Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene erworbene Krankheit, die durch eine intravasale Hämolyse und eine Hämoglobinurie charakterisiert ist. Eine Leukopenie, Thrombozytopenie, arterielle and venöse Thrombose und episodische hämolytische Krisen kommen häufig vor. Die Diagnose erfolgt mittels Durchflusszytometrie. Die Behandlung erfolgt mit einem terminalen Komplementinhibitor wie z. B. Eculizumab.
(Siehe auch Hämolytische Anämien im Überblick.)
Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie tritt am häufigsten bei Männern im Alter von 20 Jahren auf, aber sie kann bei beiden Geschlechtern und in jedem Alter auftreten. Die Hämolyse tritt den ganzen Tag über auf, nicht nur in der Nacht.
Ätiologie der PNH
Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist eine klonale Störung, die durch eine erworbene Mutation im PIGA-Gen von hämatopoetischen Stammzellen verursacht wird. PIGA, auf dem X-Chromosom und kodiert für ein Protein, das für die Bildung des Glycosylphosphatidylinositol (GPI) Ankers für Membranproteine wesentlich ist. Mutationen in PIGA führen zum Verlust aller GPI-verankerten Proteine, einschließlich CD59, einem wichtigen Komplement-regulierenden Protein, auf der Oberfläche von Blutzellen. Als Konsequenz sind Zellen anfällig für eine Komplementaktivierung, was zu einer andauernden intravaskulären Hämolyse von Erythrozyten führt.
Pathophysiologie der PNH
Sowohl arterielle als auch venöse Thrombosen können sowohl in den Extremitäten als auch an weniger häufigen Stellen wie Pfortadern und Hirnvenennebenhöhlen auftreten. Thrombose ist das Ergebnis einer erhöhten Komplementaktivierung und Hämolyse.
Bei der PNH kann ein lang andauernder Hämoglobinverlust über den Harn zu einem Eisenmangel führen.
Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie ist mit einer Störung der Knochenmarksfunktion assoziiert, die wahrscheinlich auf einen immunologischen Angriff auf hämatopoetische Stammzellen zurückzuführen ist und häufig zu Leukopenie und Thrombozytopenie führt. Etwa 20% der Patienten mit schwerer Aplastische Anämie, eine andere klonale hämatopoetische Störung, haben einen nachweisbaren PNH-Klon.
Symptome von PNH
Krisen werden meist durch einen "Trigger" ausgelöst, wie z. B. Infektion, Bluttransfusion, Impfung oder Menstruation. Bauch-, Brust- und Lendenschmerzen und Symptome einer schweren Anämie können auftreten; schwere Hämoglobinurie und Splenomegalie sind häufig. Manifestationen einer Gefäßthrombose hängen vom betroffenen Gefäß ab und können neben der Schwellung von Beinen oder Armen auch Symptome wie Bauchschmerzen oder Kopfschmerzen verursachen.
Diagnose von PNH
Durchflusszytometrie
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie wird bei Patienten vermutet, die typische Symptome von Anämie (z. B. Blässe, Müdigkeit, Schwindel, mögliche Hypotonie) oder ungeklärter normozytischer Anämie mit intravaskulärer Hämolyse haben, insbesondere wenn Leukopenie oder Thrombozytopenie und/oder thrombotische Ereignisse vorliegen.
In der Vergangenheit war, wenn PNH vermutet wurde, der Säurehämolysetest (Ham-Test) oder Zucker-Wasser-Test gewöhnlich der erste Test, der durchgeführt wurde. Diese Tests beruhten auf der Aktivierung des Komplements durch Ansäuern von Serum oder hoch konzentrierten Saccharoselösungen.
Gegenwärtig erfolgt die Diagnose von PNH mittels Durchflusszytometrie, die verwendet wird, um das Fehlen spezifischer Erythrozyten oder Oberflächenproteine der Leykozyten (CD59 und CD55) zu bestimmen. Dieser Test ist sehr empfindlich und spezifisch.
Falls eine Knochenmarkuntersuchung, die nicht notwendig ist, zum Ausschluss anderer Krankheiten vorgenommen wird, kann sich hierbei eine Erythroid-Hypoplasie zeigen.
Eine schwere Hämoglobinurie ist während einer Krise häufig, und der Urin enthält ständig Hämosiderin.
Behandlung von PNH
Komplementinhibitoren (z. B. Eculizumab)
Supportive Maßnahmen
Patienten mit kleinen Klonen (dh, < 10% durch Durchflusszytometrie), die weitgehend asymptomatisch sind, benötigen im Allgemeinen keine Behandlung. Die Behandlungsindikationen umfassen
Symptomatische Hämolyse, die Transfusionen erfordert
Thrombose
Andere Zytopenien
Monoklonale Antikörper, die an C5 binden und als terminale Komplementinhibitoren wirken (z. B. Eculizumab), haben den Verlauf der Erkrankung verändert. Sie werden allen Patienten verabreicht, die eine Behandlung benötigen. Die Komplementhemmung verringert den Transfusionsbedarf, das Thromboembolierisiko und die Symptome und verbessert die Lebensqualität. Allerdings erhöht diese Therapie auch das Risiko einer Infektion mit Neisseria meningitidis, sodass die Patienten mindestens 14 Tage vor Therapiebeginn den Meningokokken-Impfstoff erhalten oder eine prophylaktische Antibiotikabehandlung beginnen sollten.
Zu den supportiven Maßnahmen gehören orale Eisen- und Folsäuresubstitution sowie ggf. Transfusionen. Kortikosteroide (z. B. Prednison 20 bis 40 mg po einmal täglich) können die Symptome kontrollieren und die Erythrozytenwerte bei > 50% der Patienten stabilisieren und können verwendet werden, wenn eine Komplementinhibition nicht verfügbar ist. Aufgrund der nachteiligen Auswirkungen einer Langzeitanwendung sollten Kortikosteroide bei einer Langzeitbehandlung vermieden werden.
Transfusionen sollten im Allgemeinen nur bei Krisen eingesetzt werden. Das Waschen von Erythrozyten in einer Salzlösung vor der Transfusion ist nicht länger erforderlich. Heparin, gefolgt von Warfarin oder anderen gerinnungshemmenden Mitteln, wird bei einer akuten Thrombose verabreicht, ist aber in der Regel nicht mehr erforderlich, wenn eine Komplementinhibitortherapie eingeleitet wird.
Wichtige Punkte
Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) kann zu jeder Tageszeit, nicht nur nachts, eine Hämolyse verursachen.
Gemeinsame klinische Merkmale sind Hämoglobinurie, Panzytopenie sowie arterielle und venöse Thrombosen.
Venenthrombosen treten an ungewöhnlichen Stellen auf (z. B. in Lebervenen).
Behandeln Sie symptomatische Patienten mit Komplementinhibitoren.