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Difetti di un singolo gene

Di

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

Ultima modifica dei contenuti set 2019
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Le malattie genetiche causate da un singolo gene (malattie mendeliane) sono le più facili da analizzare e le più conosciute. Se l'espressione di un carattere richiede solo una copia di un gene (allele), quel carattere è considerato dominante. Se l'espressione di un carattere richiede 2 copie di un gene (2 alleli), quel carattere è considerato recessivo. Un'eccezione sono le malattie legate all'X. Dal momento che i maschi in genere non hanno un allele appaiato per compensare gli effetti della maggior parte degli alleli sul cromosoma X, l'allele sul cromosoma X è espresso nei maschi, anche se il carattere è recessivo. Esistono anche altre eccezioni, come i disturbi mitocondriali. I geni mitocondriali sono normalmente ereditati solo dall'ovocita materno. Le proteine attive nella struttura e nella funzione mitocondriale provengono sia da geni mitocondriali che da geni nucleari.

Sono state descritte diverse malattie monogeniche specifiche ( Esempi di malattie genetiche a ereditarietà mendeliana).

Tabella
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Esempi di malattie genetiche a ereditarietà mendeliana

Gene

Dominante

Recessivo

Non legata all'X

Legata all'X

Daltonismo

Autosomico dominante

Per poter esprimere un carattere autosomico dominante è necessario solo un allele anomalo di un gene; ossia saranno affetti sia gli eterozigoti che gli omozigoti per il gene anomalo. Un tipico albero genealogico di un carattere autosomico dominante è mostrato nella figura Ereditarietà autosomica dominante.

In generale, sono valide le seguenti regole:

  • Una persona affetta ha un genitore affetto.

  • Un genitore affetto eterozigote e un genitore sano hanno, in media, un numero uguale di figli malati e di figli sani; ossia il rischio di ricorrenza per ciascun bambino di un genitore affetto è del 50%.

  • I figli sani di un genitore affetto non trasmettono il carattere ai propri discendenti.

  • I maschi e le femmine hanno la stessa probabilità di essere affetti.

Ereditarietà autosomica dominante

Ereditarietà autosomica dominante

Ereditarietà autosomica recessiva

Sono necessarie due copie di un allele alterato per esprimere un carattere autosomico recessivo. Un esempio di albero genealogico è mostrato nella figura Ereditarietà dominante legata all'X.

In generale sono valide le seguenti regole dell'ereditarietà:

  • Se i genitori normali hanno un figlio affetto, entrambi i genitori sono eterozigoti. In media, un quarto dei loro figli sarà affetto, la metà sarà eterozigote e un quarto sarà normale. Pertanto, tra i bambini, la possibilità di non sviluppare la malattia (cioè, l'essere normale o portatore) è di tre quarti e, tra i bambini non affetti, la probabilità di essere portatore è di due terzi.

  • Tutti i figli di un genitore affetto e di un genitore genotipicamente normale saranno eterozigoti fenotipicamente normali.

  • In media, metà dei figli di un genitore affetto e di uno eterozigote sarà affetta e metà sarà eterozigote.

  • Tutti i figli di 2 soggetti malati saranno affetti.

  • I maschi e le femmine hanno la stessa probabilità di essere affetti.

  • Gli eterozigoti sono fenotipicamente normali ma sono portatori del gene anomalo.

Ereditarietà dominante legata all'X

Ereditarietà dominante legata all'X

I parenti hanno un numero maggiore di probabilità di essere portatori dello stesso allele mutante e quindi l'accoppiamento tra parenti (consanguineità) aumenta la probabilità di avere figli malati. Nelle unioni genitore-figlio o fratello-sorella (incesto), il rischio di avere un figlio malato è maggiore perché la maggior parte del loro patrimonio genetico è identica. In alcune popolazioni, la percentuale di eterozigoti (portatori) è elevata a causa di un effetto "fondatore" (ossia, il gruppo è iniziato con pochi membri, uno dei quali era un portatore) o perché i portatori hanno un vantaggio selettivo (p. es., l'eterozigosi per l'anemia falciforme protegge dalla malaria).

Se il carattere causa un deficit di una proteina specifica (p. es., un enzima), gli eterozigoti di solito hanno una ridotta quantità di quella proteina. Se la mutazione è nota, le tecniche di genetica molecolare possono identificare i soggetti eterozigoti fenotipicamente normali (p. es., nella maggior parte dei casi, persone con fibrosi cistica).

Ereditarietà dominante legata all'X

I caratteri dominanti legati al cromosoma X sono trasportati sul cromosoma X. Sono rari per la maggior parte. Di solito, i maschi sono colpiti più gravemente; alcune malattie dominanti legate al cromosoma X sono spesso letali nei maschi. Le donne portatrici di un solo allele anomalo sono affette ma meno gravemente. Un tipico albero genealogico è illustrato nella figura Ereditarietà dominante legata all'X.

Ereditarietà dominante legata all'X

Ereditarietà dominante legata all'X

In generale sono valide le seguenti regole dell'ereditarietà:

  • I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie ma non ai loro figli.

  • Le femmine eterozigoti affette trasmettono il carattere a metà dei loro figli, a prescindere dal sesso.

  • Le femmine affette omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli.

  • Dato che le femmine possono essere sia eterozigoti che omozigoti, sono più le femmine che i maschi ad avere il carattere. La differenza tra i sessi è ancora più grande se la malattia è letale nei maschi.

L'ereditarietà dominante legata al cromosoma X è difficile da differenziare dall'ereditarietà autosomica dominante soltanto dallo studio del modello di ereditarietà. Sono necessari alberi genealogici ampi, con particolare attenzione ai figli dei maschi affetti, poiché la trasmissione da maschio a maschio esclude l'ereditarietà legata al cromosoma X (i maschi trasmettono soltanto la Y ai loro figli maschi).

Ereditarietà recessiva legata all'X

I caratteri recessivi legati al cromosoma X sono trasportati sul cromosoma X. Così, quasi tutte le persone colpite sono di sesso maschile perché la maggior parte delle femmine ha una copia normale del gene coinvolto (ossia, sono eterozigoti). Un tipico albero genealogico è illustrato nella figura Ereditarietà recessiva legata all'X.

Ereditarietà recessiva legata all'X

Ereditarietà recessiva legata all'X

In generale sono valide le seguenti regole dell'ereditarietà:

  • Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile.

  • Le femmine eterozigoti sono fenotipicamente normali, ma solitamente, come portatrici, trasmettono il gene anomalo alla metà dei loro figli.

  • La metà dei figli maschi di una donna portatrice sarà affetta, e la metà delle figlie femmine sarà portatrice.

  • Un maschio malato non trasmette mai il carattere ai suoi figli maschi.

  • Tutte le figlie femmine di un maschio malato sono portatrici.

  • Nessuna figlia di una femmina portatrice e di un maschio normale sarà affetta, ma la metà sarà portatrice.

Talvolta, le donne eterozigoti per mutazioni legate al cromosoma X mostrano una certa espressione, ma raramente sono malate gravemente come i maschi affetti.

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