Die Polycythaemia vera ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die sich durch eine Zunahme von morphologisch normalen Erythrozyten (sein Markenzeichen), aber auch weißen Zellen und Blutplättchen auszeichnet. 10 bis 15% der Patienten entwickeln schließlich eine Myelofibrose sowie Knochenmarksversagen; akute Leukämie tritt spontan bei 1,0 bis 2,5% auf. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen und arterielle oder venöse Thrombosen. Häufige Manifestationen sind Splenomegalie, makrovaskuläre und mikrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacken, Erythromelalgie, Augenmigräne) und aquagener Juckreiz (Juckreiz durch Einwirkung von heißem Wasser). Die Diagnose wird anhand eines Blutbildes, einem Test auf Janus-Kinase - oder seltener Calreticulin-Gen -Mutationen und klinischer Kriterien gestellt. Die Behandlung umfasst Phlebotomie, niedrig dosiertes Aspirin, Ruxolitinib, Interferon und selten Stammzelltransplantation.
(Siehe auch Überblick über myeloproliferative Neoplasien.)
Die Polycythaemia vera ist die häufigste der myeloproliferativen Neoplasien; die Inzidenz in den Vereinigten Staaten wird auf 1,97/100,000 (1), geschätzt, wobei sie mit dem Alter ansteigt. Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei etwa 60 Jahren, aber es tritt bei Frauen viel früher auf, die in ihrem zweiten und dritten Lebensjahrzehnt erkranken, auch früher auftreten, manchmal mit dem Budd-Chiari-Syndrom.
Allgemeiner Hinweis
1. Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences. Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
Pathophysiology of Polycythemia Vera
Bei der Polycythaemia vera kommt es zu einer erhöhten Produktion vonroten Blutkörperchen, weißen Blutkörperchen und Plättchen. Polycythaemia vera ist also eine Panmyelose, da alle 3 peripheren Blutbestandteile erhöht sind. Ist nur die rote Zellreihe beteiligt, spricht man von Erythrozytose. Isolierte Erythrozytose kann bei einer Polycythaemia vera auftreten, ist aber häufiger auf andere Ursachen zurückzuführen (siehe Sekundäre Erythrozytose). Bei der Polycythaemia vera erfolgt die Produktion von Erythrozyten unabhängig vom Erythropoetin-Spiegel im Serum, der in der Regel niedrig ist, aber auch normal sein kann.
Eine extramedulläre Blutbildung kann in der Milz, der Leber und anderen Organen beobachtet werden. Bei der Polycythaemia vera wird im Gegensatz zu den sekundären Erythrozytosen der Anstieg der Erythrozytenmasse anfangs zunächst durch eine Zunahme des Plasmavolumens maskiert, die den Hämatokrit im Normalbereich belässt. Dies ist insbesondere der Fall bei Frauen, die eine Lebervenenthrombose und einem normalen Hämatokrit aufweisen können.
Eisenmangel kann schließlich aufgrund des erhöhten Bedarfs an Eisen zur Erzeugung von RBCs auftreten. Bei Eisenmangel jeglicher Art werden die Erythrozyten zunehmend kleiner (mikrozytäre Erythrozytose), weil die Hämoglobinkonzentration der Erythrozyten (MCHC) auf Kosten des Volumens der Erythrozyten (mittleres korpuskuläres Volumen [MCV]) verteidigt wird. Obwohl Patienten mit Eisenmangel aus anderen Ursachen anämisch werden, haben Patienten mit Polycythaemia vera eine erhöhte Erythrozytenproduktion und somit auch bei Eisenmangel zunächst einen normalen Hämatokrit-Spiegel, aber eine erhöhte Erythrozytenzahl und mikrozytäre Erythrozyten-Indizes. Diese Kombination von Befunden ist ein Kennzeichen der Polycythaemia vera.
Letztendlich entwickeln etwa 10–15% der Patienten ein Syndrom, das mit der primären Myelofibrose ähnelt, aber eine bessere Überlebensrate aufweist.
Die Transformation in eine akute Leukämie ist selten und kann viele Jahre dauern. Das Transformationsrisiko erhöht sich bei Exposition gegenüber Alkylierungsmitteln, wie Chlorambucil, radioaktivem Phosphor (meist von historischer Bedeutung) und Hydroxyharnstoff. Akute Leukämie tritt häufiger bei Männern auf, insbesondere nach dem 60. Lebensjahr.
Genetische Grundlagen
Polycythaemia vera wird durch eine Mutation in einer hämatopoetischen Stammzelle verursacht.
Mutationen des Janus-Kinase-2 (JAK2)-Gens sind in meisten Fällen von Polycythaemia vera verantwortlich. Die Janus-Kinase-2 JAK2 gehört zur Klasse I der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist an der Signalübertragung für Erythropoietin, Thrombopoietin- und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF)-Rezeptoren beteiligt. Insbesondere die Janus-Kinase JAK2V617F-Mutation oder die Janus-Kinase JAK2-Exon12-Mutation ist bei Patienten mit Polycythaemia vera vorhanden In seltenen Fällen kann eine Mutation im Exon 10 des JAK2-Gens auftreten. Calreticulin (CALR)- Mutationen bei Patienten mit Polycythaemia vera gefunden, denen eine JAK2-Mutation fehlt und lymphozytäre Adapter-Protein (LNK)-Mutationen wurden bei Patienten mit isolierter Erythrozytose gefunden. Diese Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung der JAK2-Kinase, was eine übermäßige Zellbildung, unabhängig vom Erythropoetinspiegel, zur Folge hat.
Komplikationen
Komplikationen von Polycythaemia vera umfassen
Thrombose
Blutungen
Bei Polycythaemia vera dehnt sich das Blutvolumen aus und die erhöhte Anzahl von RBCs kann eine Hyperviskosität verursachen. Hyperviskosität prädisponiert für makrovaskuläre Thrombosen, die zu Schlaganfall, tiefen Venenthrombosen, Myokardinfarkt, retinalen Arterien- oder Venenverschlüssen, Milzinfarkt (oft mit Reibungsgeräusch) oder, besonders bei Frauen, zum Budd-Chiari-Syndrom führen. Mikrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Erythromelalgie, okuläre Migräne) können ebenfalls auftreten.
Blutplättchen können abnormal wirken, wenn die Thrombozytenzahl aufgrund eines erworbenen Mangels an von-Willebrand-Faktor > 1.500.000/mcl (> 1.500.000 × 109/l) beträgt, da die Thrombozyten von von-Willebrand-Multimeren mit hohem Molekulargewicht adsorbieren und proteolysieren. Diese erworbene von-Willebrand-Krankheit prädisponiert zu vermehrten Blutungen.
Eine erhöhte Zellerneuerungsrate kann zur Hyperurikämie führen, wodurch das Risiko für die Entwicklung von Gicht und Harnsäuresteinen zunimmt. Patienten mit Polycythemia vera sind aufgrund einer Helicobacter pylori-Infektion anfällig für eine Säure-Peptid-Erkrankung.
Symptome und Beschwerden von Polycythaemia vera
Polycythaemia vera selbst ist oft asymptomatisch, aber schließlich verursachen das erhöhte Erythrozytenvolumen und die erhöhte Viskosität Schwäche, Kopfschmerzen, Benommenheit, Sehstörungen, Müdigkeit und Dyspnoe. Pruritus tritt häufig auf, besonders nach einem heißen Bad oder einer Dusche (aquagener Pruritus) und kann das früheste Symptom sein. Das Gesicht ist mitunter gerötet, die Gefäße der Aderhaut sind hyperämisch, und die Handflächen und Füße können gerötet, überwärmt und schmerzhaft sein, gelegentlich mit digitalen Ischämien (Erythromelalgie). Über 30% der Patienten haben eine Splenomegalie.
Thrombosen können zu Symptomen an der betroffenen Stelle führen (z. B. neurologische Ausfälle mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke, Schmerzen und/oder Schwellungen im Bein bei Thrombose der unteren Extremität, einseitigem Visusverlust mit retinalen Gefäßverschlüssen).
Blutungen typischerweise aus dem Gastrointestinaltrakt treten bei etwa 10% der Patienten auf.
Hypermetabolismus kann Fieber und Gewichtsverlust verursachen und deutet auf eine Progression zur sekundären Myelofibrose hin, die klinisch nicht von der primären Myelofibrose zu unterscheiden ist, aber eine bessere Prognose hat.
Diagnose von Polycythemia Vera
Komplettes Blutbild
Tests auf JAK2-, CALR- oder LNK- Mutationen (nacheinander durchgeführt)
Manchmal Bestimmung der Erythrozytenmasse, falls verfügbar
Der erste Verdacht auf Polycythaemia vera wird oft aufgrund eines anomalen Blutbildes geäußert (z. B. Hämoglobin > 16,5 g/dl [> 165 g/l] bei Männern oder > 16,0 g/dl [> 160 g/l] bei Frauen). Allerdings können die Hämoglobin- und Hämatokritwerte irreführend sein. Der Hämatokrit kann aufgrund der Plasmavolumenexpansion normal sein, und das Hämoglobin kann normal sein, wenn gleichzeitig ein Eisenmangel vorliegt. Daher ist eine erhöhte Erythrozytenzahl das nützlichste Maß für eine Erythrozytose. Zusammen mit der Erythrozytose sind die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl meist, aber nicht immer, erhöht.
Bei Patienten, die nur einen erhöhten Hämatokrit aufweisen, kann eine Polyzythämie vera vorliegen, doch muss zunächst die sekundäre Erythrozytose, eine viel häufigere Ursache für einen erhöhten Hämatokrit, in Betracht gezogen werden. Polycythaemia vera sollte auch bei Patienten mit einem normalen Hämatokrit, aber mikrozytärer Erythrozytose und Anzeichen von Eisenmangel in Betracht gezogen werden; diese Kombination von Befunden ist ein Markenzeichen der Polycythaemia vera.
Der Verdacht auf Polycythaemia vera kann auch aufgrund klinischer Befunde bestehen, einschließlich einer Thrombose an einer ungewöhnlichen Stelle, wie dem Budd-Chiari-Syndrom bei Frauen oder einer Pfortaderthrombose bei Männern.
Die Herausforderung bei der Diagnose der Polycythaemia vera besteht darin, dass mehrere andere myeloproliferative Neoplasien die gleichen genetischen Mutationen und Knochenmarkbefunde aufweisen können. Obwohl das Hauptmerkmal der Polycythaemia vera die Erythrozytose ist, weisen einige Patienten eine isolierte Leukozytose oder isolierte Thrombozytose auf und haben zunächst keinen erhöhten Hämatokritwert. Daher müssen mehrere Befunde integriert werden.
Patienten mit Verdacht auf Polycythaemia vera sollten typischerweise auf JAK2V617F- (Exon 14) und JAK2-Exon12-Mutationen getestet werden. Wenn diese Ergebnisse negativ sind, wird auf CALR- und LNK-Mutationen getestet. Das Vorhandensein einer bekannten ursächlichen Mutation bei einem Patienten mit klarer Erythrozytose spricht stark für Polycythaemia Vera. Liegt eine Erythrozytose nicht eindeutig vor, wird eine direkte Messung der Erythrozytenmasse und des Plasmavolumens (z. B. mit chrommarkierten Erythrozyten, obwohl dieser Test in der Regel nur in spezialisierten Zentren zur Verfügung steht) durchgeführt, um zwischen echter und relativer Polyzythämie sowie zwischen Polycythemia vera und anderen myeloproliferativen Erkrankungen (die keine erhöhte Erythrozytenmasse aufweisen) unterscheiden zu können. Wenn eine Erythrozytose vorliegt, aber sekundäre Ursachen nicht ausgeschlossen werden konnten, kann der Erythropoietin-Spiegel im Serum gemessen werden. Patienten mit Polycythaemia vera haben typischerweise niedrige oder niedrig-normale Erythropoietin-Spiegel im Serum. Erhöhte Werte deuten auf eine sekundäre Erythrozytose hin.
Eine Knochenmarkspunktion und -biopsie ist keine Diagnose für Polycythaemia vera. Eine Knochenmarkspunktion und -biopsie zeigt in der Regel eine Panmyelose, große und verklumpte Megakaryozyten und manchmal eine Zunahme von Retikulinfasern. Es gibt jedoch keinen Knochenmarkbefund, der eine absolute Abgrenzung der Polycythaemia vera von anderen Erkrankungen der exzessiven Erythrozytose (z. B. der angeborenen familiären Polyzythämie) oder von anderen myeloproliferativen Neoplasien, von denen die Polycythaemia vera die häufigste ist, zulässt.
Die erworbene von-Willebrand-Krankheit (als Ursache für Blutungen) kann diagnostiziert werden, indem ein verringertes Plasma-von-Willebrand-Faktor-Antigen unter Verwendung des Ristocetin-Kofaktor-Tests nachgewiesen wird.
Zu den unspezifischen Laboranomalien, die in der PV auftreten können, gehören erhöhte Vitamin-B12-Wert und B12-Bindungskapazität, Hyperurikämie und Hyperurikosurie (bei ≥ 80% der Patienten) und verminderte Expression von MPL (dem Rezeptor für Thrombopoietin) in Megakaryozyten und Thrombozyten. Diese Tests werden nicht zur Diagnosestellung benötigt.
Die diagnostischen Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation beruhen auf Hämoglobin- und Hämatokritwerten sowie der Bestimmung der Erythrozytenmasse. Diese Richtlinien sind jedoch begrenzt, da sie Leukozytose, Thrombozytose und Splenomegalie außer Acht lassen und die Polycythaemia vera als isolierte Erythrozytose charakterisieren, was selten der Fall ist (1, 2). Tatsächlich weisen < 10% der Patienten mit Polycythaemia vera nur eine Erythrozytose auf, und weder eine Knochenmarkspunktion und -biopsie noch ein Serum-Erythropoetin-Test sind diagnostisch sinnvoll.
Literatur zur Diagnose
1. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al: The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J Feb; 8(2):15, 2018. doi: 10.1038/s41408-018-0054-y
2. Barbui T, Thiele J, Ferrari A, et al: The new WHO classification for essential thrombocythemia calls for revision of available evidences. Blood Cancer J 10(2):22, 2020. doi: 10.1038/s41408-020-0290-9
Prognose bei Polycythaemia vera
In einigen Studien wird eine mediane Überlebenszeit von 24 Jahren angegeben, aber viele Patienten leben viel länger, selbst wenn sich eine Myelofibrose entwickelt. Es wird erwartet, dass sich die Überlebenschancen weiter verbessern, wenn neuere Therapien in größerem Umfang eingesetzt werden.
Thrombose ist die häufigste Ursache für Morbidität und Tod, gefolgt von den Komplikationen der Myelofibrose und der Entwicklung von Leukämie. Die Erstellung von Genexpressionsprofilen oder andere Merkmale können bei der Identifizierung von prognostischen Untergruppen helfen.
Treatment of Polycythemia Vera
Aderlass
Möglicherweise Behandlung mit Aspirin
Möglicherweise gezielte Therapie mit Ruxolitinib oder pegyliertem Interferon
Die Therapie muss – entsprechend Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, klinischen Symptomen und hämatologischen Befunden des Patienten – individuell festgelegt werden. Frühere Kriterien zur Stratifizierung der Behandlung nach Hoch- oder Niedrigrisikoeinstufung, wie z. B. Alter und extreme Thrombozytose (1.000.000/mcl [1.000 × 109/l]), wurden jedoch nicht prospektiv validiert und werden nicht zur Therapieführung empfohlen.
Obwohl sehr hohe Leukozytenzahlen (> 30.000/mcl [> 30 × 109/l]) mit einer Beschleunigung der Erkrankung korreliert sind, gibt es keinen Hinweis darauf, dass eine Senkung der Leukozytenzahl mit Chemotherapie das Überleben verlängert. Die Polycythaemia-vera-Stammzelle ist nämlich resistent gegen die herkömmliche Chemotherapie, und eine Senkung der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl auf ein normales Niveau verhindert eine Thrombose nicht, wenn die Erythrozytenmasse nicht durch Phlebotomie normalisiert wird.
Aderlass
Phlebotomie ist der Eckpfeiler der Therapie. Die Zielvorgaben für die Phlebotomie sind ein Hämatokritwert < 45% bei Männern und < 42% bei Frauen. Eine randomisierte kontrollierte Studie zeigte, dass Patienten mit einem randomisierten Hämatokrit von < 45% eine signifikant niedrigere Rate kardiovaskulärer Todesfälle und von Thrombose hatten als diejenigen mit einem angestrebten Hämatokrit von 45 bis 50% (1). In der Schwangerschaft sollte der Hämatokritwert auf < 35% gesenkt werden; der Fetus wird immer ausreichend mit Eisen versorgt.
Anfänglich werden jeden zweiten Tag 500 ml Blut entnommen. bei älteren Patienten und Patienten mit kardialen oder zerebrovaskulären Krankheiten weniger (200–300 ml 2-mal pro Woche). Hat der Hämatokrit den Zielwert einmal unterschritten, wird er in monatlichen Abständen überprüft und, falls notwendig, durch zusätzliche Aderlässe auf diesem Niveau gehalten. Bei Bedarf kann das intravasale Volumen mit kristallinen Lösungen aufrechterhalten werden. Die Thrombozyten können infolge einer Phlebotomie zunehmen, aber dieser Anstieg ist gering und vorübergehend, und ein allmählicher Anstieg der Thrombozytenzahl sowie der Leukozytenzahl ist ein Merkmal der Polycythaemia vera und erfordert bei asymptomatischen Patienten keine Therapie.
Bei Patienten, die nur mit einer Phlebotomie behandelt wurden, wird die Notwendigkeit einer Phlebotomie eventuell abnehmen. Dies ist kein Zeichen eines Knochenmarkversagens (d. h. der sogenannten verbrauchten Phase), sondern ist auf eine Ausdehnung des Plasmavolumens zurückzuführen.
Eine neue Klasse von Wirkstoffen, Hepcidin-Mimetika, wird derzeit untersucht. Diese Medikamente werden eingesetzt, um die Eisenresorption zu verhindern, die bei Polycythaemia vera erhöht ist. Sie können die eine zusätzliche Phlebotomie überflüssig machen, wenn die körpereigenen Eisenspeicher durch die Phlebotomie erschöpft sind.
Acetylsalicylsäure
Aspirin lindert Symptome mikrovaskulärer Ereignisse. Daher sollten Patienten, die Symptome von Erythromelalgie, okulärer Migräne oder transitorischen ischämischen Attacken haben oder hatten, einmal täglich 81 bis 100 mg p.o. einnehmen, es sei denn, sie sind kontraindiziert (z. B. wegen erworbener von-Willebrand-Krankheit). Höhere Dosen können erforderlich sein, aber das Blutungsrisiko auch deutlich erhöhen. Aspirin verringert die Häufigkeit makrovaskulärer Ereignisse nicht und ist daher bei asymptomatischen Patienten mit Polycythaemia vera (bei Fehlen anderer Indikationen), insbesondere bei Patienten über 65 Jahren, nicht angezeigt.
Myelosuppressive Therapie
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass viele früher verwendete myelosuppressive Behandlungen, einschließlich Hydroxyharnstoff, radioaktivem Phosphor und Alkylierungsmittel wie Busulfan und Chlorambucil, das Auftreten von Thrombosen nicht reduzieren und das Überleben im Vergleich zu einer geeigneten Phlebotomie nicht verbessern, weil die betroffenen Stammzellen dagegen resistent sind. Alkylierende Mittel wie Chlorambucil und Hydroxyharnstoff können die Inzidenz von akuter Leukämie und soliden Tumoren erhöhen. Diese Medikamente werden außer unter besonderen Umständen nicht mehr empfohlen.
Wenn eine andere Intervention als eine Phlebotomie erforderlich ist (z. B. aufgrund von Symptomen oder thrombotischen Ereignissen), wird Interferon oder Ruxolitinib bevorzugt. Anagrelid wurde zur Kontrolle der Thrombozytenzahl verwendet, hat jedoch sowohl eine kardiale als auch eine renale Toxizität und kann Anämie verursachen.
Pegyliertes Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2a zielt spezifisch auf die betroffenen Zellen und nicht auf normale Stammzellen bei Polycythaemia vera. Diese Medikamente sind in der Regel gut verträglich und sind wirksam bei der Kontrolle von Juckreiz und übermäßiger Blutproduktion sowie Verringerung der Milzgröße. Etwa 20% der Patienten erreichen eine vollständige molekulare Remission.
Ruxolitinib, ein unspezifischer JAK-Inhibitor, wird bei Polycythaemia vera und bei Myelofibrose nach Polycythaemia vera eingesetzt. Bei Polycythaemia vera wird es in der Regel beginnend mit 10 mg 2-mal täglich oral verabreicht und so lange fortgesetzt, bis eine Reaktion ohne übermäßige Toxizität auftritt. Wenn keine JAK-Inhibitor-Medikamente zur Verfügung stehen und eine Zytoreduktion erforderlich ist, ist pegyliertes Interferon das Medikament der Wahl.
Hydroxyharnstoff ist bei Polycythaemia vera weit verbreitet. Obwohl es eine gewisse thrombozytenhemmende Wirkung hat, verhindert es weder arterielle noch venöse Thrombosen und ist JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib unterlegen. Hydroxyharnstoff sollte nur von Fachleuten verschrieben werden, die mit der Anwendung und Überwachung vertraut sind.
Es ist nicht erforderlich, die Leukozyten- oder Thrombozytenzahl auf Normalwerte zu senken.
Behandlung von Komplikationen
Eine Hyperurikämie sollte mit Allopurinol (300 mg p.o. einmal täglich) behandelt werden, wenn sie symptomatisch wird oder myelosuppressive Therapie eingesetzt wird.
Pruritus kann mit Antihistaminika behandelt werden, ist aber oft schwer zu kontrollieren; Ruxolitinib und Interferon sind wirksam. Cholestyramin, Cyproheptadin, Cimetidin, Paroxetin oder PUVA-Lichttherapie können ebenfalls erfolgreich sein. Nach dem Baden sollte die Haut vorsichtig abgetrocknet werden.
Literatur zur Therapie
1. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22–33, 2013.
Wichtige Punkte
Die Polycythaemia vera ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die eine erhöhte Produktion von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten beinhaltet.
Polycythaemia vera ist auf Mutationen zurückzuführen, an denen JAK2 oder selten CALR- oder LNK-Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen beteiligt sind, die zu einer anhaltenden Aktivierung der JAK2-Kinase führen, die eine übermäßige Produktion von Blutzellen verursacht.
Zu den Komplikationen gehören Thrombose, Blutungen und Hyperurikämie; einige Patienten entwickeln schließlich eine Myelofibrose oder seltener eine Transformation zu akuter Leukämie.
Polycythaemia vera wird oft zuerst aufgrund eines erhöhten Hämatokritwertes vermutet; Neutrophile und Thrombozyten sind in der Regel, aber nicht immer, erhöht.
Prüfung auf JAK2-, CALR- oder LNK-Mutationen
Eine Knochenmarkspunktion und -biopsie sowie ein Serum-Erythropoietin-Spiegel sind in der Regel diagnostisch nicht sinnvoll.
Eine Phlebotomie mit dem Ziel eines Hämatokrits < 45% bei Männern und < 42% bei Frauen ist unerlässlich.
Ruxolitinib und Interferon sind die bevorzugten Myelosuppressiva.