Todos los pacientes con trombosis venosa profunda reciben anticoagulantes y en casos raros trombolíticos. Varios anticoagulantes son eficaces para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (véase también Trombosis venosa profunda).
Los tratamientos no farmacológicos incluyen cirugía y filtros en la vena cava inferior.
(Véase también las recomendaciones del American College of Chest Physicians sobre terapia antitrombótica para la enfermedad del TEV [1].)
Anticoagulantes
Los anticoagulantes (véase figura Anticoagulantes y sus sitios de acción y mesa Anticoagulantes orales) incluyen
Heparinas de bajo peso molecular
Heparina no fraccionada
Inhibidores del factor Xa: oral (p. ej., rivaroxabán, apixabán, edoxabán) y parenteral (fondaparinux)
Inhibidores directos de la trombina: orales (etexilato de dabigatrán) y parenterales (argatrobán, bivalirudina, desirudina)
Warfarina
Los inhibidores orales del factor Xa y los inhibidores directos de la trombina a veces se denominan anticoagulantes orales directos (ACOD). Sin embargo, también hay agentes parenterales que inhiben tanto al factor Xa como la trombina (heparina no fraccionada), e inhiben principalmente al factor Xa (heparinas de bajo peso molecular), o solo al factor Xa (fondaparinux). Estos agentes pueden usarse tanto en pacientes con trombosis venosa profunda como en aquellos con embolia pulmonar.
Anticoagulantes y sus sitios de acción
HBPM = heparina de bajo peso molecular; TF = factor tisular; HNF = heparina no fraccionada. |
Estrategias de anticoagulación para la trombosis venosa profunda
Hay varias estrategias para la anticoagulación de los pacientes con trombosis venosa profunda:
Tratamiento inicial con heparina inyectable (no fraccionada o de bajo peso molecular) por un período breve, seguida de un tratamiento a largo plazo durante varios días con un medicamento por vía oral (warfarina), un inhibidor del factor Xa o un inhibidor directo de la trombina.
Tratamiento inicial y a largo plazo con heparinas de bajo peso molecular
Tratamiento inicial y a largo plazo con ciertos inhibidores orales de Xa (rivaroxabán o apixabán)
Algunos de los nuevos fármacos anticoagulantes orales, aunque no todos, son alternativas a la warfarina como tratamiento de primera línea para la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar y también pueden usarse como monoterapia (véase tabla Anticoagulantes orales). En comparación con la warfarina, estos fármacos han demostrado ofrecer una protección similar contra la trombosis venosa profunda recurrente y tienen un riesgo similar (o con apixaban, tal vez menor) de hemorragia grave (1).
Sus ventajas son que son eficaces dentro de las primeras horas y por lo tanto no requieren un período de tratamiento superpuesto con heparina (tratamiento de transición), aunque edoxabán y dabigatrán requieren al menos 5 días de tratamiento previo con un anticoagulante inyectable. Además, se administran como una dosis fija y, por lo tanto, a diferencia de la warfarina, no requieren pruebas de laboratorio durante el tratamiento.
La principal desventaja es el mayor costo en comparación con la warfarina y el alto costo de los antídotos de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en caso de hemorragia o de que sea necesaria una cirugía o un procedimiento urgente.
La duración del tratamiento varía. Los pacientes con factores de riesgo transitorios para el desarrollo de trombosis venosa profunda (p. ej., inmovilización, cirugía) en general pueden dejar de recibir anticoagulantes después de 3 o 6 meses. Los pacientes con trombosis venosa profunda idiopática (o no provocada) sin factores de riesgo reconocidos o trombosis venosa profunda recidivante deben recibir anticoagulantes durante al menos 6 meses y, en pacientes seleccionados, tal vez durante toda la vida, salvo que presenten un riesgo elevado de complicaciones hemorragíparas. Los pacientes con trombosis asociada con cáncer deben recibir al menos 3 meses de anticoagulación. El tratamiento suele ser más prolongado si los pacientes están recibiendo tratamiento oncológico o en pacientes con enfermedad metastásica avanzada. Los pacientes con estados de hipercoagulabilidad seleccionados (p. ej., síndrome de anticuerpo antifosfolípido o deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina) también deben considerarse candidatos para la anticoagulación prolongada.
Heparinas de bajo peso molecular
Las heparinas de bajo peso molecular (p. ej., enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) constituyen el tratamiento inicial de elección porque pueden administrarse en forma ambulatoria. Estos fármacos son tan eficaces como la heparina no fraccionada para la prevención de la recidiva de la trombosis venosa profunda, la extensión del trombo y el riesgo de morir debido a embolia pulmonar. Al igual que la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso molecular catalizan la acción de la antitrombina (que inhibe las proteasas de los factores de coagulación) y promueve la inactivación del factor de coagulación Xa y, en menor medida, el factor IIa. Las heparinas de bajo peso molecular también tienen ciertas propiedades antiinflamatorias mediadas por la antitrombina, que facilitan la organización del coágulo y la resolución de los síntomas y la inflamación.
Las heparinas de bajo peso molecular se administran típicamente por vía subcutánea en una dosis basada en el peso (p. ej., enoxaparina 1,5 mg/kg por vía subcutánea 1 vez al día o 1 mg/kg por vía subcutánea cada 12 h o deltaparina 200 unidades/kg por vía subcutánea 1 vez al día). Los pacientes con insuficiencia renal pueden tratarse con heparina no fraccionada o con dosis más bajas de heparinas de bajo peso molecular. La monitorización no resulta fiable porque las heparinas de bajo peso molecular no prolongan los resultados de las pruebas de coagulación en forma significativa. Además, estos fármacos producen una respuesta predecible en función de la dosis y no se observó una relación evidente entre el efecto anticoagulante de las heparinas de bajo peso molecular y el desarrollo de sangrado. El tratamiento continúa hasta lograr la anticoagulación completa con warfarina (habitualmente unos 5 días). La transición a los fármacos orales rivaroxabán o apixabán se puede hacer en cualquier momento sin superposición. La transición a edoxabán o dabigatrán requiere al menos 5 días de tratamiento con heparinas de bajo peso molecular, pero no se requiere superposición.
Las heparinas de bajo peso molecular son una opción de tratamiento de primera línea para los pacientes con trombosis venosa profunda asociada con cáncer, incluso en pacientes que tienen un catéter venoso central y desarrollan trombosis venosa profunda. La warfarina es una alternativa de segunda línea a la heparinas de bajo peso molecular debido a su bajo costo, pero su uso requiere un control cuidadoso.
Heparina no fraccionada
La heparina no fraccionada puede usarse en lugar de las de bajo peso molecular en pacientes hospitalizados y en individuos con insuficiencia renal (depuración de creatinina de entre 10 y 30 mL/minuto), porque la heparina no fraccionada no se elimina por vía renal. La heparina no fraccionada se administra en forma de bolo e infusión para lograr una anticoagulación completa (p. ej., tiempo de tromboplastina parcial activada [aTTP] entre 1,5 y 2,5 veces superior al intervalo de referencia). La administración de un bolo inicial de 333 unidades/kg de heparina no fraccionada y luego 250 unidades/kg por vía subcutánea cada 12 h puede reemplazar a la heparina no fraccionada por vía intravenosa para facilitar la movilidad; la dosis no necesita que ajustarse según el TTPa. El tratamiento se mantiene hasta alcanzar la anticoagulación completa con warfarina.
Las complicaciones de las heparinas incluyen sangrado, trombocitopenia (menos frecuente con la heparina de bajo peso molecular), urticaria y, rara vez, trombosis y anafilaxia. La administración de heparina no fraccionada durante un período prolongado causa hipopotasemia, aumento de las enzimas hepáticas y osteopenia. Rara vez, la heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea produce necrosis cutánea. En los pacientes internados y tal vez en los ambulatorios, deben solicitarse hemogramas seriados y, cuando sea apropiado, análisis de sangre oculta en materia fecal para detectar sangrado.
Inhibidores del factor Xa
El rivaroxabán y el apixabán pueden iniciarse como monoterapia inmediatamente después del diagnóstico o usarse en la transición de una heparina inyectable en cualquier momento sin superposición. La dosis de rivaroxabán es de 15 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 semanas, seguida de 20 mg por vía oral 1 vez al día durante 9 semanas. La dosis de apixabán es de 10 mg por vía oral 2 veces al día durante 7 días, seguida de 5 mg por vía oral 2 veces al día durante 3 a 6 meses.
El edoxabán requiere un tratamiento inicial de 5 a 7 días con heparinas de bajo peso molecular o HNF y luego se administran 60 mg por vía oral 1 vez al día.
Para la transición de un anticoagulante inyectable, el inhibidor de Xa se inicia típicamente entre 6 t 12 horas después de la última dosis de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 2 veces al día y entre 12 y 24 horas después de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 1 vez al día.
También hay evidencia de que apixaban, edoxabán y rivaroxabán se pueden utilizar en pacientes seleccionados con tromboembolia venosa asociada con cáncer (TEV) como alternativa a la monoterapia con heparinas de bajo peso molecular (2–4).
El fondaparinux, un inhibidor selectivo del factor Xa parenteral, puede usarse como alternativa a la heparina no fraccionada o la de bajo peso molecular para el tratamiento inicial de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. Este fármaco se administra en una dosis fija de 7,5 mg por vía subcutánea 1 vez al día (10 mg en los pacientes que pesan > 100 kg, 5 mg en los que pesan < 50 kg). Posee la ventaja de administrarse en dosis fija y tiene menos probabilidades de producir trombocitopenia.
Inhibidores directos de la trombina
El dabigatrán 150 mg 2 veces al día por vía oral se administra solo después de un período inicial de 5 días de tratamiento con heparinas de bajo peso molecular. Por lo general, se inicia entre 6 y 12 horas después de la última dosis de un régimen de heparinas de bajo peso molecular 2 veces al día y entre 12 y 24 horas después de un régimen que se administra 1 vez al día.
Los inhibidores directos de la trombina por vía parenteral (argatroban, bivalirudina, desirudina) están disponibles, pero no tienen un papel en el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar. El argatroban puede ser útil para el tratamiento de la trombosis venosa profunda en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina.
Antagonistas de la vitamina K (warfarinas)
Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, siguen siendo una opción terapéutica de primera línea para pacientes con TEV, con la excepción de pacientes seleccionadas, incluidas mujeres embarazadas, que deben continuar tomando heparina y pacientes con TEV asociado a cáncer, que deben recibir heparina de bajo peso molecular (existen indicios fiables de que edoxabán o rivaroxabán también son alternativas).
La administración de 5 a 10 mg de warfarina puede iniciarse de inmediato junto con la heparina, debido a que demora cerca de 5 días para alcanzar el efecto terapéutico deseado. Los ancianos y los pacientes con hepatopatías requieren en general dosis más bajas de warfarina. El objetivo terapéutico consiste en alcanzar un índice internacional normalizado (IIN) de entre 2,0 y 3,0. El índice internacional normalizado (IIN) se controla 1 vez a la semana durante los primeros 1 o 2 meses de tratamiento con warfarina y 1 vez al mes a partir de entonces; la dosis se incrementa o se reduce entre 0,5 y 3 mg para mantener un índice internacional normalizado (IIN) dentro de este intervalo. Los pacientes que consumen warfarina deben conocer las posibles interacciones con otros fármacos, alimentos y medicinas naturales de venta libre.
Rara vez, la warfarina causa necrosis cutánea en pacientes con deficiencia heredado de proteína C o proteína S.
Referencias del tratamiento anticoagulante
1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
2. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103
3. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948
4. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034
Sangrado durante el uso de anticoagulantes
El sangrado es la complicación más común de los anticoagulantes y puede provocar desde hemorragia menor hasta potencialmente letal.
Para el sangrado menor (p. ej., epistaxis), las medidas locales para detener el sangrado (p. ej., presión directa) suelen ser suficientes. Por lo general, el anticoagulante no se suspende ni se revierte con antídotos a menos que el sangrado se vuelva más grave.
Para la hemorragia grave (p. ej., hemorragia digestiva abundante), se suele suspender el anticoagulante (al menos temporalmente) y se toman otras medidas. El sangrado generalmente se considera grave cuando:
Intensa (pérdida ≥ 2 unidades de sangre en ≤ 7 días)
En una ubicación crítica (p. ej., intracraneal, intraocular)
En un lugar donde la hemostasia es difícil de lograr (p. ej., intestino delgado, cavidad nasal posterior, pulmón)
Los factores de riesgo para hemorragia grave incluyen
Edad ≥ 65
Antecedente de hemorragia digestiva o accidente cerebrovascular
Infarto de miocardio reciente
Anemia coexistiendo (hematocrito < 30%), insuficiencia renal (creatinina sérica > 1,5 mg/dL [115 micromol/L]), o diabetes
El tratamiento sintomático para el sangrado grave incluye medidas locales para detener el sangrado (p. ej., presión directa, cauterización, inyección). Los pacientes con signos y síntomas de pérdida de volumen y aquellos con sangrado abundante continuo pueden requerir reanimación con líquidos intravenosos y transfusiones de concentrado de eritrocitos. Estas medidas son suficientes para muchos episodios de sangrado.
En pacientes con hemorragia potencialmente letal y/o continua o sangrado en una ubicación crítica, los médicos también consideran dar
Reversión de fármacos
Factores de coagulación (p. ej., concentrado de complejo de protrombina, plasma fresco congelado)
Antifibrinolíticos
Sin embargo, por definición estos agentes son protrombóticos y los riesgos de hemorragia continua deben equilibrarse con el mayor riesgo de trombosis.
Antídoto para los anticoagulantes
Muchos de los anticoagulantes tienen antídotos específicos. Si estos no están disponibles o son ineficaces, se pueden administrar factores de coagulación, típicamente en forma de concentrado de complejo de protrombina de 4 factores o, a veces, plasma fresco congelado. Algunos fármacos pueden eliminarse mediante hemodiálisis o a través del bloqueo de la absorción con carbón activado.
Con las heparinas, el sangrado puede detenerse o reducirse con sulfato de protamina. Es más eficaz en la heparina no fraccionada que en la heparina de bajo peso molecular porque la protamina solo neutraliza parcialmente la inactivación del factor Xa por la heparina de bajo peso molecular. La dosis es de 1 mg de protamina por cada 100 unidades de heparina no fraccionada o por cada miligramo de heparina de bajo peso molecular; la protamina è infundida con lentitud durante 10 a 20 minutos (dosis máxima de 50 mg en 10 minutos). La dosis se reduce según el tiempo transcurrido desde que se administró la heparina no fraccionada. Si se requiere una segunda dosis, debe ser equivalente al 50% de la primera. Independientemente de la infusión administrada, todos los pacientes deben controlarse para detectar hipotensión arterial y una reacción similar a la anafilaxia. Dado que la heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa tiene una vida media de entre 30 y 60 minutos, no se administra en forma típica protamina a los pacientes que reciben heparina no fraccionada durante > 60 a 120 minutos) o se administra a una dosis reducida sobre la base de la cantidad de heparina que se estima que aún permanecería en el plasma en función de la vida media de la heparina no fraccionada.
La anticoagulación con warfarina puede revertirse con vitamina K; la dosis es de 1 a 2,5 mg por vía oral si el IIN oscila entre 5 y 9, 2,5 a 5 mg por vía oral si el IIN es > 9 y 5 a 10 mg por vía intravenosa (administrada lentamente para evitar la anafilaxia) si existe hemorragia activa. Si la hemorragia es grave, debe administrarse concentrado de complejo de protrombina (CCP); puede utilizarse plasma fresco congelado si no se dispone de CCP. Los pacientes seleccionados con anticoagulación excesiva (índice internacional normalizado [IIN] 5 a 9) sin sangrado activo ni en riesgo aumentado de hemorragia, se pueden manejar omitiendo 1 o 2 dosis de warfarina y con un control del RIN más frecuente, para luego reiniciar la warfarina en dosis más bajas.
El anticuerpo monoclonal humanizado idarucizumab 5 g IV es un antídoto eficaz contra el sangrado por dabigatrán. Si el fármaco no está disponible, se puede administrar CCP de 4 factores 50 unidades/kg por vía IV. La hemodiálisis también puede ayudar porque el dabigatrán no se une en gran medida a proteínas. El carbón activado por vía oral es una opción si la última dosis de dabigatrán se administró dentro de las primeras 2 horas.
El andexanet alfa es un antídoto disponible en los Estados Unidos para los inhibidores del factor Xa; sin embargo, su uso está restringido en parte debido a su alto costo (1). Si el paciente recibe una dosis alta de un inhibidor del factor Xa (p. ej., rivaroxabán > 10 mg o apixabán > 5 mg), o si el paciente tomó el medicamento < 8 horas antes de la presentación, se requiere una dosis alta de andexanet alfa (800 mg IV a 30 mg/minuto seguido de 960 mg IV a 8 mg/minuto). Si el paciente recibe una dosis baja de un inhibidor del factor Xa o tomó el fármaco > 8 horas antes de la presentación, se requiere una dosis más baja de andexanet alfa (400 mg IV a 30 mg/minuto seguido de 480 mg IV a 8 mg/minuto) dado. En teoría, la anticoagulación con fondaparinux puede revertirse con andexanet alfa, aunque esto no se ha estudiado en ensayos de investigación. Si el andexanet alfa no está disponible, se puede considerarel el CCP de 4 factores. El carbón activado oral es una opción en pacientes que tomaron un inhibidor de Xa oral dentro de las pocas horas de la presentación (8 horas para el rivaroxabán, 6 horas para el apixabán y 2 horas para el edoxabán). La hemodiálisis no es eficaz para los inhibidores orales del factor Xa.
Actualmente se están desarrollando otros antídotos para los anticoagulantes orales directos (p. ej., ciraparantag).
Factores de coagulación
Los factores de la coagulación están disponibles en forma de
Concentrado de complejo de protrombina
Plasma fresco congelado
Factores de la coagulación individuales
El concentrado de complejo de protrombina (PCC) está disponible en varias formulaciones. El CCP de tres factores contiene altos niveles de factores II, IX y X, y el CCP de 4 factores agrega el factor VII; ambos también tienen proteínas C y S. Los CCP pueden ser inactivados, o activados, en los que algunos de los factores se han escindido a la forma activa. Se prefiere el CCP de 4 factores, ya que tiende a ser más eficaz para revertir el sangrado que el de 3 factores. Si se utiliza un CCP de 3 factores, también se puede administrar plasma fresco congelado (PFC) porque este último contiene factor VII, que no se incluye en el CCP de 3 factores. La dosis típica es de 50 unidades/kg IV. Como la evidencia que avala los efectos beneficiosos es incierta y el riesgo de coagulación es significativo, los CCP deben reservarse para hemorragias potencialmente letales.
El plasma fresco congelado contiene todos los factores de coagulación, pero solo con niveles plasmáticos normales. En la actualidad, solo se utiliza si no hay CCP disponible; no hay evidencia de que sea eficaz en el sangrado debido a inhibidores del factor Xa
Existen factores de coagulación individuales, como el factor VII recombinante activado, pero no se cree que sean útiles para la hemorragia relacionada con los anticoagulantes.
Antifibrinolíticos y otros agentes
También pueden intentarse los agentes antifibrinolíticos, sin embargo, su uso no se ha estudiado para revertir la hemorragia en pacientes que reciben anticoagulantes. Puede usarse ácido tranexámico 10 a 20 mg/kg IV en bolo seguido de 10 mg/kg IV cada 6 a 8 horas. El ácido épsilon-aminocaproico puede iniciarse en dosis de 2 g IV cada 6 horas.
Reanudación de la anticoagulación después del sangrado
Para decidir si se debe suspender o disminuir permanentemente la dosis del anticoagulante se requiere juicio clínico.
Si un paciente casi ha completado su ciclo de tratamiento con anticoagulantes y tiene un episodio de sangrado grave, el anticoagulante puede suspenderse. Sin embargo, si un paciente acaba de comenzar o está a mitad de su tratamiento y tiene una hemorragia grave, la decisión de suspender o reducir la dosis de anticoagulante no es tan sencilla y debe tomarse tras consultar con un equipo multidisciplinario y teneren cuenta las prioridades del paciente.
Referencia de sangrado debido a anticoagulantes
1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051
Fármacos trombolíticos (fibrinolíticos)
Los trombolíticos, que incluyen la alteplasa, la tecneplasa y la estreptocinasa, lisan los coágulos y pueden ser más eficaces que la heparina sola en pacientes selectos, aunque el riesgo de sangrado es mayor que con la heparina sola. Para los pacientes con trombosis venosa profunda, un ensayo clínico mostró que la terapia trombolítica no redujo la incidencia de síndrome posflebítico en comparación con la terapia anticoagulante convencional (1). En consecuencia, los fármacos trombolíticos deben considerarse solo en pacientes con trombosis venosa profunda muy bien seleccionados. Los pacientes que pueden beneficiarse con los medicamentos trombolíticos incluyen aquellos con trombosis venosa profunda iliofemoral extensa más jóvenes (< 60 años) y sin factores de riesgo para desarrollar sangrado. La terapia trombolítica debe considerarse más seriamente en pacientes con trombosis venosa profunda extensa que tienen isquemia de miembros en evolución o existente (p. ej., flegmasia cerúlea dolens).
En los pacientes con estenosis pulmonar se debe considerar la terapia trombolítica en presencia de estenosis clínicamente masiva, definida como la estenosis pulmonar asociada con hipotensión arterial sistémica (presión arterial sistólica < 90 mmHg), shock cardiogénico o insuficiencia respiratoria. La mayoría de los demás pacientes, que tienen estenosis pulmonar submasiva, no parecen beneficiarse con la terapia trombolítica. Sin embargo, en pacientes seleccionados con estenosis pulmonar submasiva, se puede considerar la terapia trombolítica si hay un deterioro clínico a pesar de la terapia anticoagulante convencional. En pacientes con estenosis pulmonar submasiva y disfunción ventricular derecha, la terapia trombolítica no debe utilizarse de forma rutinaria.
En la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, la administración local (es decir, directa) de terapia trombolítica a través de un catéter permeable (durante la trombectomía percutánea) no demostró beneficios respecto de la administración por vía intravenosa.
El sangrado, si ocurre, es más frecuente en el sitio de punción arterial o venosa. Esta complicación puede tratarse mediante la suspensión del fármaco trombolítico y la compresión mecánica o la reparación quirúrgica del sitio de punción. La hemorragia potencialmente letal se trata con crioprecipitado y plasma fresco congelado, además de suspender el fármaco trombolítico.
Referencia del tratamiento trombolítico
1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066
