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Karzinoidsyndrom

Von

B. Mark Evers

, MD, Markey Cancer Center, University of Kentucky

Inhalt zuletzt geändert Mai 2017
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Quellen zum Thema

Ein Karzinoidsyndrom entwickelt sich bei einigen Patienten mit einem Karzinoidtumor und wird durch ein Flushing der Haut, abdominelle Krämpfe und Diarrhö charakterisiert. Nach einigen Jahren kann sich eine rechtsseitige Herzklappenkrankheit zeigen. Das Syndrom wird verursacht durch vasoaktive Substanzen (einschließlich Serotonin, Bradykinin, Histamin, Prostaglandine und Polypeptidhormone), die vom Tumor, der typischerweise ein metastasiertes intestinales Karzinoid ist, sezerniert werden. Die Diagnose wird klinisch und durch den Nachweis von 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin gestellt. Zur Tumorlokalisation ist gelegentlich eine Szintigraphie oder eine Laparotomie notwendig. Eine Chemotherapie kann bei malignen Tumoren durchgeführt werden. Die Behandlung der Symptome erfolgt mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid, aber wo es möglich ist, wird eine chirurgische Entfernung durchgeführt.

Ätiologie

Endokrinologisch aktive Tumoren des peripheren endokrinen oder parakrinen Systems produzieren verschiedene Amine und Polypeptide mit zugehörigen Symptomen und klinischen Zeichen. Dazu gehört auch das Karzinoidsyndrom. Das Karzinoidsyndrom ist in der Regel auf endokrinologisch aktive bösartige Tumore zurückzuführen, die aus neuroendokrinen Zellen entstehen (meist im Ileum - siehe Dünndarmtumore) und Serotonin produzieren.. Es kann auch als Resultat anderer Tumoren des Gastrointestinaltrakts (besonders durch Tumoren des Appendix und des Rektums), des Pankreas, der Bronchien und sehr selten auch der Gonaden verursacht sein. Ganz selten sind auch bestimmte hochmaligne Tumoren (z. B. das kleinzellige Bronchialkarzinom, das Inselzellkarzinom des Pankreas oder das medulläre Schilddrüsenkarzinom) verantwortlich.

Ein intestinales Karzinoid verursacht normalerweise kein Karzinoidsyndrom, es sei denn, es sind hepatische Metastasen aufgetreten, weil durch den Tumor freigesetzte Stoffwechselprodukte durch Blut- und Leberenzyme im Portalkreislauf schnell zerstört werden (z. B. wird Serotonin durch Monoaminoxidase in der Leber abgebaut). Jedoch sezernieren hepatische Metastasen metabolisch aktive Produkte über die hepatischen Venen direkt in die systemische Zirkulation. Metabolisch aktive Produkte aus primär pulmonalen oder ovarialen Karzinoiden umgehen die Pfortader und können ähnliche Symptome verursachen. Ganz selten verursachen intestinale Karzinoide, die sich nur intraabdominell ausbreiten, Symptome, wenn sie ihre Produkte direkt in die systemische Zirkulation oder in Lymphgefäße sezernieren.

Pathophysiologie

Serotonin wirkt an glatten Muskelzellen und verursacht Diarrhö, Koliken und Malabsorption. Histamin und Bradykinin erzeugen durch ihre vasodilatierenden Eigenschaften das sogenannte Flushing.

Erhöhte Werte für humanes Choriongonadotropin und für Polypeptide des Pankreas finden sich ebenfalls bei Karzinoiden. Die Rolle der Prostaglandine und anderer Polypeptidhormone, welche durch parakrine Zellen produziert werden können, bedarf weiterer Forschung.

Einige Patienten entwickeln eine bevorzugt rechtsseitige Endokardfibrose, welche zu einer Pulmonalklappenstenose und zu einer Trikuspidalklappeninsuffizienz führen kann. Veränderungen am linken Herzen, wie sie bei bronchialen Karzinoiden beschrieben werden, sind selten, da Serotonin während der Lungenpassage abgebaut wird.

Symptome und Beschwerden

Das häufigste (und oft früheste) Zeichen ist

  • Unangenehmes Erröten, typischerweise von Kopf und Hals

Erröten wird oftmals durch emotionalen Stress, Nahrungsmittel, heiße Getränke oder Alkohol ausgelöst.

Es treten auffallende Veränderungen der Hautfarbe auf, die von Blässe über eine Rötung bis zu einem violetten Farbton reichen können. Außerdem treten abdominelle Krämpfe mit immer wiederkehrender Diarrhö auf, die den Patienten die heftigsten Beschwerden verursachen. Eine Malabsorption kann ebenfalls beobachtet werden. Patienten mit Herzklappenfehlern können auch durch ein Herzgeräusch auffallen. Einige Patienten haben asthmatische Beschwerden, eine verringerte Libido und erektile Dysfunktion. Pellagra entwickelt selten.

Diagnose

  • 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) im Urin

Die Verdachtsdiagnose Serotonin-sezernierendes Karzinoid kann oftmals allein auf der Basis der Symptome und klinischen Zeichen gestellt werden. Die Diagnose gilt als bestätigt, wenn ein Nachweis für eine erhöhte Ausscheidung des Serotoninmetaboliten 5-HIAA im Urin erbracht werden kann. Um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden, führen die Ärzte die Messung erst durch, wenn der Patient sich für mindestens 3 Tage von serotoninhaltigen Nahrungsmitteln (z. B. Bananen, Tomaten, Pflaumen, Avocados, Ananas, Auberginen und Walnüssen) ferngehalten hat. Bestimmte Medikamente, z. B. Guaifenesin, Methocarbamol und Phenothiazine, beeinflussen den Test ebenfalls und sollten vorübergehend abgesetzt werden. Am 3. Tag wird ein 24-h-Urin gesammelt. Die normale Ausscheidung von 5-HIAA beträgt < 10 mg/Tag (< 52 μmol/Tag); bei Patienten mit einem Karzinoidsyndrom beträgt die Ausscheidung > 50 mg/d (> 260 μmol/Tag).

In der Vergangenheit wurden Provokationstests mit Kalziumgluconat, Catecholaminen, Pentagastrin oder Alkohol durchgeführt, um ein Flushing zu erzeugen. Obwohl diese Tests hilfreich sein können, wenn an der Diagnose noch Zweifel bestehen, werden sie selten eingesetzt und müssen sehr vorsichtig durchgeführt werden.

Lokalisation des Tumors

Die Lokalisierung des Tumors umfasst Angiographie, CT oder MRT, die gleichen Techniken, die verwendet werden, um ein nicht funktionsfähiges Karzinoid zu lokalisieren. Lokalisierung kann eine umfangreiche Auswertung erfordern, manchmal auch Laparotomie. Eine Szintigraphie mit dem radionuklidmarkierten Somatostatinrezeptorliganden 111 In-Pentetreotid oder mit Iod-123-Metaiodobenzylguanidin kann Metastasen identifizieren.

Ausschluss anderer Ursachen für Flushing

Andere Krankheiten, die mit einem Flushing einhergehen und daher mit einem Karzinoid verwechselt werden können, sollten ausgeschlossen werden. Bei Patienten, bei denen die 5-HIAA-Ausscheidung nicht erhöht ist, können Störungen, welche die systemische Aktivierung von Mastozyten (z. B. systemische Mastozytose mit erhöhten Urinwerten für Histaminmetabolite und erhöhten Serum-Tryptasespiegeln) beeinflussen, und eine idiopathische Anaphylaxie für ein Flushing verantwortlich sein.

Andere Ursachen wären die Menopause, eine Ethanolvergiftung, Medikamente, z. B. Niacin, und bestimmte andere Tumoren (z. B. Vipome, Nierenzellkarzinome, medulläre Schilddrüsenkarzinome).

Prognose

Die Prognose hängt von der primären Lokalisation, dem Ausprägungsgrad und dem Stadium ab. Abgesehen von metastasierenden Formen der Krankheit sind diese Tumoren eher langsamwachsend, und ein Überleben von 10–15 Jahren ist nicht ungewöhnlich.

Therapie

  • Chirurgische Resektion

  • Octreotid bei Symptomen

Chirurgische Resektion

Die Resektion primärer Lungenkarzinoide ist oftmals kurativ.

Bei Patienten mit Lebermetastasen kann eine chirurgische Verdichtung die Symptome lindern, obwohl sie nicht heilend ist; in manchen Fällen kann sie das Überleben verlängern. Darüber hinaus können lokoregionale Therapien gegen Lebermetastasen transarterielle Chemoembolisierung (TACE), milde Embolisierung, Radioembolisierung mit Yttrium-90-Mikrosphären und Radiofrequenz-Ablation umfassen. Eine Strahlentherapie bleibt, unter anderem auch wegen der hohen Strahlenempfindlichkeit des gesunden Lebergewebes, ohne Erfolg. Noch ist kein effektives Regime für eine Chemotherapie wirklich etabliert, aber Streptozocin mit 5-Fluorouracil wird auch in Kombination mit Doxorubicin verwendet.

Linderung der Symptome

Bestimmte Symptome, darunter auch das Flushing, können mit Octreotid (welches die Ausschüttung der meisten Hormone inhibiert) abgemildert werden. Die Werte für 5-HIAA im Urin oder für Gastrin bleiben unbeeinflusst. Unzählige Studien haben gute Ergebnisse für Octreotid, ein langwirksames Somatostatinanalogon, gezeigt. Octreotid ist das Medikament der Wahl, um die Diarrhö und das Flushing in den Griff zu bekommen. Fallberichte zeigen, dass Tamoxifen gelegentlich effektiv ist und auch leukozytäres Interferon (IFN-alpha) vorübergehend die Symptome verbessert.

Das Flushing kann auch mit Phenothiazinen (z. B. Prochlorperazin 5–10 mg oder Chlorpromazin 25–50 mg p.o. alle 6 h) behandelt werden. Ebenso kann man Histamin-Typ-2(H2)-Blocker verwenden. Phentolamin (ein Alphablocker) 5–15 mg i.v. konnte ein experimentell verursachtes Flushing verhindern. Kortikosteroide (z. B. Prednison 5 mg p.o. alle 6 h) kann bei schwerem Flushing, das von einem bronchialen Karzinoid verursacht wird, hinsichtlich der Bronchialobstruktion von Nutzen sein.

Eine Diarrhö kann mit Codein 15 mg p.o. alle 4–6 h, Opiumtinktur 0,6 ml p.o. alle 6 h, Loperamid 4 mg p.o. als Initialdosis und dann 2 mg nach jedem flüssigem Stuhlgang bis zu einer Gesamtdosis von 16 mg/Tag, Diphenoxylat 5 mg p.o. 4-mal täglich oder peripheren Serotoninantagonisten wie Cyproheptadin 4–8 mg p.o. alle 6 h behandelt werden.

Niacin und eine adäquate Proteinaufnahme werden benötigt, um eine Pellagra zu verhindern, da mit der Nahrung aufgenommenes Tryptophan vom Tumor in Serotonin umgewandelt wird. Zu Enzyminhibitoren, die die Konversion von 5-Hydroxytryptophan in Serotonin verhindern, gehört Methyldopa (250–500 mg p.o. alle 6 h).

Wichtige Punkte

  • Nur einige Karzinoidtumoren sezernieren die Stoffe, die ein Karzinoidsyndrom verursachen.

  • Die Hauptverursachersubstanzen sind Serotonin, was zu, Bauchkrämpfen und Diarrhö führt und Histamin, was Errötung verursacht.

  • Die Diagnose wird durch Detektion des Serotoninmetaboliten 5-HIAA gestellt.

  • Octreotid kann helfen, die Symptome zu kontrollieren.

  • Beim Fehlen von Metastasen kann eine chirurgische Resektion kurativ sein.

  • Eine chirurgische Verdichtung kann bei Patienten mit Lebermetastasen die Symptome lindern und möglicherweise das Überleben verlängern.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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