Der tuberöse Sklerose-Komplex ist eine genetische Krankheit, bei der sich Tumoren (meist Hamartome) in mehreren Organen entwickeln. Die Diagnose erfordert spezifische klinische Kriterien und eine Bildgebung des betroffenen Organs. Die Behandlung ist in der Regel symptomatisch, wobei mTOR-Inhibitoren (Sirolimus oder Everolimus) bei bestimmten Krankheitsmanifestationen hinzugefügt werden. Patienten müssen regelmäßig kontrolliert werden, um mögliche Komplikationen zu beurteilen.
Der tuberöse Sklerose-Komplex (TSC) ist ein neurokutanes Syndrom, das schätzungsweise bei 1 von 6.000 bis 10.000 Lebendgeburten auftritt (1). Etwa 85% der Fälle betreffen Mutationen im TSC1-Gen (9q34), das die Produktion von Hamartin steuert, oder im TSC2-Gen (16p13.3), das die Produktion von Tuberin steuert. In einem Drittel aller Fälle wird der TSC autosomal-dominant vererbt (d. h., wenn ein Elternteil betroffen ist, besteht für die Kinder ein Erkrankungsrisiko von 50 %) (2). Für zwei Drittel der Fälle sind jedoch De-novo-Mutationen verantwortlich.
Tuberin und Hamartin bilden einen Komplex, der bekanntermaßen den Signalweg des „Mammalian Target of Rapamycin“ (mTOR) hemmt, welcher ein zentraler Regulator von Zellwachstum und -proliferation ist (3). Ein Funktionsverlust entweder im TSC1- oder im TSC2-Gen führt zu einer konstitutiven mTOR-Aktivierung, was in abnormalem Zellwachstum, fehlerhafter Differenzierung und Migration sowie in Defekten der Protein- und Lipidsynthese resultiert (4). Letztendlich führt diese Kaskade von Ereignissen zur Bildung benigner Tumoren (Hamartome) in mehreren Organen in unterschiedlichem Alter (5):
Gehirn
Herz
Augen
Nieren
Lunge
Aussehen
Knollen des zentralen Nervensystems (ZNS) unterbrechen neuronale Schaltkreise, was zu Entwicklungsverzögerungen und kognitiven Beeinträchtigungen führt und Anfälle, einschließlich infantiler Spasmen verursachen kann. Manchmal wachsen die Knollen und behindern den Liquorfluss aus den Seitenventrikeln, was zu einem unilateralen Hydrozephalus führt. Manchmal unterziehen sich die Knollen einer malignen Transformation zu Gliomen, insbesondere subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGAs).
Kardiale Rhabdomyome können sich pränatal entwickeln, was manchmal Herzversagen bei Neugeborenen verursacht. Diese Rhabdomyome neigen dazu, im Laufe der Zeit zu verschwinden, und verursachen in der Regel keine Symptome später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter.
Nierentumoren (Angiolipomen) können sich bei Erwachsenen entwickeln und eine polyzystische Nierenerkrankung kann sich in jedem Alter entwickeln. Die Nierenerkrankung kann Hypertonie verursachen.
Lungenläsionen, wie etwa Lymphangioleiomyomatose, können sich entwickeln, insbesondere bei heranwachsenden Mädchen.
Allgemeine Literatur
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
3. Salussolia CL, Klonowska K, Kwiatkowski DJ, Sahin M. Genetic Etiologies, Diagnosis, and Treatment of Tuberous Sclerosis Complex. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2019;20:217-240. doi:10.1146/annurev-genom-083118-015354
4. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. Tuberous sclerosis complex. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16035. Published 2016 May 26. doi:10.1038/nrdp.2016.35
5. Curatolo P, Specchio N, Aronica E. Advances in the genetics and neuropathology of tuberous sclerosis complex: edging closer to targeted therapy. Lancet Neurol. 2022;21(9):843-856. doi:10.1016/S1474-4422(22)00213-7
Symptome und Beschwerden bei TSC
Die Manifestationen variieren stark in ihrem Schweregrad. In der Regel liegen Hautläsionen vor.
Kinder mit Läsionen des ZNS können stellen sich mit Anfällen, die nfantile Spasmen genannt werden, vorstellen. Betroffene Kinder haben eventuell auch andere Formen von Anfällen, mentale Retardierung, Autismus-Spektrum-Störung, Lernschwierigkeiten oder Verhaltensprobleme.
Achrome retinale Flecken sowie retinale Hamartome sind häufig.
Lochfraß des Schmelzes bleibender Zähne ist häufig.
Zu den Hautbefunden gehören:
Anfänglich blasse, eschenblattförmige Makulae: Sind bei > 90 % der Patienten vorhanden und entwickeln sich im Säuglings- oder frühen Kindesalter (1)
„Konfetti“-Hautläsionen: Hautbereiche, die viele winzige hypopigmentierte Makulae enthalten, sind seltener als Eschenlaubflecken
Angiofibrome im Gesicht (Adenom sebaceum): Entwickeln sich in der späteren Kindheit
Fibröse zephale Plaques auf der Kopfhaut, dem Kopf, dem Gesicht und dem Hals: Bei etwa 30% der Patienten (2)
Angeborene lederartige Hautveränderungen (erhabene Läsionen mit einer Textur ähnlich einer Orangenhaut, in der Regel auf dem Rücken)
Subkutane Knötchen
Café-au-lait-Flecken
Subunguale und periunguale Fibrome (Koenen-Tumoren): Können sich jederzeit während der Kindheit oder im frühen Erwachsenenalter entwickeln
Eschenlaubflecken sind depigmentierte Areale, die bei Patienten mit tuberösem Sklerose-Komplex sehr häufig vorkommen. Die Stellen sind 1 bis 3 cm lang und lassen sich unter ultraviolettem Licht (Wood-Licht) besser erkennen.
Eschenlaubflecken sind depigmentierte Areale, die bei Patienten mit tuberösem Sklerose-Komplex sehr häufig vorkommen. D
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Herausgegeben von M. Markman und R. Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen-Tumoren sind periunguale und subunguale Fibrome (rötliche bis fleischfarbene Papeln, die aus den Nagelfalzen hervortreten) bei Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Koenen-Tumoren sind periunguale und subunguale Fibrome (rötliche bis fleischfarbene Papeln, die aus den Nagelfalzen her
© Springer Science+Business Media
Eschenlaubflecken sind depigmentierte Areale, die bei Patienten mit tuberösem Sklerose-Komplex sehr häufig vorkommen. Die Stellen sind 1 bis 3 cm lang und lassen sich unter ultraviolettem Licht (Wood-Licht) besser erkennen.
Eschenlaubflecken sind depigmentierte Areale, die bei Patienten mit tuberösem Sklerose-Komplex sehr häufig vorkommen. D
By permission of the publisher. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Herausgegeben von M. Markman und R. Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
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DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dieses Foto zeigt Angiofibrome (Adenoma sebaceum) im Gesicht eines Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
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Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen-Tumoren sind periunguale und subunguale Fibrome (rötliche bis fleischfarbene Papeln, die aus den Nagelfalzen hervortreten) bei Patienten mit tuberösem Sklerosekomplex.
Koenen-Tumoren sind periunguale und subunguale Fibrome (rötliche bis fleischfarbene Papeln, die aus den Nagelfalzen her
© Springer Science+Business Media
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
2. Kirk CW, Donnelly DE, Hardy R, Shepherd CW, Morrison PJ. Natural history of a fibrous cephalic plaque and sustained eight decade follow-up in an 80 year old with tuberous sclerosis complex type 2. Ulster Med J. 2020;89(1):14-16.
Diagnose von TSC
Klinische Kriterien
Identifizierung der Hautläsionen
Bildgebung der betroffenen Organe
Molekulargenetische Untersuchung
Die International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group hat Haupt- und Nebenkriterien für eine definitive oder mögliche Diagnose von tuberösem Sklerosekomplex (TSC) (1) (siehe Tabelle ).
Eine definitive Diagnose von TSC nach diesen Kriterien erfordert einen der folgenden Punkte:
Der Nachweis einer pathogenen (oder wahrscheinlich pathogenen) TSC1- oder TSC2-Variante mittels molekulargenetischer Tests
Zwei Hauptmerkmale oder ein Hauptmerkmal mit 2 Nebenmerkmalen
Eine mögliche Diagnose von TSC erfordert jeden der folgenden Punkte:
Entweder 1 Hauptfunktion oder ≥ 2 Nebenfunktionen
International Tuberous Sclerosis Complex (TSC) Diagnostic Criteria
Kriterium | Kommentare |
|---|---|
Hauptmerkmale* | |
Hypomelanotische Makulae (Eschenlaubflecken oder ‚Konfetti-Läsionen‘) | ≥ 3, mindestens 5 mm Durchmesser |
Angiofibrome (Adenoma sebaceum) oder faserige Kopfhaut | ≥ 3 Angiofibrome oder ≥ 1 fibröse zephale Plaque |
Subunguale/periunguale Fibrome | ≥ 2 |
Shagreen-Fleck | — |
Multiple retinale Hamartome | — |
Mehrere kortikale Knollen und/oder radiale Migrationslinien | — |
Subependymale Knoten | ≥ 2 |
— | |
Kardiales Rhabdomyom | — |
— | |
Angiomyolipome† | ≥ 2 |
Kleinere Funktionen* | |
"Konfetti" Hautläsionen | Bereiche mit punktierter Hypopigmentierung, typischerweise an den Extremitäten |
Lochfraß im Zahnschmelz | ≥ 3 |
Intraorale Fibrome | ≥ 2 |
Retinaler achromischer Fleck | — |
Multiple Zysten der Nieren | — |
Nicht-renale Hamartome | — |
Sklerotische Knochenläsionen | — |
*Eine eindeutige Diagnose von TSC erfordert jeden der folgenden Punkte:
Eine mögliche Diagnose von TSC erfordert Folgendes:
| |
†Eine Kombination der 2 wichtigsten klinischen Merkmale Lymphangioleiomyomatose und Angiomyolipome ohne andere Merkmale erfüllt die Kriterien für eine eindeutige Diagnose nicht. | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt, um nach den typischen Hautläsionen zu suchen. Eine Untersuchung der Netzhaut mittels Funduskopie sollte durchgeführt werden, um auf achrome retinale Flecken und Hamartome zu prüfen.
TSC kann vermutet werden, wenn fetaler Ultraschall kardiale Rhabdomyome entdeckt oder wenn infantile Spasmen auftreten.
Kardiale oder kraniale Manifestationen können schon pränatal in der Routine-Sonographie zu sehen sein. MRT oder Sonographie der betroffenen Organe sind zur Bestätigung notwendig. Ein Basis-EEG (im Wach- und Schlafzustand) ist erforderlich, um infantile Spasmen auszuschließen, und kann eine interiktale Hypsarrhythmie zeigen.
Eine spezifische genetische Testung (d. h. Sequenzanalyse, genzielte Deletions-/Duplikationsanalyse von TSC1 und TSC2) ist verfügbar (2).
Literatur zur Diagnose
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al. Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol. 2021;123:50-66. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
2. Northrup H, Koenig MK, Pearson DA, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; July 13, 1999.
Behandlung von TSC
Symptomatische Therapie
Sirolimus oder everolimus bei bestimmten Krankheitsmerkmalen
Die Behandlung von TSC ist sowohl symptomatisch als auch spezifisch:
Für Anfälle: Antiepileptika (insbesondere Vigabatrin für infantile Spasmen) oder manchmal Epilepsiechirurgie
Bei Hautläsionen: Dermabrasion oder Lasertechniken, topischer Sirolimus
Für neurologische Probleme: Verhaltenstherapie oder Medikamente
Für Hypertonie durch Nierendefekte: Antihypertensiva oder eine Operation, um sich entwickelnde Tumoren zu entfernen
Für Entwicklungsverzögerungen: Spezielle Schulen, Therapien oder Ergotherapie
Bei ZNS-Tubern, refraktären Anfällen und renalen Angiomyolipomen: mTOR-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus)
mTOR-Inhibitoren wie orales Sirolimus und sein Derivat Everolimus können zur Vorbeugung und Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA) und anderen Manifestationen der TSC, wie TSC-assoziierten partiellen Anfällen, TSC-assoziierten Gesichtsangiofibromen, renalen Angiomyolipomen und pulmonaler Lymphangioleiomyomatose, eingesetzt werden (1). Topisches Sirolimus kann bei Angiofibromen im Gesicht hilfreich sein (2). Studien, in denen diese Arzneimittel für diese und andere TSC-Komplikationen eingesetzt werden, laufen derzeit. Die wichtigste unerwünschte Wirkung dieser Medikamente ist eine Stomatitis (3).
Alle Jugendlichen und Erwachsenen sollten genetisch beraten werden.
Screening auf Komplikationen
Alle Patienten sollten regelmäßig untersucht werden, um Komplikationen von TSC früh zu erkennen. Typischerweise werden die folgenden Verfahren durchgeführt:
MRT des Kopfes zur Überprüfung auf intrakranielle Komplikationen (z. B. SEGAs) mindestens alle 3 Jahre
Nierensonographie oder MRT des Abdomens zur Untersuchung auf Nierentumoren alle 3 Jahre bei Kindern im Schulalter und lebenslang alle 1 bis 2 Jahre bei betroffenen Erwachsenen
Bei Frauen ≥ 18 Jahren jährliche Untersuchung auf Belastungsdyspnoe und Kurzatmigkeit sowie alle 5 bis 10 Jahre eine hochauflösende CT zum Screening auf Lymphangioleiomyomatose
Neuropsychologische Tests in regelmäßigen Abständen und Verhaltens-Screening bei Kindern, um die Planung der Unterstützung in der Schule und der Verhaltensinterventionen zu unterstützen.
Eine Echokardiographie sollte bei asymptomatischen Kindern und Jugendlichen mit kardialen Rhabdomyomen mindestens alle 3 Jahre erfolgen (die Verlaufskontrolle sollte bis zur Regression der kardialen Rhabdomyome fortgesetzt werden).
Die klinische Überwachung ist ebenfalls wichtig und veranlasst manchmal häufigere Tests. Das Auftreten von Kopfschmerzen, einem Verlust erworbener Fähigkeiten oder neuen Anfallsformen, die durch eine maligne Transformation oder das Wachstum von ZNS-Tubera verursacht sein können, gilt als Indikation für eine neuroradiologische Bildgebung.
Literatur zur Behandlung
1. Sasongko TH, Kademane K, Chai Soon Hou S, Jocelyn TXY, Zabidi-Hussin Z. Rapamycin and rapalogs for tuberous sclerosis complex. Cochrane Database Syst Rev. 2023;7(7):CD011272. Published 2023 Jul 11. doi:10.1002/14651858.CD011272.pub3
2. Darling T. Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol. 2018;154(7):761–762. doi:10.1001/jamadermatol.2018.0465
3. Liu M, Ye J, You X. An updated meta-analysis of effectiveness and safety of mTOR inhibitors in the management of tuberous sclerosis complex patients. Childs Nerv Syst. 2024;40(3):823-829. doi:10.1007/s00381-023-06200-y
Prognose bei TSC
Die Prognose bei TSC hängt vom Schweregrad der Symptome ab. Säuglinge mit leichten Symptomen kommen in der Regel gut zurecht und leben ein langes, produktives Leben; Säuglinge mit schweren Symptomen weisen oft schwere Behinderungen auf.
Die meisten Kinder machen trotz schwerer Krankheit gute Entwicklungsfortschritte.
Wichtige Punkte
Der tuberöse Sklerose-Komplex ist eine genetische Krankheit, bei der sich Tumoren (meist Hamartome) in unterschiedlichem Alter in mehreren Organen entwickeln.
Die Manifestationen variieren stark; Hautläsionen sind typischerweise vorhanden (z. B. Café-au-lait-Flecken, Shagreen-Plaques, Eschenlaubflecken).
Die Diagnose erfolgt anhand klinischer Kriterien, der Identifizierung charakteristischer Hautläsionen, der Bildgebung der betroffenen Organe und molekulargenetischer Tests.
Behandeln Sie symptomatisch und gezielt die vielfältigen Komplikationen.
Ziehen Sie Everolimus oder Sirolimus bei Krampfanfällen, malignen Tumoren und einigen benignen Tumoren in Betracht.
Weitere Informationen
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