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Polycythaemia vera

(Primäre Polyzythämie)

Von

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Polycythemia vera (PV) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung, die sich durch eine Zunahme von morphologisch normalen Erythrozyten, weißen Zellen und Blutplättchen auszeichnet; Erythrozytose ist typisch. 10 bis 30% der Patienten entwickeln schließlich eine Myelofibrose sowie Knochenmarksversagen; akute Leukämie tritt spontan bei 1,0 bis 2,5% auf. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen und arterielle oder venöse Thrombosen. Häufige Manifestationen sind Splenomegalie, mikrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacken, Erythromelalgie, Augenmigräne) und aquagener Juckreiz (Juckreiz durch Einwirkung von heißem Wasser). Die Diagnose wird anhand eines Blutbildes, einem Test auf JAK2- oder CALR-Mutationen und klinischer Kriterien gestellt. Die Behandlung umfasst Phlebotomie, niedrig dosiertes Aspirin, Ruxolitinib, Interferon und selten Stammzelltransplantation.

Die Polycythaemia vera ist die häufigste myeloproliferative Erkrankungen; die Inzidenz in den USA wird auf 1,9/100.000 geschätzt, wobei sie mit dem Alter ansteigt. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beträgt etwa 60 Jahre.

Pathophysiologie

Bei der Polycythaemia vera sind alle Zelllinien (Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten) betroffen. PV ist also eine Panmyelose, da alle 3 peripheren Blutbestandteile erhöht sind. Ist nur die rote Zellreihe beteiligt, spricht man von Erythrozytose. Isolierte Erythrozytose kann bei einer Polycythaemia vera auftreten, ist aber häufiger auf anderer Ursachen zurückzuführen (sekundäre Erythrozytose). Die Produktion von Erythrozyten erfolgt bei der Polycythaemia vera unabhängig von Erythropoetin.

Eine extramedulläre Blutbildung kann in der Milz, der Leber und anderen Organen beobachtet werden. Bei der PV wird im Gegensatz zu den sekundären Erythrozytosen der Anstieg der Erythrozytenmasse anfangs zunächst durch eine Zunahme des Plasmavolumens maskiert, die den Hämatokrit im Normalbereich belässt. Dies ist insbesondere der Fall bei Frauen, die am häufigsten mit Lebervenenthrombose und einem normalen HCT konfrontiert sind.

Eisenmangel kann schließlich aufgrund des erhöhten Bedarfs an Eisen zur Erzeugung von RBCs auftreten. Bei Eisenmangel jeglicher Art werden RBCs zunehmend kleiner (mikrozytische Erythrozytose), weil die Hämoglobinkonzentration der roten Blutkörperchen (MCHC) auf Kosten des Erythrozytenvolumens (MCV) verteidigt wird. Obwohl Patienten mit Eisenmangel aus anderen Gründen anämisch werden, haben Patienten mit PV eine erhöhte Erythrozytenproduktion und somit auch bei Eisenmangel zunächst einen normalen Hct-Spiegel, aber mikrozytische RBC-Indizes. Diese Kombination von Befunden (eisenlimitierte Hämatopoese) ist ein Kennzeichen von PV.

Schließlich führt die Progression zu einer verbrauchten Phase mit einem Phänotyp, der von primären Myelofibrose nicht zu unterscheiden ist.

Die Umwandlung in akute Leukämie ist selten, obwohl das Risiko durch die Einwirkung von Alkylierungsmitteln wie Chlorambucil, radioaktivem Phosphor (meist von historischer Bedeutung) und möglicherweise Hydroxyharnstoff erhöht ist.

Genetische Grundlagen

Polycythemia vera wird durch klonale Hämatopoese aufgrund einer Mutation in einer hämatopoetischen Stammzelle verursacht.

Mutationen des Janus-Kinase-2 (JAK2 )- Gens sind für einen hohen Anteil von Fällen von Polycythaemia vera verantwortlich. JAK2 ist ein Mitglied der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist unter anderem an der Signaltransduktion für Erythropoietin, Thrombopoietin und G-CSF beteiligt. Insbesondere die JAK2V617F-Mutation oder die JAK2-Exon12-Mutation ist bei den meisten Patienten mit PV vorhanden. Kürzlich wurden jedoch Calreticulin (CALR)- Mutationen bei PV-Patienten gefunden, denen eine JAK2-Mutation fehlt und lymphozytäre Adapterprotein (LNK)- Mutationen wurden bei Patienten mit isolierter Erythrozytose gefunden. Diese Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung der JAK2-Kinase, was eine übermäßige Zellbildung, unabhängig vom Erythropoetinspiegel, zur Folge hat.

Komplikationen

Komplikationen von Polycythaemia vera umfassen

  • Thrombose

  • Blutungen

Bei Polycythaemia vera dehnt sich das Blutvolumen aus und die erhöhte Anzahl von RBCs kann eine Hyperviskosität verursachen. Hyperviskosität prädisponiert zur makrovaskulären Thrombose, resultierend in Schlaganfall, tiefer Venenthrombose, MI, retinaler Arterien - oder Venenverschluss, Milzinfarkt (oft mit Reibungsreibung) oder, besonders bei Frauen, Budd-Chiari-Syndrom. Mikrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Erythromelalgie, Augenmigräne) können ebenfalls auftreten. Es gibt keine Hinweise darauf, dass der Anstieg anderer Zelllinien (Leukozytose, Thrombozytose) das Thromboserisiko erhöht.

Blutplättchen können abnormal wirken, wenn die Thrombozytenzahl aufgrund eines erworbenen Mangels an von-Willebrand-Faktor etwa 1.500.000/μl beträgt, da die Thrombozyten von von-Willebrand-Multimeren mit hohem Molekulargewicht adsorbieren und proteolysieren. Diese erworbene von Willebrand disease prädisponiert zu vermehrten Blutungen.

Eine erhöhte Zellerneuerungsrate kann zur Hyperurikämie führen, wodurch das Risiko für die Entwicklung von Gicht und Harnsäuresteinen zunimmt. PV-Patienten sind anfällig für Säure-Magen-Darm-Erkrankung aufgrund von H. pylori Infektion.

Symptome und Beschwerden

PV selbst ist oft asymptomatisch, aber schließlich verursachen das erhöhte Erythrozytenvolumen und die erhöhte Viskosität Schwäche, Kopfschmerzen, Benommenheit, Sehstörungen, Müdigkeit und Dyspnoe. Pruritus tritt häufig auf, besonders nach einem heißen Bad oder einer Dusche (aquagener Pruritus) und kann das früheste Symptom sein. Das Gesicht ist mitunter gerötet, die Gefäße der Aderhaut sind hyperämisch, und die Handflächen und Füße können gerötet, überwärmt und schmerzhaft sein, gelegentlich mit digitalen Ischämien (Erythromelalgie). Über 30 % der Patienten zeigen eine zum Teil sehr deutliche Splenomegalie.

Thrombosen können zu Symptomen an der betroffenen Stelle führen (z. B. neurologische Ausfälle mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke, Schmerzen und/oder Schwellungen im Bein bei Thrombose der unteren Extremität, einseitigem Visusverlust mit retinalen Gefäßverschlüssen).

Bei etwa 10% der Patienten treten Blutungen (meist im Gastrointestinaltrakt) auf.

Hypermetabolismus kann Fieber und Gewichtsverlust verursachen und deutet auf eine Progression zur sekundären Myelofibrose hin, die klinisch nicht von der primären Myelofibrose zu unterscheiden ist, aber eine bessere Prognose hat.

Diagnose

  • Blutbild

  • Tests auf JAK2-, CALR- oder LNK- Mutationen (nacheinander durchgeführt)

  • Gelegentlich Knochenmarkuntersuchung und Bestimmung des Erythropoetin-Serumspiegels

  • Manchmal Erythrozyten-Massenbestimmung

Polycythemia vera wird oft zuerst wegen einer abnormalen CBC vermutet (z. B. Hämoglobin > 18,5 g/dl bei Männern oder >16,5 g/dl bei Frauen), muss aber bei Patienten mit suggestiven Symptomen oder thrombotischen Ereignissen an ungewöhnlichen Stellen, insbesondere dem Budd-Chiari-Syndrom (Frauen) oder der Pfortaderthrombose (Männer) berücksichtigt werden. Neutrophile und Thrombozyten sind häufig, aber nicht immer, erhöht; bei Patienten mit nur erhöhtem Hct kann PV vorhanden sein, aber sekundäre Erythrocytose, eine häufigere Ursache von erhöhtem Hct, muss zuerst betrachtet werden. PV sollte auch bei Patienten mit einem normalen Hct-Spiegel, aber mikrozytärer Erythrozytose und Hinweis auf Eisenmangel berücksichtigt werden deficiency; diese Kombination von Befunden kann bei einer eisenbegrenzten Hämatopoese auftreten, die ein Markenzeichen von PV ist.

Die Herausforderung bei der Diagnose von PV besteht darin, dass mehrere andere myeloproliferative Erkrankungen die gleichen genetischen Mutationen und Knochenmarkbefunde verursachen können und dass einige Patienten mit PV zunächst keinen erhöhten Hb-Spiegel aufweisen. Daher müssen mehrere Befunde integriert werden.

Patienten mit Verdacht auf PV sollten typischerweise auf JAK2V617F- und JAK2-Exon12-Mutationen getestet werden. Wenn diese negativ sind, testen Sie auf CALR- und LNK -Mutationen. Das Vorhandensein einer bekannten ursächlichen Mutation bei einem Patienten mit klarer Erythrozytose spricht stark für die Diagnose. Wenn eine Erythrozytose nicht deutlich vorhanden ist, Führen Sie eine direkte Messung der Erythrozytenmasse und des Plasmavolumens durch (z. B. mit chrommarkierten Erythrozyten, obwohl dieser Test normalerweise nur in spezialisierten Zentren verfügbar ist), um zwischen echter und relativer Polyzythämie sowie zwischen PV und anderen myeloproliferativen Erkrankungen zu unterscheiden ( die keine erhöhte Erythrozytenmasse haben). Wenn eine Erythrozytose vorliegt, aber sekundäre Ursachen nicht ausgeschlossen wurden, kann der Serum-Erythropoietin-Spiegel gemessen werden. Patienten mit PV haben typischerweise niedrige oder normale Serum- Erythropoietin-Spiegel. Erhöhte Spiegel weisen auf eine sekundäre Erythrozytose hin.

Eine Knochenmarkuntersuchung ist keine Diagnose für Polycythaemia vera. Wenn eine Knochenmarkuntersuchung gemacht wird, zeigt sich typischerweise eine Panmyelose, große Megakaryozyten, die in Clustern liegen, und mitunter auch ein Anstieg der Retikulinfasern. Mit der Knochenmarkuntersuchung lässt sich die Polyzythämia vera nicht sicher von anderen Erkrankungen mit übermäßiger Erythrozytose, wie die angeborene familiäre Polyzythämie, unterscheidenoder von anderen myeloprolierativen Erkrankungen, was wichtig ist, weil PV das häufigste myeloproliferative Neoplasma ist.

Die erworbene von-Willebrand-Krankheit (als Ursache für Blutungen) kann diagnostiziert werden, indem ein verringertes Plasma-von-Willebrand-Faktor-Antigen unter Verwendung des Ristocetin-Kofaktor-Tests nachgewiesen wird.

Zu den unspezifischen Laboranomalien, die in der PV auftreten können, gehören erhöhte Vitamin-B12-Wert und B12-Bindungskapazität, Hyperurikämie und Hyperurikosurie (bei 30% der Patienten) und verminderte Expression von MPL (dem Rezeptor für Thrombopoietin) in Megakaryozyten und Thrombozyten. Diese Tests werden nicht zur Diagnosestellung benötigt.

Prognose

Im Allgemeinen ist bei Polycythaemia vera die Lebensdauer verkürzt. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie betrug das mediane Überleben 27 Jahre, aber das Überleben wird sich voraussichtlich verbessern, wenn neue Therapien häufiger eingesetzt werden.

Thrombose ist die häufigste Ursache für Morbidität und Tod, gefolgt von den Komplikationen der Myelofibrose und der Entwicklung von Leukämie. Zukünftig können Genexpressionsprofile oder andere Merkmale zur Identifizierung von prognostischen Untergruppen beitragen.

Behandlung

  • Aderlass

  • Möglicherweise Behandlung mit Aspirin

  • Möglicherweise gezielte Therapie mit Ruxolitinib oder pegyliertem Interferon. Gegenwärtig ist Ruxolitinib in den USA nur für Patienten zugelassen, die auf Hydroxyurea nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen.

Da die Polycythaemia vera die einzige Form der Erythrozytose ist, bei der eine myelosuppressive Therapie indiziert sein kann, ist eine eindeutige Diagnosestellung entscheidend. Die Therapie muss – entsprechend Alter, Geschlecht, Allgemeinzustand, klinischen Symptomen und hämatologischen Befunden des Patienten – individuell festgelegt werden. Frühere Kriterien zur Stratifizierung der Behandlung nach Hoch- oder Niedrigrisikoeinstufung wurden jedoch nicht prospektiv validiert und werden nicht empfohlen.

Aderlass

Phlebotomie ist der Eckpfeiler der Therapie. Die Ziele für die Phlebotomie sind ein Hct > 45% bei Männern und > 42% bei Frauen. Eine randomisierte kontrollierte Studie, die im Jahr 2013 veröffentlicht wurde, zeigte, dass Patienten mit einem randomisierten Hämatokrit von < 45% eine signifikant niedrigere Rate kardiovaskulärer Todesfälle und von Thrombose hatten als diejenigen mit einem angestrebten Hämatokrit von 45 bis 50%. Tatsächlich eliminiert Phlebotomie zu einem HCT < 45% bei Männern und < 42% bei Frauen das Risiko einer Thrombose.

Anfänglich werden jeden 2. Tag 300–500 ml Blut entnommen, bei älteren Patienten und Patienten mit kardialen oder zerebrovaskulären Krankheiten weniger (200–300 ml 2-mal pro Woche). Hat der Hämatokrit den Zielwert einmal unterschritten, wird er in monatlichen Abständen überprüft und, falls notwendig, durch zusätzliche Aderlässe auf diesem Niveau gehalten. Bei Bedarf kann das intravasale Volumen mit kristallinen Lösungen aufrechterhalten werden. Thrombozyten können mit Phlebotomie zunehmen, aber dieser Anstieg ist vorübergehend, und ein allmählicher Anstieg der Thrombozytenzahl sowie der Leukozytenzahl ist ein Merkmal von PV und erfordert keine Therapie bei asymptomatischen Patienten.

Bei einigen Patienten, die nur mit einer Phlebotomie behandelt wurden, kann die Notwendigkeit einer Phlebotomie eventuell deutlich abnehmen. Dies ist kein Zeichen eines Knochenmarkversagens (d. h. der sogenannten verbrauchten Phase), sondern ist auf eine Ausdehnung des Plasmavolumens zurückzuführen.

Acetylsalicylsäure

Aspirin lindert Symptome mikrovaskulärer Ereignisse. Daher sollten Patienten mit Symptomen von Erythromelalgie, okulärer Migräne oder transitorischen ischämischen Attacken einmal täglich 81 bis 100 mg p. o. einnehmen, es sei denn, sie sind kontraindiziert (z. B. wegen erworbener von-Willebrand-Krankheit). Höhere Dosen können erforderlich sein, aber das Blutungsrisiko auch deutlich erhöhen. Aspirin reduziert nicht die Inzidenz von mikrovaskulären Ereignissen und ist daher bei asymptomatischen PV-Patienten nicht angezeigt (in Ermangelung anderer Indikationen).

Myelosuppressive Therapie

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass viele früher verwendete myelosuppressive Behandlungen, einschließlich Hydroxyharnstoff, radioaktivem Phosphor und Alkylierungsmittel wie Busulfan und Chlorambucil, das Auftreten von Thrombosen nicht reduzieren und das Überleben im Vergleich zu einer geeigneten Phlebotomie nicht verbessern. Alkylierende Mittel wie Chlorambucil und Hydroxyharnstoff erhöhen auch die Inzidenz von akuter Leukämie und soliden Tumoren. Diese Wirkungsmittel werden nicht mehr empfohlen.

Wenn eine andere Intervention als eine Phlebotomie erforderlich ist (z. B. aufgrund von Symptomen oder thrombotischen Ereignissen), werden Interferon oder Ruxolitinib bevorzugt. Anagrelid wurde zur Kontrolle der Thrombozytenzahl verwendet, hat jedoch sowohl eine kardiale als auch eine renale Toxizität und kann Anämie verursachen.

Interferon alfa-2b oder Interferon alfa-2a zielen spezifisch auf die betroffenen Zellen ab und nicht auf normale Stammzellen in der PV. Pegylierte Versionen sind in der Regel gut verträglich und sind wirksam bei der Kontrolle von Juckreiz und übermäßiger Blutproduktion sowie Verringerung der Milzgröße. Etwa 20% der Patienten erreichen eine vollständige molekulare Remission.

Ruxolitinib, ein unspezifischer JAK-Inhibitor, ist für die Verwendung bei Polycythaemia vera mit unzureichender Reaktion auf oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyharnstoff und bei post-PV-Myelofibrose zugelassen. Bei PV wird es normalerweise mit 10 mg zweimal täglich verabreicht, solange die Reaktion ohne übermäßige Toxizität erfolgt.

Hydroxyharnstoff wird bei Polycythaemia vera häufig verwendet, aber seine Rolle entwickelt sich mit dem Aufkommen von JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib. Hydroxyharnstoff sollte nur von Fachleuten verschrieben werden, die mit der Anwendung und Überwachung vertraut sind. Wenn keine JAK-Inhibitor-Medikamente zur Verfügung stehen und eine Zytoreduktion erforderlich ist, wird mit einer Dosis von 500 bis 1000 mg Po einmal täglich begonnen. Zur Überwachung sind zunächst wöchentliche Blutbildbestimmungen notwendig. Falls die Leukozyten unter 4000/μl oder die Thrombozyten unter 100.000/μl fallen, wird die Therapie pausiert. Ein erneuter Beginn mit 50% der ursprünglichen Dosis erfolgt nach Normalisierung der Werte. Nach Erreichen eines stabilen Krankheitszustands kann das Kontrollintervall zunächst auf 2, später auf bis zu 4 Wochen ausgedehnt werden.

Behandlung von Komplikationen

Eine Hyperurikämie sollte mit Allopurinol (300 mg p.o. einmal täglich) behandelt werden, wenn sie symptomatisch wird oder myelosuppressive Therapie eingesetzt wird.

Pruritus kann mit Antihistaminika behandelt werden, ist aber oft schwer zu kontrollieren; Ruxolitinib und Interferon sind wirksam. Cholestyramin, Cyproheptadin, Cimetidin, Paroxetin oder PUVA-Lichttherapie können ebenfalls erfolgreich sein. Nach dem Baden sollte die Haut vorsichtig abgetrocknet werden.

Wichtige Punkte

  • Polycythemia vera (PV) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung, die eine erhöhte Produktion von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten beinhaltet.

  • PV ist auf Mutationen mit JAK2, CALR oder seltener LNK in hämatopoetischen Stammzellen zurückzuführen, die zu einer nachhaltigen Aktivierung der JAK2-Kinase führen, die eine Überproduktion von Blutzellen verursacht.

  • Zu den Komplikationen gehören Thrombose, Blutungen und Hyperurikämie; einige Patienten entwickeln schließlich eine Myelofibrose oder seltener eine Transformation zu akuter Leukämie.

  • PV wird oft zunächst aufgrund von erhöhtem Hämoglobin vermutet (> 18,5 g/dl bei Männern, > 16,5 g/dl bei Frauen); die Zahl der Neutrophile und Thrombozyten ist oft erhöht, jedoch nicht immer.

  • Testen Sie auf JAK2-, CALR- oder LNK-Mutationen und erhalten Sie manchmal Knochenmarkuntersuchung und Serum Erythropoietin-Spiegel.

  • Phlebotomie, um Hct < 45% bei Männern oder < 42% bei Frauen anzustreben ist essentiell. Ruxolitinib und Interferon sind die bevorzugten Myelosuppressiva. Zytotoxische Mittel sollten möglichst vermieden und nur vorübergehend eingesetzt werden.

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