Fragiles-X-assoziiertes-Tremor-Ataxie-Syndrom ist eine genetische Krankheit, die meist Männer betrifft und Tremor, Ataxie und Demenz verursacht. Tremor ist ein häufiges Frühsymptom, das gefolgt wird von Ataxie, Parkinson und schließlich Demenz. Die Diagnose wird durch einen Gentest bestätigt. Der Tremor kann oft mit Primidon, Propranolol oder Anti-Parkinson-Medikamenten gelindert werden.
(Siehe auch Übersicht über Störungen der Motorik und des Kleinhirns.)
Fragiles X-assoziiertes Tremor/Ataxiasyndrom (FXTAS) betrifft etwa 1/3000 Männer im Alter von > 50 Jahren. Es resultiert aus einer Prämutation (50–200 CGG-Repeats) im FMR1-Gen für das Fragile-X-mental-retardation-1-Protein auf dem X-Chromosom. Das Fragile-X-Syndrom, die häufigste Form geistiger Behinderung bei Männern, entwickelt sich, wenn die Mutation voll ausgeprägt ist (> 200 Repeats).
Menschen mit der Prämutation werden als Träger angesehen. Die Töchter (nicht jedoch die Söhne) von Männern mit der Prämutation erben diese. Die Kinder dieser Töchter (Enkel der Männer mit FXTAS-Prämutation) erben die Prämutation mit 50%iger Wahrscheinlichkeit; während sie von der Mutter auf das Kind übertragen wird, kann die Prämutation in eine Vollmutation expandieren (und damit ein Fragile-X-Syndrom verursachen).
FXTAS entwickelt sich bei etwa 30% der Männer mit der Prämutation und bei < 5% der Frauen mit der Prämutation.
Das Risiko der Entwicklung eines FXTAS steigt mit dem Alter.
Symptome und Anzeichen von FXTAS
FXTAS-Symptome machen sich im späten Erwachsenenalter bemerkbar. Je mehr CGG-Repeats vorliegen, desto schwerwiegender sind die Symptome und desto früher ist der Beginn.
Tremor, oft fehldiagnostiziert als essenzieller Tremor, ist eine gemeinsames frühes Symptom von FXTAS. Bei Tremor handelt es sich in der Regel um absichtliches Zittern. Die Patienten entwickeln eine Ataxie (die sich progredient verschlechtert), dann einen Parkinsonismus (einschließlich eines Ruhetremors) und schließlich eine Demenz.
Bei Patienten mit anderen Störungen des X-Chromosoms (z. B. Klinefelter-Syndrom [XXY Karyotyp]) kann einen Tremor auftreten, der einen essenziellen Tremor imitiert.
Tipps und Risiken
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Die Demenz beginnt mit dem Verlust des Kurzzeitgedächtnisses, verlangsamtem Denken und Schwierigkeiten bei der Problemlösung. Depression, Angst, Ungeduld, Feindseligkeit und Stimmungslabilität können auftreten.
Oft liegt eine periphere Neuropathie vor, die den Ausfall von Sensorik und Reflexen in den Füßen verursacht. Es kann Dysautonomie auftreten (z. B. orthostatische Hypotonie). In späteren Stadien kann Kontrolle über Blase und Darm verlorengehen.
Nachdem sich motorische Symptome entwickelt haben, liegt die Lebenserwartung im Bereich von ca. 5–25 Jahren.
Bei Frauen mit der Prämutation sind die Symptome in der Regel weniger ausgeprägt, möglicherweise deshalb, weil die Anwesenheit eines weiteren X-Chromosoms protektiv wirkt. Diese Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine frühe Menopause, Unfruchtbarkeit und Funktionsstörungen der Eierstöcke.
Diagnose von FXTAS
Gentests
Bei V. a. FXTAS sollten die Patienten gefragt werden, ob einer ihrer Enkel geistig behindert ist und ob ihre Töchter eine frühe Menopause hatten oder unfruchtbar sind.
Wenn ein Patient das Fragile-X-Syndrom hat, sollten die Ärzte auch feststellen, ob die Großeltern des Patienten Symptome aufweisen, die auf FXTAS hindeuten; ist dies der Fall, wird eine genetische Beratung für die Kinder und Enkel der Großeltern empfohlen.
Es wird eine MRT durchgeführt; damit kann das charakteristische erhöhte Signal im Pedunculus cerebelli medius identifiziert werden.
Die Diagnose von FXTAS wird durch einen Gentest bestätigt
Behandlung von FXTAS
Primidon, Propranolol, Topiramat, Gabapentin, Pregabalin, Benzodiazepine und/oder Antiparkinson-Medikamente
Der Ruhetremor bei FXTAS kann oft mit Primidon, Propranolol, Topiramat, Gabapentin, Pregabalin, Benzodiazepinen und/oder gelindert werden Antiparkinson-Medikamente; Dosen wurden noch nicht standardisiert (1, 2).
Literatur zur Therapie
1. Hall DA, Berry-Kravis E, Hagerman RJ, et al: Symptomatic treatment in the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord 21 (10):1741–1744, 2006. doi: 10.1002/mds.21001
2. Cabal-Herrera AM, Tassanakijpanich N, Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ: Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS): Pathophysiology and clinical implications. Int J Mol Sci 21 (12): 4391, 2020. Published online 2020 Jun 20. doi: 10.3390/ijms21124391
Wichtige Punkte
Fragiles X-assoziiertes Tremor/Ataxie-Syndrom (FXTAS) betrifft etwa 1/3000 Männer > 50. Fragiles X-Syndrom, die häufigste Ursache für geistige Behinderung bei Männern, entwickelt sich aus einer verwandten Genmutation.
Fragen Sie Patienten, ob eines ihrer Enkelkinder eine geistige Behinderung hat und ob ihre Töchter eine frühe Menopause oder Unfruchtbarkeit hatten, und fragen Sie Großeltern von Patienten mit dem Fragile-X-Syndrom, ob sie Symptome haben, die auf FXTAS hinweisen.
Machen Sie Gentests, um die Diagnose zu bestätigen.
Behandeln Sie Tremor mit Primidon, Propranolol, Topiramat, Gabapentin, Pregabalin, Benzodiazepinen und/oder Antiparkinson-Medikamenten.