Narkolepsie ist durch chronsische exzessive Tagesschläfrigkeit charakterisiert, häufig mit plötzlichem Verlust des Muskeltonus (Kataplexie). Weitere Symptome sind Schlafstörungen und hypnagoge und hypnopompe Halluzinationen. Die Diagnose wird mithilfe der Polysomnographie und des multiplen Schlaflatenztests gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Modafinil, Armodafinil, Solriamfetol, Pitolisant, Natriumoxybat oder einem Kombinationspräparat, das Kalzium, Magnesium, Kalium und Natriumoxybate bei übermäßiger Tagesschläfrigkeit und Kataplexie enthält.
(Siehe auch Vorgehen beim Patienten mit Schlafstörungen oder Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus.)
Die Ursache der Narkolepsie ist unbekannt. In Europa, Japan und den USA liegt die Inzidenz bei 0,2–1,6/1000. Die Narkolepsie kommt bei beiden Geschlechtern gleich häufig vor.
Narkolepsie ist stark mit spezifischen humanem Leukozytenantigen-Haplotypen assoziiert, aber die Ursache wird nicht als genetisch bedingt angesehen. Die Konkordanz bei Zwillingen ist niedrig (25%), was darauf hindeutet, dass Umweltfaktoren, die häufig Auslöser der Erkrankung sind, eine herausragende Rolle spielen. Das Neuropeptid Hypocretin-1 fehlt im Liquor narkoleptischer Tiere und der meisten menschlichen Patienten, was zu der Vermutung führt, dass die Ursache eine humanes Leukozytenantigen-assoziierte autoimmunvermittelte Zerstörung der Hypocretin-enthaltenden Neuronen des lateralen Hypothalamus sein könnte.
Narkolepsie zeichnet sich durch eine Störung der zeitlichen Steuerung und Kontrolle des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) aus. Deswegen dringt der REM-Schlaf in die Wachphasen und die Einschlafmuster vom Wachen zum Schlafen ein. Viele Symptome der Narkolepsie entstehen durch eine Lähmung der posturalen Muskeln und durch lebhafte Träume, die den REM-Schlaf charakterisieren.
Es gibt 2 Typen:
Typ 1: Narkolepsie durch Hypocretin-Mangel und begleitet von Kataplexie (momentane Muskelschwächne oder Lähmungen durch plötzliche emotionale Reaktionen hervorgerufen)
Typ 2: Narkolepsie mit normalen Hypocretin-Werten und ohne Kataplexie
Das Kleine-Levin-Syndrom, eine sehr seltene Störung bei heranwachsenden Jungen, ähnelt der Narkolepsie. Das Kleine-Levin-Syndrom verursacht eine episodische Hypersomnie (exzessives Tagesschlafbedürfnis) und Hyperphagie. Die Ätiologie ist unklar, eventuell handelt es sich um eine Autoimmunreaktion auf eine Infektion.
Symptome und Anzeichen von Narkolepsie
Die wichtigsten Symptome der Narkolepsie sind
Übermäßige Tagesschläfrigkeit (ETS)
Kataplexie
Hypnagoge und hypnopompe Halluzinationen.
Schlaflähmung
Gestörter nächtlicher Schlaf (aufgrund erhöhter Erregung)
Über 10% der Patienten haben alle 5 dieser Symptome.
Die Symptome beginnen normalerweise in der Adoleszenz oder bei jungen Erwachsenen ohne vorbestehende Erkrankung, wenn auch der Beginn durch eine Krankheit, einen Stressor oder eine Periode mit Schlafmangel begünstigt sein kann. Wenn sie einmal aufgetreten ist, besteht die Narkolepsie für das gesamte Leben. Die Lebenserwartung ist davon unbeeinflusst.
Übermäßige Tagesschläfrigkeit
Übermäßige Tageschläfrigkeit ist das Hauptsymptom und kann jederzeit auftreten. Die Schlafepisoden variieren von wenigen bis zu vielen über den Tag, und jede kann Minuten bis Stunden dauern. Die Patienten können dem Verlangen nach Schlaf nur zeitweise widerstehen, sie können jedoch genauso wie aus normalem Schlaf erweckt werden. Der Schlaf setzt bevorzugt während monotoner Umgebungssituationen ein (z. B. Lesen, Fernsehen, an Besprechungen teilnehmen), kann aber auch während komplexer Tätigkeiten (z. B. Autofahren, Sprechen, Schreiben, Essen) auftreten.
Die Patienten können auch Schlafattacken erleben – Episoden von Schlaf, die sie ohne Warnung überfallen. Die Patienten können sich erfrischt fühlen, wenn sie wieder wach werden und trotzdem innerhalb weniger Minuten wieder einschlafen.
Der nächtliche Schlaf kann unbefriedigend sein, mit häufigem Aufwachen und unterbrochen durch lebhafte, beängstigende Träume.
Die Folgen können sein: geringe Produktivität, zwischenmenschliche Beziehungsabbrüche, schlechte Konzentration, niedrige Motivation, Depression, eine dramatische Reduktion der Lebensqualität und das Risiko körperlicher Verletzungen (besonders durch Verkehrsunfälle).
Kataplexie
Kurzzeitige Episoden von Muskelschwäche oder Paralyse treten ohne Bewusstseinsverlust auf und dauern in der Regel < 2 Minuten; sie werden durch plötzliche emotionale Reaktionen wie Lachen, Wut, Angst, Freude oder oft auch Überraschung ausgelöst.
Die Schwäche kann auf die Extremitäten begrenzt sein (z. B. lassen die Patienten die Angel fallen, wenn ein Fisch anbeißt), oder sie können während eines herzlichen Gelächters [„schwach vor Lachen“] oder durch plötzlichen Ärger in sich zusammenfallen. Eine Kataplexie kann auch Auswirkungen auf andere Muskeln haben: Der Kiefer kann herabhängen, Gesichtsmuskeln können flimmern, die Augen können sich schließen, der Kopf kann nicken, und die Sprache kann undeutlich werden. Das Sehen kann verschwommen sein. Diese Attacken ähneln dem Verlust des Muskeltonus, der während des REM-Schlafs auftritt.
Eine klinisch bedeutsame Kataplexie tritt bei etwa 20% der Patienten auf.
Schlaflähmung
Die Patienten sind kurzzeitig nicht in der Lage, sich zu bewegen, während sie gerade einschlafen oder unmittelbar nachdem sie aufgewacht sind. Diese Episoden können sehr beängstigend sein. Sie ähneln der motorischen Inhibition, die den REM-Schlaf begleitet.
Schlafparalyse kommt bei 25% der Patienten vor, aber auch bei einigen gesunden Kindern und seltener bei gesunden Erwachsenen.
Hypnagoge oder hypnopompe Halluzinationen.
Es können besonders lebhafte auditorische oder visuelle Illusionen oder Halluzinationen unmittelbar beim Einschlafen (hypnagog) oder, weniger häufig, sofort nach dem Aufwachen (hypnopomp) vorkommen. Sie sind schwer von einem intensiven Traumerleben zu unterscheiden und ähneln etwas den lebhaften Träumen, die im REM-Schlaf normal sind.
Hypnagoge Halluzinationen kommen bei etwa 30% der Patienten vor, sie sind häufig bei gesunden kleinen Kindern und treten gelegentlich bei gesunden Erwachsenen auf.
Gestörter nächtlicher Schlaf
Auch bei Patienten mit Narkolepsie wird der Schlaf häufig durch verstärkte Weckreize gestört, was zu einer Verschlechterung des EDS führen kann.
Diagnose der Narkolepsie
Polysomnographie
Multipler Schlaflatenztest
Eine Verzögerung von 10 Jahren vom Beginn der Symptome bis zur Diagnose von Narkolepsie ist häufig.
Eine Kataplexie in der medizinischen Vorgeschichte spricht bei Patienten mit ETS sehr für eine Narkolepsie.
Bei Patienten mit ETS können eine nächtliche Polysomnographie und ein anschließender multipler Schlaflatenztest (MSLT) die Diagnose von Narkolepsie bestätigen wenn die Befunde beinhalten:
Einschlaf-REM-Episoden während Möglichkeiten von mindestens 2 von 5 Nickerchen tagsüber oder einer tagsüber plus einer im vorangegangenen nächtlichen Polysomnogramms.
Durchschnittliche Schlaflatenz (Zeit, um einzuschlafen) von ≤ 8 Minuten
Keine anderen diagnostischen Anomalien in der nächtlichen Polysomnographie
Narkolepsie Typ 1 wird diagnostiziert, wenn Patienten auch Kataplexie haben; Typ 2 wird diagnostiziert, wenn die Patienten keine Kataplexie haben. Übermäßige Tageschläfrigkeit tritt bei Patienten mit Narkolepsie Typ 1 oder Typ 2 auf.
Der Wachbleibetest trägt nicht zur Diagnose bei, er hilft jedoch bei der Überwachung der Behandlungseffizienz.
Andere Störungen, die eine chronische ETS verursachen können, werden meist aufgrund der Anamnese und der körperlichen Untersuchung vermutet; eine Bildgebung des Gehirns und Laboruntersuchungen von Blut und Urin können die Diagnose bestätigen. Diese Störungen umfassen Raumforderungen, die den Hypothalamus oder den oberen Hirnstamm betreffen, einen erhöhten intrakraniellen Druck und bestimmte Formen von Enzephalitis. Hypothyreoidismus, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Anämie, Urämie, Hyperkapnie, Hyperkalzämie, Leberversagen und Anfallserkrankungen können ebenfalls eine ETS mit oder ohne Hypersomnie verursachen. Akute systemische Krankheiten wie Influenza werden in der Regel von einer akuten, relativ kurzen ETS und Hypersomnie begleitet. Hypersomnie tritt auch bei Patienten mit Meningoenzephalitis infolge der afrikanischen Trypanosomiasis (Schlafkrankheit) auf, die von der Tsetsefliege übertragen wird.
Behandlung der Narkolepsie
Modafinil oder Armodafinil
Oxybate
Solriamfetol
Pitolisant
Narkolepsie muss möglicherweise nicht behandelt werden, wenn die Patienten gelegentliche Episoden von Schlaflähmung oder hypnagogische und hypnopompische Halluzinationen, seltene und partielle Kataplexie und ein leichtes EDS haben. Bei anderen werden wachheitsfördernde und antikataplektische Medikamente eingesetzt. Außerdem sollten die Patienten genug Nachtschlaf bekommen und tagsüber kurze Nickerchen (< 30 min) immer zur selben Tageszeit (typischerweise nachmittags) machen. Patienten mit Kataplexie sollten auslösende Faktoren (z. B. Lachen, Wut, Angst) vermeiden.
Für Typ-1-Narkolepsie, Oxybate (Natriumoxybat oder ein Kombinationspräparat, das Kalzium, Magnesium, Kalium und Natriumoxybate enthält) oder Pitolisant sollten bei Kataplexie verwendet werden, und wenn ETS anhält, sollte Modafinil hinzugefügt werden.
Bei Narkolepsie vom Typ 2 sollte Modafinil die Erstbehandlung sein, bei EDS Solriamfetol die Zweitbehandlung. Pitolisant kann auch zur Behandlung von ETS verwendet werden.
Modafinil, ein lang wirkendes wachmachendes Medikament, kann Patienten mit EDS helfen. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Typischerweise wird Modafinil 100–200 mg p.o. am Morgen gegeben. Die Dosis wird auf 400 mg nach Bedarf erhöht. Sollte die Wirkung nicht bis in den Abend hinein anhalten, kann eine kleine zweite Dosis (z. B. 100 mg) um 12 oder 13 Uhr eingesetzt werden, obwohl diese Dosis manchmal den Nachtschlaf stören kann.
Unerwünschte Wirkungen von Modafinil umfassen Übelkeit und Kopfschmerz, sie können durch eine niedrige initiale Dosis und langsamere Titration abgeschwächt werden. Modafinil kann die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva verringern und hat Suchtpotenzial, das allerdings niedrig ist. Selten haben sich schwere Hautausschläge und ein Stevens-Johnson-Syndrom bei Patienten entwickelt, die Modafinil einnehmen. Wenn sich schwerwiegende Reaktionen entwickeln, muss das Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden. Modafinil sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, da es schwere angeborene Fehlbildungen des Feten, einschließlich Herzfehler, verursachen kann.
Armodafinil, das R-Enantiomer von Modafinil, hat ähnliche Vorteile und Nebenwirkungen, ist aber länger wirksam; die Dosierung beträgt 150 mg oder 250 mg p.o. einmal morgens.
Solriamfetol ist ein Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer. Es ist zur Behandlung von EDS (aber nicht von Kataplexie) bei Patienten mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe angezeigt. Die Anfangsdosis beträgt 75 mg oral einmal täglich, die alle 3 Tage auf maximal 150 mg einmal täglich verdoppelt werden kann. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich, und Solriamfetol sollte bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht angewendet werden. In klinischen Studien war Solriamfetol gut verträglich und linderte die Symptome übermäßiger Schläfrigkeit (dokumentiert durch die Epworth Sleepiness Scale und Tests zur Aufrechterhaltung der Wachsamkeit) bei Erwachsenen mit Narkolepsie und bei Patienten mit obstruktive Schlafapnoe und EDS deutlich. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, verminderter Appetit und Diarrhö. Es gibt keine Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva.
Pitolisant ist ein Histamin-3-Rezeptor-inverser Agonist, der zur Behandlung von ETS und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie indiziert ist. Die Dosierung variiert zwischen 8,9 und 35,6 mg am Morgen. Pitolisant wird in einer Dosierung von 8,9 mg einmal täglich oral eingenommen (beim Aufwachen) und in Woche 2 auf 17,8 mg einmal täglich erhöht. Die Dosis kann bei Bedarf bis zu einem Maximum von 35,6 mg einmal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich, und Pitolisant sollte bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium nicht angewendet werden. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Angstzustände und Übelkeit. Es interagiert mit oralen Kontrazeptiva, wodurch diese weniger wirksam sind.
Natriumoxybate oder ein Kombinationspräparat, das Kalzium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumoxybatsalze enthält, können ebenfalls zur Behandlung von übermäßiger Tagesschläfrigkeit und Kataplexie verwendet werden. Die Dosis beider Arzneimittel beträgt 2,25 g, die oral zur Schlafenszeit eingenommen werden, gefolgt von der gleichen Dosis 2,5 bis 4 Stunden später. Die maximale Dosis beträgt 9 g/Nacht. Unerwünschte Wirkungen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, Nasopharyngitis, Somnolenz, Erbrechen, Harninkontinenz und manchmal Schlafwandeln. Oxybate gehören zu den Arzneimitteln der Kategorie III und bergen ein Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial. Sie sind kontraindiziert bei Patienten mit einem Mangel an Succinsäure-Semialdehyd-Dehydrogenase. Natriumoxybat sollte bei Patienten mit unbehandelten Atemwegserkrankungen, Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (weil Natriumoxybat mehr Natrium enthält als das Kombinationspräparat, das mehrere verschiedene Oxybatsalze enthält).
Trizyklische Antidepressiva (v. a. Clomipramin, Imipramin und Protriptylin) und SSRI (z. B. Venlafaxin, Fluoxetin) wurden in der Vergangenheit zur Behandlung von Kataplexie, Schlaflähmung und hypnagogischen und hypnopompischen Halluzinationen eingesetzt; die Daten über die Wirksamkeit dieser Medikamente sind jedoch begrenzt. Diese Medikamente sollten nur eingesetzt werden, wenn Pitolisant und Oxybate unwirksam sind.
Methylphenidat oder Amphetaminderivate können eingesetzt werden, wenn Patienten nicht auf vigilanzverstärkende Medikamente ansprechen oder es nicht vertragen. Alle Stimulanzien sollten jedoch als Mittel der dritten oder vierten Wahl nach Modafinil, Armodafinil, Solriamfetol und Pitolisant betrachtet werden. Wenn Stimulanzien für Patienten über 40 Jahre verschrieben werden, sollte ein Belastungstest durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Patienten eine kardiovaskuläre Grunderkrankung haben.
Dosierungen sind
Methylphenidat: 5 bis 15 mg oral 2- oder 3-mal täglich
Methamphetamin: 5 bis 20 mg oral 2-mal täglich
Dextroamphetamin 5 mg oral 2-mal täglich bis 20 mg oral 3-mal täglich
Methylphenidat- und Amphetaminderivate sind als Retardpräparate erhältlich und können daher bei vielen Patienten einmal täglich verabreicht werden. Diese Stimulanzien haben jedoch signifikante unerwünschte Wirkungen, einschließlich Erregung, Bluthochdruck, Tachykardie, Myokardinfarkt (sekundär zu Vasokonstriktion), Appetitveränderungen und Stimmungsschwankungen (z. B. manische Reaktionen). Das Missbrauchspotenzial ist hoch.
Wichtige Punkte
Narkolepsie kann durch autoimmune Zerstörung hypokretinhaltiger Neuronen im lateralen Hypothalamus verursacht werden.
Die Hauptsymptome sind exzessive Tagesschläfrigkeit (EDS), Kataplexie, hypnagogische und hypnopompische Halluzinationen, Schlaflähmung und gestörter nächtlicher Schlaf.
Die Diagnose wird mithilfe von Polysomnographie und multiplem Schlaflatenztest gestellt.
EDS spricht in der Regel auf Modafinil oder ein anderes wachmachendes Medikament an; Kataplexie spricht auf Pitolisant oder Oxybate an.