Dier tuberöse Sklerosekomplex ist eine dominant vererbte genetische Krankheit, bei der sich Tumoren (z. B. Hamartome) in mehreren Organe entwickeln. Die Diagnose erfordert spezifische klinische Kriterien und eine Bildgebung des betroffenen Organs. Die Behandlung erfolgt symptomatisch oder, wenn die Tumoren des zentralen Nervensystems wachsen, mit Sirolimus oder Everolimus. Patienten müssen regelmäßig kontrolliert werden, um nach Komplikationen zu schauen.
Der tuberöse Sklerosekomplex (TSC) ist ein neurokutanes Syndrom, das bei 1 von 6000 Kindern auftritt (1); 85% der Fälle betreffen Mutationen im TSC1-Gen (9q34), die die Produktion von Hamartin steuert, oder im TSC2-Gen (16p13.3), das die Produktion von Tuberin steuert. Diese Proteine wirken als Wachstumsunterdrücker. Wenn ein Elternteil die Störung hat, haben Kinder ein Risiko von 50%, ebenfalls darunter zu leiden. Für zwei Drittel der Fälle sind jedoch Neumutationen verantwortlich (1).
Patienten mit TSC haben Tumoren oder Anomalien, sich sich in unterschiedlichem Alter und in verschiedenen Organen manifestieren, einschließlich
Gehirn
Herz
Augen
Nieren
Lunge
Aussehen
Knollen des zentralen Nervensystems (ZNS) unterbrechen neuronale Schaltkreise, was zu Entwicklungsverzögerungen und kognitiven Beeinträchtigungen führt und Anfälle, einschließlich infantiler Spasmen verursachen kann. Manchmal wachsen die Knollen und behindern den Liquorfluss aus den Seitenventrikeln, was zu einem unilateralen Hydrozephalus führt. Manchmal unterziehen sich die Knollen einer malignen Degeneration zu Gliomen, insbesondere subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGAs).
Kardiale Rhabdomyome können sich pränatal entwickeln, was manchmal Herzversagen bei Neugeborenen verursacht. Diese Rhabdomyome neigen dazu, im Laufe der Zeit zu verschwinden, und verursachen in der Regel keine Symptome später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter.
Nierentumoren (Angiolipomen) können sich bei Erwachsenen entwickeln und eine polyzystische Nierenerkrankung kann sich in jedem Alter entwickeln. Die Nierenerkrankung kann Hypertonie verursachen.
Lungenläsionen, wie etwa Lymphangioleiomyomatose, können sich entwickeln, insbesondere bei heranwachsenden Mädchen.
Hinweis
1. De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015. doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
Symptome und Beschwerden bei TSC
Die Manifestationen variieren stark in ihrem Schweregrad. In der Regel liegen Hautläsionen vor.
Kinder mit Läsionen des ZNS können stellen sich mit Anfällen, die nfantile Spasmen genannt werden, vorstellen. Betroffene Kinder haben eventuell auch andere Formen von Anfällen, mentale Retardierung, Autismus, Lernschwierigkeitenund Verhaltensprobleme.
Retinale achromische Flecken sowie retinale Hamartome sind häufig und können bei der Funduskopie sichtbar sein.
Lochfraß des Schmelzes bleibender Zähne ist häufig.
Zu den Hautbefunden gehören
Zunächst blasse Gesichtsfarbe, dann aschfarbene Flecken, die sich während der Kindheit oder der frühen Kindheit entwickeln
Angiofibrome im Gesicht (Adenom sebaceum), die sich in der späteren Kindheit entwickeln
Angeborene lederartige Hautveränderungen (erhabene Läsionen ähnlich einer Orangenhaut), in der Regel auf dem Rücken
Subkutane Knötchen
Café-au-lait-Flecken
Subunguale Fibrome (Koenen-Tumoren), die jederzeit während der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter auftreten können
Ascheblattflecken sind depigmentierte Bereiche, die bei > 90% der Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex auftreten. Die Stellen sind 1 bis 3 cm lang und lassen sich unter ultraviolettem Licht (Wood-Licht) besser erkennen.
Mit Genehmigung des Herausgebers. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Herausgegeben von M. Markman und R. Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen-Tumoren sind periunguale und subunguale Fibrome (rötliche bis fleischfarbene Papeln, die aus den Nagelfalzen hervortreten) bei Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
© Springer Science+Business Media
Ascheblattflecken sind depigmentierte Bereiche, die bei > 90% der Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex auftreten. Die Stellen sind 1 bis 3 cm lang und lassen sich unter ultraviolettem Licht (Wood-Licht) besser erkennen.
Mit Genehmigung des Herausgebers. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Herausgegeben von M. Markman und R. Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen-Tumoren sind periunguale und subunguale Fibrome (rötliche bis fleischfarbene Papeln, die aus den Nagelfalzen hervortreten) bei Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
© Springer Science+Business Media
Diagnose von TSC
Klinische Kriterien
Identifizierung der Hautläsionen
Bildgebung der betroffenen Organe
Molekulargenetische Untersuchung
Die International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group hat Haupt- und Nebenkriterien für eine definitive oder mögliche Diagnose von tuberösem Sklerosekomplex (TSC) (1) (siehe Tabelle International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Diagnostic Criteria).
Eine definitive Diagnose von TSC nach diesen Kriterien erfordert einen der folgenden Punkte:
Die Identifizierung einer pathogenen TSC1- oder TSC2-Mutation durch molekulargenetische Tests
Zwei Hauptmerkmale oder ein Hauptmerkmal mit 2 Nebenmerkmalen
Eine mögliche Diagnose von TSC erfordert jeden der folgenden Punkte:
Entweder 1 Hauptfunktion oder ≥ 2 Nebenfunktionen
International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Diagnostic Criteria
Kriterium | Kommentare |
|---|---|
Hauptmerkmale* | |
Hypomelanotische Flecken | ≥ 3, mindestens 5 mm Durchmesser |
Angiofibrome (Adenoma sebaceum) oder faserige Kopfhaut | ≥ 3 Angiofibrome |
Subunguale/unguale Fibrome | ≥ 2 |
Shagreen-Fleck | — |
Multiple retinale Hamartome | — |
Mehrere kortikale Knollen, radiale Migrationslinien oder beides | — |
Subependymale Knoten | ≥ 2 |
— | |
Kardiales Rhabdomyom | — |
— | |
Angiomyolipome† | ≥ 2 |
Kleinere Funktionen* | |
"Konfetti" Hautläsionen | Bereiche mit punktierter Hypopigmentierung, typischerweise an den Extremitäten |
Lochfraß im Zahnschmelz | ≥ 3 |
Intraorale Fibrome | ≥ 2 |
Retinaler achromischer Fleck | — |
Multiple Zysten der Nieren | — |
Nicht-renale Hamartome | — |
Sklerotische Knochenläsionen | — |
*Eine eindeutige Diagnose von TSC erfordert jeden der folgenden Punkte:
Eine mögliche Diagnose von TSC erfordert Folgendes:
| |
†Eine Kombination der beiden wichtigsten klinischen Merkmale (Lymphangioleiomyomatose und Angiomyolipome) ohne andere Merkmale erfüllt die Kriterien für eine eindeutige Diagnose nicht. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, um nach den typischen Hautläsionen zu suchen. Eine Funduskopie sollte durchgeführt werden, um auf achromatische Flecken in der Netzhaut zu prüfen.
TSC kann vermutet werden, wenn fetaler Ultraschall kardiale Rhabdomyome entdeckt oder wenn infantile Spasmen auftreten.
Kardiale oder kraniale Manifestationen können schon pränatal in der Routine-Sonographie zu sehen sein. MRT oder Sonographie der betroffenen Organe sind zur Bestätigung notwendig.
Spezifische genetische Tests sind verfügbar.
Diagnosehinweis
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
Behandlung von TSC
Symptomatische Therapie
Sirolimus oder everolimus
Die Behandlung von TSC ist sowohl symptomatisch als auch spezifisch:
Für Anfälle: Antiepileptika (insbesondere Vigabatrin für infantile Spasmen) oder manchmal Epilepsiechirurgie
Bei Hautläsionen: Dermabrasion oder Lasertechniken, topischer Sirolimus
Für neurologische Probleme: Verhaltenstherapie oder Medikamente
Für Hypertonie durch Nierendefekte: Antihypertensiva oder eine Operation, um sich entwickelnde Tumoren zu entfernen
Für Entwicklungsverzögerungen: Spezielle Schulen, Therapien oder Ergotherapie
Bei ZNS-Knollen: Everolimus oder Sirolimus
Obwohl sie bisher nur für die Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen zugelassen sind, gibt es immer mehr Evidenz dafür, dass orales Sirolimus und sein Derivat Everolimus zur Vorbeugung und Behandlung der meisten Komplikationen von TSC eingesetzt werden können. Diese Medikamente haben bei einigen Patienten gezeigt, dass sie Hirntuberkulturen, kardiale Rhabdomyome, die zu groß sind, um reseziert zu werden, und Gesichtsläsionen schrumpfen und Anfälle vermindern. Topisches Sirolimus kann bei Angiofibromen im Gesicht hilfreich sein (1). Studien, in denen diese Arzneimittel für diese und andere TSC-Komplikationen eingesetzt werden, laufen derzeit.
Alle Jugendlichen und Erwachsenen sollten genetisch beraten werden.
Screening auf Komplikationen
Alle Patienten sollten regelmäßig untersucht werden, um Komplikationen von TSC früh zu erkennen. Typischerweise werden die folgenden Verfahren durchgeführt:
MRT des Kopfes zur Überprüfung auf intrakranielle Komplikationen (z. B. SEGAs) mindestens alle 3 Jahre
Nierensonographie oder MRT des Abdomens zur Untersuchung auf Nierentumoren alle 3 Jahre bei Kindern im Schulalter und lebenslang alle 1 bis 2 Jahre bei betroffenen Erwachsenen
Bei Mädchen ≥ 18 Jahren jährliche Untersuchung auf Belastungsdyspnoe und Kurzatmigkeit sowie alle 5 bis 10 Jahre eine hochauflösende CT zum Screening auf Lymphangioleiomyomatose
Neuropsychologische Tests in regelmäßigen Abständen und Verhaltens-Screening bei Kindern, um die Planung der Unterstützung in der Schule und der Verhaltensinterventionen zu unterstützen.
Echokardiographie mindestens alle 3 Jahre bei asymptomatischen Kindern und Jugendlichen mit kardialen Rhabdomyomen
Die regelmäßige Überwachung muss fortgesetzt werden, bis sich die kardialen Rhabdomyome zurückgebildet haben.
Die klinische Überwachung ist ebenfalls wichtig und veranlasst manchmal häufigere Tests. Die Entwicklung von Kopfschmerzen, Fähigkeitenverlust oder neue Arten von Anfällen werden eventuell von einer malignen Degeneration oder dem Wachstum von ZNS-Knollen verursacht und sind Indikationen für Neuroimaging.
Literatur zur Therapie
1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
Prognose bei TSC
Die Prognose hängt vom Schweregrad der Symptome ab. Säuglinge mit leichten Symptomen kommen in der Regel gut zurecht und leben ein langes, produktives Leben; Säuglinge mit schweren Symptomen können schwere Behinderungen aufweisen.
Die meisten Kinder machen trotz schwerer Krankheit gute Entwicklungsfortschritte.
Wichtige Punkte
Dier tuberöse Sklerosekomplex ist eine dominant vererbte genetische Krankheit, bei der sich Tumoren (z. B. Hamartome) in mehreren Organe entwickeln.
Die Manifestationen sind sehr unterschiedlich; in der Regel liegen Hautläsionen vor.
Die Diagnose erfolgt anhand klinischer Kriterien, der Identifizierung charakteristischer Hautläsionen, der Bildgebung der betroffenen Organe und molekulargenetischer Tests.
Behandeln Sie symptomatisch und gezielt die vielfältigen Komplikationen.
Ziehen Sie Everolimus oder Sirolimus bei malignen Tumoren und einigen benignen Tumoren in Betracht.
