Les syndromes paranéoplasiques sont des symptômes qui surviennent à des sites distants de la tumeur ou de ses métastases.
Bien que leur physiopathologie reste peu claire, ces symptômes peuvent être dus à des substances sécrétées par la tumeur ou résulter d'une réaction croisée entre des anticorps dirigés contre la tumeur et un autre tissu. Ils peuvent survenir dans n'importe quel organe ou système physiologique. Jusqu'à 20% des patients qui présentent un cancer ont un syndrome paranéoplasique, mais ces syndromes sont souvent méconnus.
Les cancers les plus fréquemment associés à un syndrome paranéoplasique sont les suivants
Cancer du poumon (le plus fréquent), en particulier celui à petites cellules
Un traitement réussi est au mieux obtenu par le contrôle du cancer sous-jacent, mais certains symptômes peuvent être contrôlés par des médicaments spécifiques (p. ex., la cyproheptadine ou les analogues de la somatostatine dans le syndrome carcinoïde, les bisphosphonates et les corticostéroïdes pour l'hypercalcémie).
Symptômes paranéoplasiques généraux
Les patients présentant un cancer ont souvent de la fièvre, des sueurs nocturnes, de l'anorexie et une cachexie. Ces symptômes peuvent résulter de la libération de cytokines impliquées dans la réponse inflammatoire ou immunitaire ou de médiateurs impliqués dans la mort des cellules tumorales, tels que le facteur de nécrose tumorale alpha. Des anomalies de la fonction hépatique et de la stéroïdogenèse peuvent également y contribuer.
Syndromes paranéoplasiques cutanés
Les patients peuvent présenter de nombreux symptômes cutanés.
Le prurit est le symptôme cutané le plus fréquent chez les patients atteints de cancer (p. ex., leucémie, maladie de Hodgkin, néoplasies myéloprolifératives et lymphomes) et peut également résulter d'une hyperéosinophilie ou d'une mastocytose.
Des bouffées de chaleur peuvent également survenir et sont probablement liées à des substances vasoactives circulantes produites par la tumeur (p. ex., prostaglandines, histamine, sérotonine).
L'acanthosis nigricans est un épaississement et une pigmentation de la peau qui se développent le plus souvent au niveau des aisselles et de la nuque (en haut); chez les sujets à peau foncée, la peau peut avoir un aspect cuiré (en bas). C'est le plus souvent une manifestation cutanée d'altération de la tolérance au glucose, mais elle peut aussi refléter un cancer interne, en particulier si le début est rapide et la distribution est généralisée.
Photos fournies par Thomas Habif, MD.
Des lésions cutanées pigmentées, ou des kératoses, peuvent apparaître, dont l'acanthosis nigricans (cancer digestif), la mélanose dermique généralisée (lymphome, mélanome, cancer du foie), la maladie de Bowen (cancer génito-urinaire, digestif ou pulmonaire) et de multiples kératoses séborrhéiques de grande taille, c'est-à-dire les signes de Leser-Trélat (lymphome, cancer digestif).
Le signe de Leser-Trélat est l'apparition rapide de nombreuses kératoses séborrhéiques (lésions cutanées bénignes, souvent pigmentées avec un aspect "collé").
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Un zona peut résulter de la réactivation d'un virus latent chez les patients présentant une dépression ou un dysfonctionnement du système immunitaire.
Syndromes paranéoplasiques endocriniens
Les syndromes paranéoplasiques atteignent souvent le système endocrinien.
Le syndrome de Cushing (excès de cortisol, entraînant une hyperglycémie, une hypokaliémie, une hypertension, une obésité centrale, un faciès lunaire) peut résulter d'une production ectopique d'ACTH ou de molécules similaires à l'ACTH, le plus souvent dans le cancer du poumon à petites cellules.
Les anomalies de l'équilibre hydroélectrolytique, dont l'hyponatrémie, peuvent être secondaires à la production d'hormones similaires à la vasopressine et à l'hormone parathyroïdienne par un cancer du poumon à petites cellules et non à petites cellules.
L'hypoglycémie peut résulter de la production de facteurs de croissance analogues à l'insuline ou de la production d'insuline par des tumeurs insulaires pancréatiques, des hémangiopéricytomes, ou de grosses tumeurs rétropéritonéales.
L'hyperglycémie réfractaire peut être due à des tumeurs pancréatiques produisant du glucagon.
L'HTA peut être provoquée par la sécrétion anormale d'adrénaline et de noradrénaline (phéochromocytomes) ou un hypercorticisme (tumeurs secrétant de l'ACTH).
D'autres hormones produites de façon ectopique comprennent le peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne (PTHRP, par un cancer malpighien du poumon, de la tête et du cou, de la vessie), la calcitonine (par un cancer du sein, du poumon à petites cellules et un cancer médullaire de la thyroïde) et la TSH (choriocarcinome gestationnel). Le peptide apparenté à l'hormone parathyroïdienne (PTHRP) entraîne une hypercalcémie avec les symptômes associés (polyurie, déshydratation, constipation, faiblesse musculaire); la calcitonine provoque une baisse de la calcémie, entraînant des fasciculations musculaires et des arythmies cardiaques.
Syndromes paranéoplasiques gastro-intestinaux
Une diarrhée aqueuse avec déshydratation et déséquilibres électrolytiques consécutifs peut résulter d'une sécrétion tumorale de prostaglandines ou de peptide intestinal vasoactif. Les tumeurs en cause comprennent les tumeurs des îlots pancréatiques (gastrinome) et d'autres.
Les tumeurs neuroendocrines sécrètent des produits de dégradation de la sérotonine qui induisent des bouffées vasomotrices, une diarrhée et des difficultés respiratoires. Les entéropathies exsudatives peuvent résulter d'une inflammation de la tumeur, en particulier dans les lymphomes.
Syndromes paranéoplasiques hématologiques
Les patients atteints de cancer peuvent développer une aplasie érythrocytaire pure, une anémie des maladies chroniques, une hyperleucocytose (réaction leucémoïde), une thrombocytose, une éosinophilie, une basophilie et une coagulation intravasculaire disséminée. De plus, une thrombopénie immunitaire et une anémie hémolytique à test de Coombs positif peuvent compliquer l'évolution des cancers lymphoïdes et du lymphome de Hodgkin. Une polyglobulie peut se produire dans divers cancers, notamment les cancers du rein et les hépatomes, en raison de la production ectopique d'érythropoïétine ou de substances analogues à l'érythropoïétine, et des gammapathies monoclonales peuvent parfois être présentes. La myélodysplasie peut être associée à une elliptocytose (20q-), à une aplasie érythrocytaire pure, à une hémoglobinose H acquise et à une hypoplasie médullaire sensible à l'immunosuppression.
Les mécanismes démontrés des anomalies hématologiques comprennent les substances produites par la tumeur qui simulent ou bloquent les signaux endocriniens normaux pour le développement des lignées cellulaires hématologiques, ainsi que la production d'anticorps qui présentent une réaction croisée avec des récepteurs ou des lignées cellulaires.
Syndromes paranéoplasiques neurologiques
Plusieurs types de neuropathie périphérique entrent dans le cadre des syndromes neurologiques paranéoplasiques. Des syndromes cérébelleux et d'autres syndromes neurologiques paranéoplasiques centraux peuvent aussi être observés.
La neuropathie périphérique est le syndrome paranéoplasique neurologique le plus fréquent. Il s'agit généralement d'une polyneuropathie sensitivomotrice distale qui entraîne une faiblesse musculaire légère, une hypoesthésie et une disparition des réflexes ostéotendineux distaux.
La neuropathie sensitive subaiguë est une neuropathie périphérique plus spécifique, mais rare. Une dégénérescence des ganglions des racines dorsales et une hypoesthésie progressive avec ataxie, mais peu de faiblesse motrice, se développent; le trouble peut être invalidant. L'anti-Hu, un auto-anticorps, est retrouvé dans le sérum de certains patients souffrant de cancer du poumon. Il n'existe aucun traitement.
Le syndrome de Guillain-Barré, une autre neuropathie périphérique ascendante, est rare dans la population générale et est probablement plus fréquent au cours du lymphome de Hodgkin.
Le syndrome de Lambert-Eaton est un syndrome à médiation immunitaire de type myasthénique avec une parésie touchant habituellement les membres et respectant les muscles oculobulbaires. L'anomalie est de type présynaptique, résultant d'une libération anormale d'acétylcholine par les terminaisons nerveuses. Un anticorps de type IgG est impliqué. Ce syndrome peut précéder, survenir en même temps que, ou se développer après le diagnostic de cancer. Il se manifeste le plus souvent chez des hommes qui présentent des tumeurs intrathoraciques (principalement des carcinomes du poumon à petites cellules ou à cellules en grains d'avoine). La symptomatologie comprend une fatigabilité, une faiblesse, des douleurs des muscles proximaux des membres, des paresthésies périphériques, une sécheresse de la bouche, des troubles de l'érection et un ptôsis. Les réflexes ostéotendineux sont diminués ou abolis. Le diagnostic est confirmé par la découverte d'une réponse incrémentielle à la stimulation nerveuse répétitive: l'amplitude du potentiel d'action musculaire global augmente de > 200% à des fréquences > 10 Hz. Le traitement est d'abord celui de la maladie maligne sous-jacente et permet parfois l'obtention d'une rémission. L'amifampridine est un inhibiteur des canaux potassiques qui prolonge la dépolarisation de la terminaison nerveuse présynaptique et peut améliorer la libération d'acétylcholine. L'amifampridine peut provoquer des convulsions et est contre-indiquée en cas de troubles convulsifs. Si l'amifampridine n'est pas tolérée ou n'est pas disponible, l'alternative est la guanidine, qui facilite la libération de l'acétylcholine et améliore souvent la symptomatologie, mais peut déprimer les fonctions hématopoïétiques et hépatiques. Les corticostéroïdes et les échanges plasmatiques sont utiles chez certains patients.
La dégénérescence cérébelleuse subaiguë entraîne une ataxie évolutive bilatérale des 4 membres, une dysarthrie et parfois des vertiges et une diplopie. Les signes neurologiques peuvent comprendre une démence avec ou sans signes d'atteinte du tronc cérébral, une ophtalmoplégie, un nystagmus et un réflexe cutané plantaire en extension, avec dysarthrie au premier plan et atteinte des membres supérieurs. La dégénérescence cérébelleuse est habituellement évolutive sur des semaines à des mois, laissant souvent le patient très handicapé. La dégénérescence cérébelleuse peut précéder la découverte du cancer de quelques semaines à plusieurs années. L'anti-Yo, un auto-anticorps circulant, est mis en évidence dans le sérum ou le liquide céphalorachidien (LCR) de certains patients, notamment chez des femmes présentant des cancers du sein ou de l'ovaire. L'IRM ou la TDM peuvent montrer une atrophie cérébelleuse, particulièrement à un stade avancé. Les modifications anatomopathologiques caractéristiques comprennent une perte diffuse des cellules de Purkinje et l'apparition d'une gaine lymphocytaire autour des vaisseaux sanguins profonds. On retrouve parfois dans le liquide céphalorachidien une pléiocytose lymphocytaire modérée. Le traitement n'est pas spécifique, mais une certaine amélioration peut faire suite à un traitement efficace du cancer.
L'opsoclonie (mouvements oculaires spontanés, désordonnés) est un syndrome cérébelleux rare qui peut accompagner le neuroblastome de l'enfant. Elle est associée à une ataxie cérébelleuse et à des myoclonies du tronc et des membres (ataxo-opso-myoclonies). L'anti-Ri, un auto-anticorps circulant, peut être présent. Le syndrome répond souvent aux corticostéroïdes et au traitement du cancer.
La neuronopathie motrice subaiguë est un trouble rare qui provoque une faiblesse indolore par atteinte du motoneurone périphérique des membres supérieurs et inférieurs, généralement chez les patients atteints d'un lymphome de Hodgkin ou d'autres lymphomes. Les cellules de la corne antérieure dégénèrent. Une amélioration spontanée est habituelle.
La myélopathie nécrosante subaiguë est un syndrome rare, dans lequel une perte sensitive et motrice ascendante rapide se produit dans la substance grise et blanche de la moelle épinière, entraînant une paraplégie. L'IRM permet d'éliminer une compression épidurale métastatique, une cause beaucoup plus fréquente de dysfonctionnement de la moelle épinière rapidement évolutif chez les patients atteints de cancer. L'IRM peut montrer une nécrose de la moelle épinière.
Une encéphalite peut être observée comme un syndrome paranéoplasique, prenant plusieurs formes différentes suivant la zone cérébrale atteinte. Une encéphalite globale a été proposée pour expliquer l'encéphalopathie qui est observée le plus souvent dans le cancer du poumon à petites cellules. L'encéphalite limbique est caractérisée par une anxiété et une dépression, conduisant à une amnésie, une agitation, une confusion mentale, des hallucinations et des troubles du comportement. Des anticorps anti-Hu, dirigés contre des protéines liant l'ARN peuvent être présents dans le sérum et le LCR. L'IRM peut révéler des zones de prise de contraste accrue et un œdème.
Syndrome paranéoplasique rénal
Une glomérulonéphrite extra-membraneuse due à des complexes immuns circulants peut être observée en cas de cancer du côlon, de cancer de l'ovaire et de lymphome.
Syndromes paranéoplasiques rhumatologiques
Des troubles rhumatologiques médiés par des réactions auto-immunes peuvent également être une manifestation de syndromes paranéoplasiques.
Des arthropathies (polyarthrite rhumatismale, pseudopolyarthrite), une polychondrite ou une sclérose systémique (sclérodermie) peuvent se développer chez des patients qui présentent des hémopathies malignes telles que la myélodysplasie ou la leucémie myélomonocytaire chronique ou des cancers du côlon, du pancréas ou de la prostate. Une sclérodermie ou un lupus érythémateux disséminé peuvent également se développer chez des patients porteurs d'un cancer du poumon ou d'un cancer gynécologique.
L'ostéoarthropathie hypertrophiante est remarquable au cours de certains cancers du poumon et se présente comme un œdème douloureux des articulations (genoux, chevilles, poignets, coudes, articulations métacarpophalangiennes) avec épanchement et parfois hippocratisme digital.
Une amyloïdose secondaire peut être observée en cas de myélome, de lymphomes ou de carcinome à cellules rénales.
Cette photo montre une éruption cutanée violacée autour des yeux et dans les plis nasogéniens et sur le menton chez un patient atteint de dermatomyosite.
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La dermatomyosite et, dans une moindre mesure, la polymyosite sont considérées comme étant plus fréquentes en cas de cancer, en particulier chez les personnes de > 50 ans. Typiquement, la faiblesse musculaire proximale est progressive avec une inflammation et une nécrose musculaires démontrables sur le plan anatomopathologique. Une éruption cutanée en ailes de papillon, érythémateuse et sombre, avec une teinte héliotrope peut se développer sur les joues avec un œdème périorbitaire. Les corticostéroïdes peuvent être utiles.
