera raccomandata non è dimostrato.
Punti chiave
La carenza di vitamina D è comune e deriva dall'esposizione inadeguata alla luce solare e da un apporto alimentare insufficiente (di solito si verificano insieme) e/o da malattie renali croniche.
La carenza può causare dolori muscolari, debolezza, dolori ossei, e osteomalacia.
Il sospetto di carenza di vitamina D deve venire nei pazienti che hanno poca esposizione alla luce solare e un basso introito alimentare, sintomatologia tipica (p. es., rachitismo, dolori muscolari, dolore osseo) o demineralizzazione ossea vista su RX.
Per confermare la diagnosi, misurare il livello di 25(OH)D (D2+D3).
Per trattare la carenza da vitamina D, correggere le carenze di calcio e di fosfato e somministrare vitamina D supplementare.
