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Enfermedad relacionada con IgG4

(IgG4-RD)

Por

Cory Perugino

, DO, Massachusetts General Hospital

Última modificación del contenido sep. 2020
Información: para pacientes

La enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) es un trastorno fibroinflamatorio crónico inmunomediado que a menudo se manifiesta con masas tumorales y/o agrandamiento indoloro de múltiples órganos. La concentración sérica de IgG4 suele estar elevada, aunque no siempre es lo que ocurre. Los síntomas dependen de los órganos y sistemas afectados. El diagnóstico suele requerir biopsia. El tratamiento incluye corticoides y a veces ravulizumab.

La IgG4 es el menos común de los 4 subtipos de IgG. Su función probablemente varía con el contexto; en la enfermedad alérgica, se cree que tiene un papel inmunoinhibidor en la prevención de reacciones anafilácticas contra los alérgenos. También se ha informado que tiene un papel en la autoinmunidad y la transformación maligna, pero su función en estos contextos está menos establecida. La IgG4-RD tiene una amplia gama de manifestaciones que están unificadas por sus hallazgos histopatológicos y la respuesta al tratamiento.

La mayoría de los pacientes son hombres de mediana edad o mayores, pero el trastorno puede afectar a personas de cualquier edad y sexo.

Fisiopatología

Las manifestaciones clínicas de la IgG4-RD suelen ser masas tumorales o agrandamiento de órganos, que son el resultado de la infiltración tisular densa por células inmunitarias y la expansión de la matriz extracelular. Uno o más órganos están afectados; los 11 órganos considerados típicos de la IgG4-RD incluyen el páncreas, los conductos biliares, las glándulas lagrimales, las glándulas parótidas, las glándulas submandibulares, los pulmones, los riñones, los tejidos retroperitoneales, la aorta, las meninges y la glándula tiroides.

La mayoría de los pacientes tienen compromiso multiorgánico en el momento del diagnóstico, pero tienden a tener un fenotipo dominante. Un estudio de 2019 (1) identificó proporciones aproximadamente iguales de los siguientes fenotipos clínicos.

Enfermedad pancreática hepatobiliar

El compromiso pancreático suele manifestarse como pancreatitis autoinmunitaria (tipo 1, relacionada con IgG4) y puede adoptar la forma de

  • Masa pancreática obstructiva, con ictericia indolora y agrandamiento pancreático difuso

  • Pancreatitis aguda con dolor abdominal y náuseas

  • Pancreatitis crónica insidiosa y latente con insuficiencia pancreática exocrina y/o diabetes mellitus manifiesta

Puede ocurrir una colangitis esclerosante relacionada con IgG4, por lo general en pacientes que también tienen pancreatitis autoinmunitaria. Esta combinación sugiere con untensidad IgG4-RD.

Fibrosis retroperitoneal y/o aortitis

La IgG4-RD probablemente explica la mayoría de los casos de fibrosis retroperitoneal idiopática. La fibrosis suele ser circunferencial alrededor de la aorta (periaortitis) o solo sobre la porción anterolateral. La fibrosis puede extenderse por debajo de los vasos ilíacos. La principal complicación es la compresión ureteral que causa hidronefrosis.

IgG4-RD también puede causar aortitis no infecciosas de la aorta torácica o abdominal, que se distingue de la fibrosis retroperitoneal por la presencia de engrosamiento o realce circunferencial de la pared aórtica en los estudios de diagnóstico por imágenes. La aortitis a veces se complica con un aneurisma aórtico.

Enfermedad limitada a la cabeza y el cuello

Las principales glándulas salivales (p. ej., parótidas y/o submandibulares) y lagrimales se ven comúnmente afectadas. Las glándulas se agrandan bilateralmente sin dolor, pero por lo general su función no se ve afectada. Los niveles elevados de IgG4 y la histopatología característica ayudan a diferenciar la IgG4-RD de estos órganos de otras enfermedades como síndrome de Sjögren y sarcoidosis.

Las órbitas pueden verse afectadas. La IgG4-RD representa alrededor del 25 al 50% de los casos de enfermedad inflamatoria orbitaria (antes denominada seudotumor orbitario). La IgG4-RD también puede causar miositis orbitaria.

Síndrome de Mikulicz clásico con compromiso sistémico

El síndrome de Mikulicz relacionado con IgG4 es una afectación combinada de las glándulas lagrimales, parótidas y submandibulares. Cuando se combina con un nivel elevado de IgG4 en suero, esta presentación confirma el diagnóstico de IgG4-RD.

Otros fenotipos

Los pulmones y la pleura pueden estar involucrados, a veces con adenopatía hiliar y nódulos pulmonares que pueden asemejarse a los de la sarcoidosis. La histopatología es esencial para distinguir estos trastornos. Puede desarrollarse una enfermedad pulmonar intersticial, que causar un deterioro significativo de la función pulmonar, lo cual es infrecuente en pacientes sin enfermedad pulmonar intersticial.

El compromiso renal se manifiesta con mayor frecuencia como nefritis tubulointersticial, por lo general con deterioro asintomático de la función renal, que a veces requiere diálisis. Puede haber proteinuria, a veces en el rango nefrótico, que refleja una glomerulopatía asociada, pero los cilindros celulares y/o la hematuria son infrecuentes. Suelen identificarse múltiples tumores renales e hipocomplementemia.

Pueden estar comprometidos muchos otros tejidos, como la piel, la próstata, las meninges y los senos. Hay evidencia limitada de compromiso del encéfalo, la luz gastrointestinal, el bazo, la médula ósea o los nervios periféricos.

Referencia de la fisiopatología

  • Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603

Etiología

Se desconoce la causa de la IgG4-RD, pero se cree que implica autoinmunidad debido a su naturaleza crónica e insidiosa, la destrucción de las proteínas propias por anticuerpos (1), y la respuesta a la inmunosupresión.

Referencia de la etiología

  • Perugino CA, AlSalem SB, Mattoo H, et al: Identification of galectin-3 as an autoantigen in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 143(2):736-745.e6, 2019. doi:10.1016/j.jaci.2018.05.011

Patología

La IgG4-RD se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocítico denso compuesto por células T CD3+, células B activadas y células plasmáticas con un número desproporcionado que expresa IgG4 (en general > 40% de todas las células que expresan IgG) (1). Clásicamente, la inflamación progresa con el tiempo a fibrosis con un patrón "estoriforme" o arremolinado característico. Otras características incluyen flebitis obliterativa y un infiltrado eosinófilo leve. Es importante destacar que el componente eosinófilo no debe ser más prominente que el infiltrado linfoplasmocítico. La mayoría de los pacientes también tienen niveles séricos elevados de IgG4, pero algunos tienen niveles normales.

Referencia de patología

Signos y síntomas

Las manifestaciones generales habituales de la IgG4-RD incluyen adenopatía y pérdida de peso. La pérdida de peso es particularmente común cuando hay compromiso de múltiples órganos y/o insuficiencia pancreática exocrina. La fiebre es muy infrecuente en la IgG4-RD y debe sugerir la consideración de diagnósticos alternativos.

Otras manifestaciones son específicas de los órganos afectados.

El compromiso pancreático puede ser indoloro, a veces con ictericia si hay un tumor pancreático obstructivo, o puede causar dolor abdominal y náuseas si se desarrolla pancreatitis aguda. Algunos pacientes presentan un cuadro de pancreatitis crónica más latente e insidioso y síntomas de insuficiencia pancreática exocrina (p. ej., flatulencia, distensión abdominal, esteatorrea, desnutrición, pérdida de peso) y/o insuficiencia pancreática endocrina (p. ej., hiperglucemia asintomática o diabetes mellitus franca).

La fibrosis retroperitoneal con mayor frecuencia se manifiesta con dolor en el flanco o la espalda, pero a menudo es asintomática y se identifica incidentalmente en las imágenes abdominales. La aortitis casi siempre es asintomática y se identifica solo incidentalmente en estudios de diagnóstico por imágenes o después de la resección aórtica.

El compromiso de la las glándulas salivales y lagrimalesl suele causar un agrandamiento bilateral indoloro de las glándulas. La sequedad de boca y/o ojos es infrecuente.

El compromiso orbitario puede causar proptosis, dolor orbitario, edema periorbitario o dolor con los movimientos extraoculares.

El compromiso pulmonar puede ser asintomático o causar tos, disnea o inflamación pleural.

Diagnóstico

  • Biopsia

  • Nivel sérico de IgG4

  • Niveles séricos de complemento (C3 y C4)

  • Imágenes selectas

El diagnóstico de IgG4-RD se sospecha en pacientes que presentan alguno de los fenotipos clínicos ya descritos. Deben considerarse las siguientes otras causas de manifestaciones similares:

Recientemente, se han publicado los criterios de clasificación para IgG4-RD (1), incluidos 32 criterios de exclusión, cuya presencia debe eliminar la sospecha de IgG4-RD. Aunque estos criterios no están diseñados con fines diagnósticos, ofrecen un marco para pensar acerca de la enfermedad, incluidas pruebas sugeridas e interpretación de los resultados.

Aunque el diagnóstico de IgG4-RD puede hacerse sin biopsia en un subgrupo de pacientes con el contexto clínico apropiado (p. ej., síndrome de Mikulicz) cuando se combina con un nivel elevado de IgG4 en suero, la biopsia suele ser necesaria para distinguir la IgG4-RD de otras causas de lesiones tumorales y/o adenopatías. La inmunotinción con IgG4 e IgG solo debe indicarse enn presencia de al menos 2 de los siguientes 3 hallazgos histopatológicos: infiltrado linfoplasmocítico denso, fibrosis estoriforme y flebitis obliterativa. Un mayor número de células plasmáticas IgG4 + en la biopsia es inespecífico como dato aislado y debe asociarse con otros hallazgos para diagnosticar IgG4-RD.

Se deben obtener imágenes transversales (TC, RM) de las áreas clínicamente afectadas (p. ej., de las órbitas, el tórax, el abdomen y la pelvis). A menudo se obtienen imágenes de otras áreas para detectar manifestaciones asintomáticas (p. ej., fibrosis retroperitoneal).

Las concentraciones séricas de IgG4 solo aumentan en el 60 al 70% de los pacientes con IgG4-RD; las elevaciones no son diagnósticas y deben interpretarse con precaución. Las enfermedades alérgicas crónicas son una causa frecuente de elevación leve de la IgG4 sérica.

Otras pruebas que pueden ser útiles incluyen

  • Análisis de orina, panel metabólico completo: compromiso renal

  • Amilasa y lipasa séricas, hemoglobina A1C, elastasa fecal: compromiso pancreático

  • Concentraciones séricas de C3 y C4: bajas en la nefritis tubulointersticial relacionada con IgG4

  • Niveles totales de IgG e IgE

Un nivel elevado de IgG total (hipergammaglobulinemia) o una relación elevada de globulina a albúmina indica la activación de las células secretoras de anticuerpos, que es típica pero no específica de la IgG4-RD. Es probable que la elevación de la IgG total refleje la acumulación de autoanticuerpos. Las elevaciones marcadas del nivel de IgE total (a menudo 5 a 10 veces el límite superior normal) son comunes en pacientes con IgG4-RD. Estos valores a menudo son marcadamente más altos que el nivel de IgE en pacientes con asma o enfermedad atópica crónica; su relación con la fisiopatología de la IgG4-RD sigue siendo desconocida, aunque el alto nivel de IgE total es un predictor independiente de IgG4-RD recidivante (2).

Referencias del diagnóstico

  • Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120

  • Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximabRheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438

Pronóstico

Al igual que la mayoría de los trastornos inmunitarios, no hay cura, pero la IgG4-RD se puede tratar con éxito. La mayor parte del daño orgánico en esta enfermedad ocurre antes del diagnóstico.

Tratamiento

  • Corticosteroides

  • Terapia dirigida a linfocitos B con rituximab

El tratamiento de la IgG4-RD tiene como objetivo reducir la inflamación, inducir la remisión y preservar la función del órgano. Por lo general, las masas seudotumorales o el agrandamiento de los órganos deben normalizarse después del tratamiento. Cuando la función de los órganos no se normaliza, esto suele indicar una fibrosis irreversible, que es común en pacientes con fibrosis retroperitoneal.

El tratamiento inicial se realiza con un corticosteroide por vía oral (p. ej., prednisona 30 a 40 mg una vez al día), administrado durante 2 a 4 semanas, que luego se reduce en el transcurso de 2 a 3 meses. El rituximab a menudo se usa como una opción para evitar los corticosteroides cuando los pacientes son malos candidatos para los corticosteroides (p. ej., aquellos con diabetes no controlada), y puede usarse para inducir o mantener la remisión cuando los pacientes no toleran la disminución gradual de los corticosteroides o experimentaron una recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses de la suspensión de los corticosteroides. El rituximab es casi universalmente eficaz en el tratamiento de la IgG4-RD activa (1).

Algunos pacientes requieren procedimientos quirúrgicos, como colocación de endoprótesis, para aliviar la obstrucción mecánica de los uréteres o los conductos biliares.

Referencia del tratamiento

Conceptos clave

  • La enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) es una enfermedad crónica mediada por mecanismos inmunitarios que a menudo se manifiesta con compromiso multiorgánico y masas tumorales que afectan con mayor frecuencia el páncreas, los conductos biliares, las glándulas lagrimales, las glándulas salivales mayores, los pulmones, los riñones, los tejidos retroperitoneales, y la aorta.

  • La IgG4-RD no causa fiebre y suele manifestarse en forma insidiosa.

  • Las concentraciones séricas de IgG4 suelen estar elevadas, pero este hallazgo no es muy sensible ni específico.

  • El diagnóstico se basa con mayor frecuencia en una combinación de hallazgos clínicos, radiológicos, histopatológicos y en la inmunotinción, con énfasis en los resultados de las biopsias tisulares.

  • El tratamiento incluye corticosteroides y a menudo rituximab.

Información: para pacientes
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