Infecciones urinarias bacterianas

Los factores de riesgo para el desarrollo de infecciones urinarias en mujeres son:

• Relaciones sexuales

• Uso de diafragma y espermicidas

• Administración de antibióticos

• Nueva pareja sexual en el último año

• Antecedentes de infecciones urinarias en mujeres con parentezco de primer grado entre sí

• Antecedentes de infecciones urinarias recurrentes

• Primera infección urinaria a temprana edad

Los factores de riesgo para la infección urinaria en varones incluyen los siguientes:

• Hiperplasia benigna de la próstata con obstrucción, común en hombres mayores de 50 años

• Cualquier otra causa de obstrucción de las vías urinarias (p. ej., cáncer de próstata, estenosis uretral)

• Instrumentación reciente o catéteres permanentes

• Anomalías estructurales, como divertículos vesicales

• Trastornos neurológicos que interfieren con la micción normal (p. ej., lesión de la médula espinal)

• Deterioro cognitivo, incontinencia fecal o incontinencia urinaria

Incluso el uso de preservativos recubiertos con espermicidas aumenta el riesgo de estas infección urinaria en las mujeres. El riesgo de infección asociado con antibióticos o espermicidas en las mujeres probablemente se relacione con la alteración de la flora vaginal, lo que permite el sobrecrecimiento de Escherichia coli. En mujeres ancianas, la contaminación del periné debida a la incontinencia fecal aumenta también el riesgo.

Las anomalías anatómicas, estructurales y funcionales son factores de riesgo para las infecciones urinarias. Una consecuencia común de las anomalías anatómicas es el reflujo vesicoureteral, que se presenta en el 30 a 45% de los niños pequeños con IU sintomáticas. El reflujo vesicoureteral es causado por un defecto congénito que produce la incompetencia de la válvula ureterovesical. El reflujo vesicoureteral también puede ser adquirido en pacientes con vejiga flácida por una lesión de la médula espinal o después de una cirugía del tracto urinario. Otras anomalías anatómicas que predisponen a las infecciones urinarias son las válvulas uretrales (una anomalía obstructiva congénita), el retraso en la maduración del cuello vesical, los divertículos vesicales y las duplicaciones de la uretra (véase tabla Generalidades sobre las anomalías urogenitales congénitas).

Las anomalías estructurales y funcionales del tracto urinario que predisponen a las infecciones generalmente involucran la obstrucción del flujo urinario y el mal vaciamiento vesical. El flujo de orina puede estar comprometido por la presencia de cálculos y tumores. El vaciamiento de la vejiga puede estar disminuido por una disfunción neurogénica, embarazo, prolapso uterino, cistocele y hiperplasia prostática. Por lo general, las infecciones urinarias debidas a factores congénitos se manifiestan durante la niñez. La mayoría de los demás factores de riesgo son más comunes en los ancianos.

Otros factores de riesgo para las infecciones urinarias incluyen la instrumentación (p. ej., cateterismo vesical, colocación de tutor, cistoscopia) y las cirugías recientes.

La infección de la uretra causada por bacterias (o por protozoos, virus u hongos) se produce cuando los microorganismos que logran acceder a este órgano colonizan en forma crónica o aguda las numerosas glándulas periuretrales en las porciones bulbar y péndula de la uretra masculina y en toda la uretra femenina. Los patógenos de transmisión sexual Chlamydia trachomatis (véase Infecciones por clamidias, micoplasmas y ureaplasmas), Neisseria gonorrhoeae (véase Gonorrea), Trichomonas vaginalis (véase Tricomoniasis) y virus herpes simple son causas frecuentes en ambos sexos.

La cistitis es la infección de la vejiga. Es común en las mujeres, en quienes los cuadros de cistitis no complicada suelen estar precedidos por relaciones sexuales (cistitis de la luna de miel). En los varones, la infección bacteriana de la vejiga suele ser complicada y ocurrir como resultado de una infección ascendente de la uretra o la próstata, o secundaria a una instrumentación uretral. La causa más común de cistitis recurrente en varones es la prostatitis bacteriana crónica.

El síndrome uretral agudo, que aparece en mujeres, es un síndrome que incluye disuria, polaquiuria y piuria (síndrome de disuria-piuria), y que se asemeja a la cistitis. Sin embargo, en el síndrome uretral agudo (a diferencia de la cistitis), los urocultivos de rutina resultan negativos o muestran recuentos de colonias más bajos que los del criterio tradicional para el diagnóstico de cistitis bacteriana. Una causa posible es la uretritis, ya que los microorganismos involucrados incluyen Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum, que no se detectan en el urocultivo de rutina.

Se han propuesto causas no infecciosas, pero los elementos de prueba no son concluyentes, y la mayoría de las causas no infecciosas en general producen poca o ninguna piuria. Las posibles causas no infecciosas incluyen anomalías anatómicas (p. ej., estenosis uretral), anomalías fisiológicas (p. ej., disfunción muscular del piso pélvico), desequilibrios hormonales (p. ej., uretritis atrófica), traumatismos localizados, síntomas del sistema gastrointestinal, e inflamación.

La bacteriuria asintomática es la ausencia de signos o síntomas de infección urinaria en pacientes cuyo urocultivo satisface los criterios para la misma. Puede aparecer piuria o no. Debido a que es asintomática, esta bacteriuria se detecta principalmente en pacientes de alto riesgo sometidos a pruebas de cribado o cuando se realiza un urocultivo por otras razones.

El rastreo de la bacteriuria asintomática está indicado para las personas con riesgo de complicaciones si la bacteriuria no es tratada. Estos pacientes incluyen

• Las mujeres embarazadas de 12 a 16 semanas de edad gestacional o en la primera consulta prenatal, si más tarde (debido al riesgo de infección urinaria sintomática, incluyendo pielonefritis, durante el embarazo; y los resultados adversos del embarazo, como el recién nacido con bajo peso al nacer y parto prematuro) (véase US Preventive Services Task Force Reaffirmation Recommendation Statement.)

• Pacientes que han recibido un trasplante de riñón en los 6 meses anteriores

• Niños pequeños con reflujo vesicoureteral franco

• Antes de ciertos procedimientos genitourinarios invasivos que pueden causar sangrado de las mucosas (p. ej., resección transuretral de la próstata)

Ciertos pacientes (p. ej., las mujeres menopáusicas, los pacientes con diabetes controlada, los pacientes con objetos de uso continuo en las vías urinarias tales como tutores, tubos de nefrostomía y sondas permanentes) a menudo tienen bacteriuria asintomática persistente, y a veces piuria. Si son asintomáticos, estos pacientes no deben ser examinados de manera rutinaria, ya que tienen bajo riesgo. En pacientes con sondas permanentes, el tratamiento de la bacteriuria asintomática a menudo no elimina la bacteriuria y solo conduce al desarrollo de microorganismos resistentes a los antibióticos.

La pielonefritis es la infección bacteriana del parénquima del riñón. El término no debe utilizarse para describir la nefropatía tubulointersticial, a menos que esté documentada la infección. En las mujeres, aproximadamente un 20% de las bacteriemias extrahospitalarias se deben a pielonefritis. Esta patología es rara en los varones con tracto urinario normal.

En el 95% de los casos de pielonefritis, la causa es el ascenso de las bacterias a través del tracto urinario. Aunque las obstrucciones (p. ej., estenosis, cálculos, tumores, vejiga neurogénica, reflujo vesicoureteral) predisponen a la pielonefritis, la mayoría de las mujeres con esta patología no presenta defectos funcionales ni anatómicos. En los hombres, la pielonefritis se debe siempre a algún defecto funcional o anatómico. La cistitis sola o los defectos anatómicos pueden causar reflujo. El riesgo de ascenso de las bacterias aumenta en gran medida cuando está inhibido el peristaltismo del uréter (p. ej., en el embarazo, por una obstrucción, por endotoxinas de bacterias gramnegativas). La pielonefritis es común en mujeres jóvenes y embarazadas después del cateterismo de la vejiga.

La pielonefritis no causada por el ascenso bacteriano se produce por diseminación hematógena, especialmente característica de microorganismos virulentos como S. aureus, P. aeruginosa, especies de Salmonella y especies de Candida.

El riñón afectado suele tener un tamaño aumentado debido a los neutrófilos polimorfonucleares inflamatorios y el edema. La infección es focal y en parches, comienza en la pelvis y la médula y se extiende dentro de la corteza como una cuña. Aparecen células mediadoras de la inflamación crónica en unos días, y pueden desarrollarse abscesos medulares y subcorticales. Es común que haya tejido parenquimático normal entre los focos infecciosos.

La necrosis papilar puede ser evidente en la pielonefritis aguda asociada con diabetes, obstrucción, anemia falciforme, pielonefritis en trasplantes renales, pielonefritis debida a candidiasis o nefropatía por analgésicos.

Aunque la pielonefritis aguda a menudo se asocia con fibrosis renal en los niños, en adultos no se detectan fibrosis similares en ausencia de reflujo u obstrucción.

Si se sospecha la presencia de una infección de transmisión sexual, se obtiene una muestra de hisopado uretral para detectarla antes de la micción. La orina luego se obtiene por toma limpia o cateterismo.

Para obtener una muestra limpia del chorro medio de orina, el meato uretral se limpia con un desinfectante suave no espumoso y se seca al aire. Debe minimizarse el contacto del chorro de orina con la mucosa, separando los labios en la mujer y retrayendo el prepucio en los varones no circuncidados. Los primeros 5 mL de orina se descartan; los siguientes 5 a 10 mL se recogen en un recipiente estéril.

En las mujeres de edad avanzada (que suelen tener dificultad para obtener una muestra limpia) y en aquellas con sangrado o secreciones vaginales, se prefiere una muestra obtenida por cateterismo. Muchos especialistas utilizan la sonda también para obtener una muestra si la evaluación incluye un examen pelviano. El diagnóstico en pacientes con catéteres permanentes se analiza en otro apartado (véase Diagnóstico de las infecciones urinarias asociadas con catéteres).

Los análisis, particularmente el cultivo, se deben hacer dentro de las 2 h de recogida la muestra; de lo contrario, la muestra debe refrigerarse.

El examen microscópico de la orina es útil pero no definitivo. La piuria se define como la presencia de ≥ 8 leucocitos/mcL de orina sin centrifugar, lo que corresponde a 2 a 5 leucocitos por campo en un sedimento obtenido por centrifugación. La mayoría de los pacientes con infección verdadera presentan > 10 leucocitos/mcL. La presencia de bacterias en ausencia de piuria, en especial cuando se encuentran varias cepas diferentes, suele deberse a la contaminación durante la obtención de la muestra. La hematuria microscópica se observa hasta en un 50% de los pacientes, pero la hematuria grosera es infrecuente. Los cilindros de leucocitos, que pueden requerir tinciones especiales para diferenciarse de los cilindros tubulares renales, indican sólo una reacción inflamatoria; pueden estar presentes en la pielonefritis, la glomerulonefritis y la nefritis tubulointersticial no infecciosa.

Es posible la piuria en ausencia de bacteriuria y de infección urinaria, por ejemplo en pacientes con nefrolitiasis, tumores uroepiteliales, apendicitis o enfermedad inflamatoria intestinal, o si la muestra está contaminada con leucocitos vaginales. Las mujeres con disuria y piuria sin bacteriuria significativa pueden tener un síndrome de cistitis intersticial/dolor vesical.

También suelen usarse las pruebas con tiras reactivas. Una prueba de nitrito positiva en una muestra de orina reciente (la replicación bacteriana en el recipiente resta confiabilidad a este resultado si la muestra no se analizó de inmediato) es muy específica de una IU, pero no es una prueba muy sensible. La prueba de esterasa leucocitaria es muy específica para la presencia de > 10 leucocitos/mcL y es bastante sensible. En mujeres adultas con infección urinaria no complicadas y síntomas típicos, la mayoría de los médicos consideran suficiente para el diagnóstico el resultado positivo de la observación microscópica y de la tira reactiva; en estos casos, dados los posibles patógenos, los resultados del urocultivo probablemente no modificarán la terapia, aunque sí aumentarán los costos.

Se recomienda el cultivo en pacientes cuyas características y síntomas sugieren una infección urinaria complicada o una indicación para el tratamiento de la bacteriuria. Los ejemplos comunes incluyen:

• Mujeres embarazadas

• Mujeres posmenopáusicas

• Hombres

• Niños prepúberes

• Pacientes con anomalías del tracto urinario o instrumentación reciente

• Pacientes con inmunosupresión o comorbilidades importantes

• Pacientes cuyos síntomas sugieren pielonefritis o sepsis

• Pacientes con infecciones urinarias recurrentes (≥ 3 al año)

Las muestras que contienen un alto número de células epiteliales están contaminadas y probablemente no sean útiles. Debe obtenerse una muestra sin contaminar. En un cultivo de una muestra obtenida a la mañana es más probable que se detecte la infección urinaria. Las muestras que se dejaron a temperatura ambiente durante > 2 h pueden dar recuentos de colonias falsamente elevados, debido a la continua proliferación bacteriana. Los criterios para considerar positivo a un cultivo incluyen el aislamiento de una sola especie bacteriana en una muestra obtenida limpiamente del chorro medio, o de una muestra obtenida por sondaje.

Para la bacteriuria asintomática, los criterios para un cultivo positivo según las recomendaciones de la Infectious Diseases Society of America (véase Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Asymptomatic Bacteriuria in Adults) son

• Dos muestras consecutivas de orina obtenidas en forma limpia (en hombres, una muestra) en las cuales se aísla la misma cepa bacteriana con un recuento de colonias > 10⁵/mL

• En mujeres o varones, en una muestra obtenida por sonda, se aísla una sola especie bacteriana con un recuento de colonias de > 10²/mL

Para los pacientes sintomáticos, los criterios del cultivo son

• Cistitis no complicada en mujeres: > 10³/mL

• Cistitis no complicada en mujeres: > 10²/ mL (Puede considerarse que esta cuantificación mejora la sensibilidad a E. coli).

• Pielonefritis aguda no complicada en mujeres: > 10⁴/mL

• Infección urinaria complicada: > 10⁵/mL en las mujeres; o > 10⁴/mL en los hombres o en una muestra obtenida por sonda en mujeres

• Síndrome uretral agudo: > 10²/mL de una especie bacteriana sola

Cualquier cultivo positivo, independientemente del recuento de colonias, en una muestra obtenida por punción vesical suprapúbica, debe considerarse un verdadero positivo.

En la muestra de orina del chorro medio, E. coli mezclado con flora mixta puede ser un verdadero agente patógeno (1).

A veces hay una infección urinaria a pesar de un recuento de colonias bajo, posiblemente debido a una terapia previa con antibióticos, una orina muy diluida (densidad < 1,003) o una obstrucción del flujo de la orina macroscópicamente infectada. La repetición del cultivo aumenta la precisión diagnóstica de un resultado positivo, es decir, puede diferenciar entre una contaminación y un resultado positivo verdadero. Los nuevos estudios moleculares en orina a veces pueden revelar patógenos inusuales en pacientes con infección urinaria refractaria o recurrente.

En muchos pacientes, es imposible la diferenciación clínica entre una infección urinaria superior y una inferior, y no siempre es recomendable realizar las pruebas. Cuando el paciente presenta fiebre alta, dolor a la palpación en el ángulo costovertebral y piuria macroscópica con cilindros, es muy probable que se trate de una pielonefritis. La mejor prueba no invasiva para diferenciar una infección en la vejiga de una en el riñón parece ser la respuesta a un tratamiento corto con antibióticos. Si la orina no se ha aclarado después de 3 días de tratamiento, debe considerarse que se trata de una pielonefritis.

Pueden aparecer síntomas similares a los de una cistitis o una uretritis en las pacientes con vaginitis, que puede causar disuria debido al pasaje de la orina por los labios inflamados. A menudo, la vaginitis puede diferenciarse por la presencia de secreción vaginal maloliente y dispaurenia.

Los hombres con síntomas de cistitis que no responden a la terapia antibiótica habitual pueden tener prostatitis.

Los pacientes muy enfermos deben ser evaluados en busca de signos de sepsis, generalmente con hemograma completo, electrolitos, lactato, nitrógeno ureico en sangre y hemocultivo. Aquellos con dolor abdominal espontáneo o a la palpación son evaluados para descartar otras causas de abdomen agudo.

Los pacientes que tienen disuria y piuria pero no bacteriuria deben someterse al rastreo de infecciones de transmisión sexual, en general mediante pruebas basadas en los ácidos nucleicos realizadas en hisopados de la uretra y el cuello uterino (véase Infecciones por clamidia: diagnóstico).

La mayoría de los adultos no requiere evaluación de anomalías estructurales, a menos que ocurra lo siguiente:

• El paciente tiene ≥ 2 episodios de pielonefritis.

• Las infecciones son complicadas.

• Se sospecha nefrolitiasis.

• Se produce hematuria macroscópica indolora o insuficiencia renal de aparición reciente.

• La fiebre persiste durante ≥ 72 h.

Los estudios de diagnóstico por imágenes de las vías urinarias de elección son la ecografía, la TC y el urograma intravenoso (UIV). En ocasiones, son necesarias una cistouretrografía miccional, una uretrografía retrógrada o una cistoscopia. La investigación urológica no es sistemáticamente necesaria en mujeres con cistitis sintomática o cistitis recurrente asintomática, porque los resultados no influyen en la terapia. A menudo, los niños con infección urinaria requieren estudios por imágenes.

1. 1. Hooton TM, Roberts PL, Cox ME, et al: Voided midstream urine culture and acute cystitis in premenopausal women. N Engl J Med 369(20):1883-1891, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1302186

Los pacientes sexualmente activos con síntomas suelen ser tratados en forma presuntiva para infecciones de transmisión sexual mientras se esperan los resultados de los análisis. Un régimen típico es ceftriaxona 500 mg IM más azitromicina 2 gpor vía oral una vez o doxiciclina 100 mg por vía oral dos veces al día durante7 días. Todas las parejas sexuales de los 60 días anteriores deben ser sometidas a evaluación. Los hombres con diagnóstico con uretritis deben someterse a pruebas para HIV y sífilis, de acuerdo con the Centers for Disease Control and Prevention's 2021 STI Treatment Guidelines.

El tratamiento de primera línea de la cistitis no complicada es la nitrofurantoína, en dosis de 100 mg orales 2 veces al día durante 5 días (está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min), trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) en dosis de 160/800 mg orales 2 veces al día durante 3 días, o fosfomicina, en una sola dosis oral de 3 g. Las opciones menos deseables incluyen una fluoroquinolona o un antibiótico beta-lactámico. Si la cistitis reaparece después de una semana o dos, se puede administrar un antibiótico de amplio espectro (p. ej., una fluoroquinolona) y debe realizarse un urocultivo.

La cistitis complicada debe tratarse con antibióticos empíricos de amplio espectro, elegidos según los patógenos locales y los patrones de resistencia, y ajustados a partir de los resultados del cultivo. Las anomalías de la vía urinaria también deben abordarse.

El tratamiento depende de los hallazgos clínicos y de los resultados de los urocultivos:

• Las mujeres con disuria, piuria, y crecimiento de > 10² colonias/mL de una sola especie bacteriana en el urocultivo pueden tratarse como si tuviesen una cistitis no complicada.

• Las mujeres que tienen disuria y piuria sin bacteriuria deben ser evaluadas en busca de una infección de transmisión sexual (incluyendo N. gonorrhoeae y C. trachomatis).

• Las mujeres que tienen disuria pero no presentan piuria ni bacteriuria no tienen un síndrome uretral verdadero. En ellas deben evaluarse las causas no infecciosas de la disuria. La evaluación puede incluir ensayos terapéuticos, por ejemplo con tratamientos conductuales (p. ej., bioretroalimentación y relajación de la musculatura pélvica), cirugía (para la estenosis uretral) y medicamentos (p. ej., reemplazo hormonal para sospecha de uretritis atrófica, anestésicos, antiespasmódicos).

Típicamente, la bacteriuria asintomática en pacientes con diabetes, ancianos o con sondas vesicales permanentes no debe tratarse. Sin embargo, los pacientes con riesgo de complicaciones por bacteriuria asintomática (véase Infecciones urinarias (IU): cribado) deben tener en cuenta las causas tratables y deben administrarse antibióticos como para la cistitis. En las embarazadas, hay pocos antibióticos que se pueden utilizar de forma segura. Los beta-lactámicos, las sulfamidas y la nitrofurantoína por vía oral se consideran seguros durante las primeras etapas del embarazo, pero la trimetoprima debe evitarse durante el primer trimestre y el sulfametoxazol durante el tercero, especialmente al acercarse el parto. Los pacientes con problemas de obstrucción que no pueden tratarse (p. ej., cálculos, reflujo) pueden requerir una terapia de supresión a largo plazo.

Son necesarios los antibióticos. El tratamiento ambulatorio con antibióticos orales es posible si se cumplen los siguientes criterios:

• Se espera que el paciente cumpla el tratamiento

• El paciente es inmunocompetente

• El paciente no tiene náuseas o vómitos ni evidencias de depleción de volumen o septicemia

• El paciente no tiene factores que sugieran una infección urinaria complicada

Los antibióticos de primera línea son la ciprofloxacina, en dosis de 500 mg orales 2 veces al día durante 7 días, y la levofloxacina, en dosis de 750 mg orales 1 vez al día durante 5 días, siempre que < 10% de los patógenos urinarios de la comunidad sean resistentes. Una segunda opción por lo general es trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX) en dosis de 160/800 mg orales, 2 veces al día durante 14 días. Sin embargo, deben tenerse en cuenta los perfiles de sensibilidad locales, ya que en algunas partes de los Estados Unidos > 20% de las cepas de E. coli son resistentes a las sulfas.

Los pacientes que no pueden recibir tratamiento ambulatorio deben ser internados en el hospital y recibir terapia parenteral de acuerdo con los perfiles de sensibilidad locales. Los antibióticos de primera línea son generalmente las fluoroquinolonas de excreción renal, como la ciprofloxacina y la levofloxacina. Otras opciones, como la ampicilina más gentamicina, el aminoglucósido plazomicina (1), las cefalosporinas de amplio espectro (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima, cefepima), el aztreonam, las combinaciones de un beta-lactámico con un inhibidor de las beta-lactamasas (ampicilina/sulbactam, ticarcilina/clavulanato, piperacilina/tazobactan) y el imipenem/cilastatina se reservan en general para pacientes con pielonefritis más complicadas (p. ej., con obstrucción, bacterias resistentes, o infecciones intrahospitalarias) o instrumentación reciente del tracto urinario.

La terapia parenteral se mantiene hasta la desaparición de la fiebre y la observación de la mejoría clínica. En > 80% de los pacientes, la mejoría se produce dentro de las 72 h. Puede iniciarse entonces la terapia oral, y el paciente continúa los restantes 7 a 14 días de tratamiento en su hogar. Los casos complicados requieren tratamientos más prolongados con antibióticos intravenosos, con una duración total de 2 a 3 semanas, así como la corrección urológica de los defectos anatómicos.

Puede tenerse en consideración un tratamiento ambulatorio para las embarazadas con pielonefritis, pero sólo si los síntomas son leves, se dispone de un seguimiento estricto, y el embarazo supera las 24 semanas de gestación. El tratamiento ambulatorio se realiza con cefalosporinas (p. ej., ceftriaxona en dosis de 1 a 2 g por vía intravenosa o intramuscular, y luego cefalexina, 500 mg orales, 4 veces al día, durante 10 días). De lo contrario, los antibióticos de primera línea por vía intravenosa incluyen cefalosporinas, aztreonam, o ampicilina más gentamicina. Si la pielonefritis es grave, las posibilidades incluyen piperacilina/tazobactam o meropenem. Deben evitarse las fluoroquinolonas y TMP/SMX. Debido a que las recurrencias son comunes, algunos expertos recomiendan la profilaxis después de la resolución de la infección aguda con nitrofurantoína, en dosis de 100 mg orales, o cefalexina, 250 mg orales, cada noche durante el resto del embarazo y durante 4 a 6 semanas después del parto.

1. 1. Wagenlehner FME, Cloutier DJ, Komirenko AS, et al: Once-daily plazomicin for complicated urinary tract infections. N Engl J Med  380(8):729-740, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1801467

1. 1. Jepson RG, Williams G, Craig JC: Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev 10(10);CD001321. doi: 10.1002/14651858.CD001321.pub5

2. 2. Chwa A, Kavanagh K, Linnebur ASA, et al: Evaluation of methenamine for urinary tract infection prevention in older adults: A review of the evidence. Ther Adv Drug Saf 2019; 10: 2042098619876749