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Medikamentöse Behandlung von Diabetes mellitus

Von

Erika F. Brutsaert

, MD, New York Medical College

Inhalt zuletzt geändert Jan 2019
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Quellen zum Thema

Die allgemeine Diabetesbehandlung für alle Patienten umfasst Änderungen des Lebensstils, einschließlich Diät und Bewegung. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels ist wichtig, um Komplikationen von Diabetes zu verhindern. (Siehe auch Diabetes Mellitus.)

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 werden mit Insulin sowie Ernährung und Bewegung behandelt.

Patienten mit Diabetes Typ 2 mellitus werden häufig zunächst mit Diät und Bewegung behandelt. Wenn diese Maßnahmen für eine glykämische Kontrolle nicht ausreichen, können den Patienten orale antihyperglykämische Arzneimittel, injizierbare Glukagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) -Rezeptoragonisten, Insulin oder eine Kombination dieser Medikamente verabreicht werden.

Einigen Patienten mit Diabetes werden Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Blocker (ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker), Statine und Aspirin gegeben, um Komplikationen zuvermieden.

Insulin

Insulin ist für alle Patienten mit einem Diabetes-Typ-1 erforderlich, da sie ansonsten eine Ketoazidose bekommen. Bei der Behandlung vieler Typ-2-Diabetiker kommt Insulin zum Einsatz, wenn die Behandlungsziele durch Ernährung, Bewegung und orale Antidiabetika nicht mehr erreicht werden können (sog. Sekundärversager).

Die Insulinsubstitution bei Typ 1 DM sollte idealerweise die Beta-Zell-Funktion imitieren. Hierzu verwendet man zwei Insuline: zum einen ein Basalinsulin und zum anderen ein schnellwirksames Insulin zur Regulierung prandialer Blutzuckerspitzen (physiologische Substitution). Dieser Ansatz erfordert eine hohe Aufmerksamkeit sowohl hinsichtlich der Diät und der körperlichen Aktivität als auch hinsichtlich der Insulindosen und der Zeiten der nsulingabe.

Wenn Insulin bei Patienten mit Typ-2-DM notwendig wird, kann eine glykämische Kontrolle oft mit Basal- Insulin kombiniert mit nicht- Insulin antihyperglykämischen Medikamenten erreicht werden, obwohl prandiales Insulin bei einigen Patienten notwendig sein kann.

Abgesehen von der i.v. regelmäßigen Verwendung von Insulin bei hospitalisierten Patienten, wird insulin fast immer subkutan verabreicht. Kürzlich ist auch ein zu inhalierendes Insulin- Präparat verfügbar geworden.

Insulinpräparate

Die meisten Insulinpräparate sind rekombinante humane Produkte, was die einst sehr häufigen allergischen Reaktionen auf Produkte, die aus tierischen Quellen gewonnen wurden, stark reduziert hat. Eine Anzahl von Analoga ist verfügbar. Diese Analoga wurden durch Modifikation des menschlichen Moleküls Insulin erzeugt, das die Absorptionsraten, die Dauer und die Zeit bis zur Wirkung verändert.

Die unterschiedlichen Insuline werden durch ihre Anschlagzeit und ihre Wirkdauer charakterisiert (siehe Tabelle Wirkungseintritt, Maximalwert und Wirkdauer von Humaninsulinpräparaten). Diese Parameter variieren bei jedem Einzelnen und zwischen den Patienten und sind von einer ganzen Reihe Faktoren (z. B. Ort und Technik der Injektion, Menge des subkutanen Fettgewebes, Durchblutung an der Injektionsstelle) abhängig.

Tabelle
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Wirkungseintritt, Maximalwert und Wirkdauer von Humaninsulinpräparaten*

Insulinpräparate

Wirkungseintritt

Maximalwert

Wirkdauer

Schnell wirkend

Lispro, Aspart, Glulisin

5–15 min

45–75 min

3–5 h

Inhaliert regelmäßig

< 15 min

50 Minuten

2–3 Stunden

Kurz wirkend

Regulär

30–60 min

2–4 h

6–8 h

Intermediär wirkend

NPH

Über 2 h

4–12 h

18–26 h

U-500 regelmäßig

30 min

4-–8 Stunden

13–24 h

Lange wirkend

Glargin

3–4 h

Kein Maximalwert

24 h

U-300 Insulin Glargin

6 Stunden

Kein Maximalwert

24 h

Detemir

1–2 h

Kein Maximalwert

14–24 h

Degludec

1–2 h

Kein Maximalwert

> 40 Stunden

Fertig zubereitet

70% NPH/30% regulär

30–60 min

Doppelt (NPH und R)

10–16 h

50% NPL/50% lispro

30–60 min

Doppelt (NPL und Lispro)

10–16 h

75% NPL/25% Lispro

5–15 min

Doppelt (NPL und Lispro)

10–16 h

70% NPA/30% Aspart

5–15 min

Doppelt (NPA und Aspart)

10–16 h

70% Degludec/30% Aspart

15 min

Doppelt (Degludec und Aspart)

> 40 Stunden

* Die Zeiten sind Näherungswerte, gehen von subkutaner Verabreichung aus und können mit Injektionstechnik und Einflüssen auf die Absorption variieren.

Lispro und Aspart stehen auch in fertig zubereiteten Präparaten mit intermediär wirkenden Insulinen zur Verfügung.

NPH besteht auch fertig zubereitet (NPH/regulär).

NPA = neutrales Protamin Aspart; NPH = neutrales Protamin Hagedorn; NPL = neutrales Protamin Lispro.

Schnell wirkende Insuline wie Lispro und Aspart werden schnell absorbiert, da der Austausch eines Aminosäurenpaars das Insulinmolekül an der Bildung von Dimeren und Polymeren hindert. Sie senken bereits innerhalb von 15 Minuten den Glukosespiegel und haben eine kurze Wirkdauer (< 4 h). Diese Insuline werden am besten zu den Mahlzeiten gegeben, um die postprandialen Spitzen abzufangen. Inhaliertes normales Insulin ist eine neueres schnell wirkendes Insulin, das mit den Mahlzeiten eingenommen wird.

Normalinsulin ist, was den Wirkeintritt angeht, etwas langsamer (30–60 Minuten) als Lispro und Aspart, aber wirkt länger (6–8 h). Es ist die einzige Form von Insulin, die man auch i.v. geben kann.

Neutrales Protamin Hagedorn (NPH oder Insulin Isophan) ist intermediär wirkend; der Wirkungseintritt ist ca. 2 h nach der Injektion, der Maximalwert liegt bei 4–12 h nach der Injektion und die Wirkdauer beträgt 18–26 h. Konzentriertes reguläres Insulin U-500 hat eine ähnliche Spitze und Wirkungsdauer (Spitze 4 bis 8 h; Dauer 13 bis 24 h) und kann 2 bis 3 mal pro Tag dosiert werden.

Lang wirkende Insuline, Insulin Glargin, Insulin Detemir und U-300 Insulin Glargin haben im Gegensatz zu NPH keine erkennbare Wirkungsspitze und sorgen für einen konstanten Basaleffekt über 24 Stunden. Insulin Degludec (ein weitereres lang wirkendes Insulin) hat eine noch längere Wirkungsdauer von über 40 h. Es wird täglich dosiert, und obwohl es 3 Tage dauert, um einen stabilen Zustand zu erreichen, ist der Zeitpunkt der Dosierung weniger starr.

Kombinationen von NPH und von Insulin und von Insulin lispro und NPL (neutral Protamin lispro oder eine Form von lispro, die wie NPH wirkt) sind im Handel erhältlich (siehe Tabelle Wirkungseintritt, Maximalwert und Wirkdauer von Humaninsulinpräparaten). Andere vorgemischte Formulierungen umfassen NPA (neutral Protamin Aspart oder eine Form von Aspart modifiziert, um wie NPH zu wirken) mit Insulin Aspart und eine Formulierung von vorgemischtem Degludec und Aspart.

Verschiedene Insuline können für eine Injektion in derselben Spritze aufgezogen werden, aber sollten außer durch einen professionellen Hersteller nicht in den Flaschen gemixt und gelagert werden. Gelegentlich kann eine Mischung von Insulinen die Insulin absorption beeinflussen und so die Effektivität verändern, was die Blutzuckerkontrolle nur schwer vorhersehbar macht. Dies tritt besonders dann auf, wenn die Insuline> 1 Stunde vor der Verwendung vermischt werden. Insulin glargin sollte niemals mit einem anderen Insulin vermischt werden.

Als Alternative zu der konventionellen Methode mit Spritze und Ampullen gibt es eine ganze Reihe vorgefüllter Insulinpens. Insulin pens können komfortabler in der aushäusigen Anwendung sein und sind bei Patienten mit Sehstörungen und eingeschränkter manueller Geschicklichkeit von Vorteil. Selbstinjektionssysteme mit Federzug (für den Gebrauch mit einer Spritze) können bei Patienten mit Spritzenangst hilfreich sein. Für Patienten mit schlechtem Visus gibt es Vergrößerungsgläser für Spritzen.

Insulinpumpen

Lispro, Aspart oder Normal insulin kann auch kontinuierlich über eine Insulinpumpe appliziert werden (1). Eine Insulinpumpe, über die kontinuierlich subkutan Insulin abgegeben wird, kann die vielen Injektionen im Lauf des Tages unnötig machen, eine hohe Flexibilität bezüglich der Zeit der Nahrungsaufnahme gewährleisten und die Schwankungen des Blutglukosespiegels deutlich reduzieren. Nachteile sind die Kosten, technische Fehler, die zur Unterbrechung der Insulinzufuhr führen, und die Unannehmlichkeit, ein externes Gerät mit sich zu führen. Häufige und peinlich genaue Selbstkontrollen und hohe Aufmerksamkeit bezüglich der Pumpenfunktion sind für eine sichere und effektive Anwendung einer solchen Insulinpumpe notwendig.

Der erste Hybrid, Closed-Loop- Insulin- Liefersystem ist jetzt verfügbar. Ein System mit geschlossener Schleife oder "künstlicher Bauchspeicheldrüse" ist ein System, bei dem ein Algorithmus zur Berechnung und automatischen Abgabe von Insulin-Dosen durch eine Insulin-Pumpe verwendet wird, basierend auf der Eingabe von einem kontinuierlichen Glukosemonitor. Das genehmigte System erfordert weiterhin eine Eingabe von dem Benutzer für Bolusdosen.

Literatur zu Insulinpumpen

  • Peters AL, Ahmann AJ, Battelino T, et al: Diabetes technology—Continuous subcutaneous insulin infusion therapy and continuous glucose monitoring in adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab.  101(11):3922-3937, 2016.

Komplikationen der Insulinbehandlung

Die häufigste Komplikation ist

Zu den ungebräuchlichen Komplikationen gehören

  • Lokale allergische Reaktionen

  • Generalisierte allergische Reaktionen

  • Lokale Fettatrophie oder Hypertrophie

  • Zirkulierende Anti- Insulin-Antikörper

Die Hypoglykämie ist die häufigste Komplikation einer Insulintherapie. Sie tritt häufiger auf, wenn eine strenge Glukosekontrolle mit fast normalen Blutzuckerwerten angestrebt wird. Die Symptome einer geringen bis moderaten Hypoglykämie sind Kopfschmerzen, Schwitzen, Palpitationen, Schwindel, verschwommenes Sehen, Agitation und Verwirrung. Symptome einer schwereren Hypoglykämie sind Krampfanfälle und Bewusstseinsverlust. Bei älteren Patienten kann eine Hypoglykämie schlaganfallähnliche Symptome wie Aphasie oder eine Hemiparese auslösen. Außerdem erhöht eine Hypoglykämie das Risiko für das Auftreten eines Schlaganfalls, eines Myokardinfarkts oder eines plötzlichen Herztods. Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus, deren Krankheit schon sehr lange besteht, können unter Umständen die Symptome einer Hypoglykämie gar nicht mehr wahrnehmen, da sie keine vegetativen Symptome mehr bemerken.

Die Patienten sollten hinsichtlich des Erkennens einer Hypoglykämie, die normalerweise gut auf die Gabe von Zucker z. B. in Form von Süßigkeiten, Saft oder Glukosetabletten anspricht, geschult werden. Normalerweise sollten dann zwischen 10–15 g Glukose aufgenommen werden. Patienten sollten ihren Blutzuckerspiegel 15 min nach Einnahme von Glukose oder Saccharose überprüfen und eine zusätzliche Menge von 15 g einnehmen, wenn ihr Blutzuckerspiegel nicht > 80 mg/dl (4,4 mmol/l) sein sollte. Bei Patienten, die bewusstlos oder nicht in der Lage zu schlucken sind, kann die Behandlung mit 1 mg Glukagon subkutan oder i.m. oder mit 50 ml einer 50%igen Dextroselösung (25 g) i.m., gefolgt (falls notwendig) von der i.v. Infusion einer 5- oder 10%igen Dextroselösung, um adäquate Plasmaglukosespiegel aufrecht zu erhalten, notwendig sein.

Eine Hyperglykämie kann einer Hypoglykämie folgen, entweder weil zu viel Zucker aufgenommen wurde oder weil die Hypoglykämie eine übermäßige Ausschüttung von Hormonen, die eine Gegenregulation verursachen ( Glukagon, Adrenalin, Kortisol, Wachstumshormon), ausgelöst hat. Eine zu hohe Insulindosis zur Nacht kann die Glukosespiegel so weit absenken, dass Mechanismen zur Gegenregulation aktiviert werden, was zu einer Hyperglykämie am Morgen führt (Somogyi-Effekt). Ein häufigerer Grund morgendlicher Hyperglykämien ist der nächtliche Anstieg der Wachstumshormonkonzentration. In diesem Fall sollte die Abenddosis des verabreichten Insulins erhöht, auf eine länger wirksame Präparation umgestellt oder später gegeben werden.

Eine Hypokalämie kann durch intrazelluläre Verschiebung von Kalium (aufgrund einer insulininduzierten Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe) auftreten, ist aber eher ungewöhnlich. Eine Hypokalämie tritt häufiger bei der Behandlung akuter Hyperglykämien auf, wenn die körpereigenen Speicher leer sind und die Therapie durch eine i.v. Gabe von Insulin erfolgt.

Lokale allergische Reaktionen an der Stelle der Insulininjektion sind selten, besonders seit der überwiegenden Verwendung von Humani nsulin. Dennoch treten sie gelegentlich bei Patienten mit einer Latexallergie auf, da die Gummiverschlusspfropfen der Ampullen oft Latex enthalten. Typisch sind sofort einsetzender Schmerz oder Brennen, gefolgt von einem Erythem, Pruritus und einer Induration, wobei die letzteren Symptome über Tage hinweg anhalten können. Die meisten Reaktionen verschwinden nach Wochen der fortgesetzten Injektionen und benötigen keine spezielle Therapie. Die Gabe von Antihistaminika kann die Symptome lindern.

Eine generalisierte allergische Reaktion ist bei Verwendung von Human Insulin äußerst selten, kann aber auftreten, wenn die Insulintherapie nach einer Unterbrechung wieder begonnen wird. Die Symptome entwickeln sich 30 min bis 2 h nach der Injektion und bestehen aus einer Urtikaria, einem Angioödem, Pruritus, Bronchospasmus und einer Anaphylaxie. Eine Behandlung mit Antihistaminika ist meistens ausreichend, aber es gibt auch Fälle, in denen Adrenalin und Glukokortikoide i.v. verabreicht werden müssen. Wenn nach einer generalisierten allergischen Reaktion eine Insulintherapie fortgesetzt werden muss, sollte eine Hauttestung mit einer Reihe gereinigter Insulinpräparationen durchgeführt werden. Auch eine Desensibilisierung kann erwogen werden.

Lokale Fettatrophie oder Hypertrophie an der Injektionsstelle ist relativ selten. Es wird vermutet, dass es sich hierbei um eine Immunreaktion auf eine Komponente des Insulinpräparats handelt. Beides verschwindet nach Wechsel der Injektionsstelle.

Zirkulierende Anti-Insulin-Antikörper sind eine sehr seltene Ursache für eine Insulinresistenz. Manchmal kann diese Art von Insulinresistenz durch einen Wechsel der Insulinpräparation (z. B. von tierischem zu humanem Insulin) oder durch die Gabe von Kortikosteroiden Abhilfe geschaffen werden.

Insulintherapiepläne bei Diabetes-Typ-1

Die Therapiepläne bei Diabetes-Typ-1 variieren von einer 2-mal täglich applizierten konventionellen Insulintherapie (z. B. getrennte Gabe von kurz- und schnellwirkenden und Intermediär-/Langzeit- Insulinen) bis zum physiologischeren Basis-Bolus-Prinzip (Anm. d. Red.: auch als intensivierte konventionelle Insulintherapie bezeichnet). Dieses sind Behandlungspläne, bei denen z. B. eine einzelne, feste (basale) Dosis eines langwirksamen Insulins und variable Bolusgaben eines schnell wirkenden Insulins zu den Mahlzeiten injiziert werden oder eine Insulinpumpe verwendet wird. Diese intensivierten Therapien, die definiert sind durch Glukosemessungen 4-mal täglich und 3 Insulininjektionen täglich oder durch eine kontinuierlichen Insulin infusion mit prandialen Bolusgaben, sind hinsichtlich der Prävention von diabetischer Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie effektiver als eine konventionelle Insulintherapie (1–2 Insulin injektionen täglich mit oder ohne Überwachung der Blutglukose). Eine intensive Therapie kann jedoch zu häufigeren Episoden von Hypoglykämie und Gewichtszunahme führen und ist effektiver bei Patienten, die in der Lage und bereit sind, eine aktive Rolle in ihrer Selbstversorgung zu übernehmen.

Im Allgemeinen können die meisten Typ-1-Diabetes mellitus mit einer Gesamtdosis von 0,2–0,8 Einheiten Insulin/kg/Tag starten. Übergewichtige Patienten können höhere Dosen benötigen. Eine physiologische Substitution bedeutet, dass 40–60% der täglichen Insulindosis als intermediäres oder langwirkendes Insulin zur Deckung des basalen Bedarfs verabreicht werden. Der Rest wird in Form von schnell- oder kurzwirkenden Präparationen gegeben, um postprandial ansteigende Blutzuckerwerte abzufangen. Dieser Ansatz ist am effektivsten, wenn die Dosis von schnell oder kurzwirksamen Insulin auf den präprandialen Blutzuckerspiegel und den zu erwartenden Mahlzeitengehalt eingestellt wird. Ein Korrekturfaktor, auch bekannt als der Insulin-Empfindlichkeitsfaktor, ist die Menge, die mit 1 Einheit von Insulin den Blutzuckerspiegel eines Patienten über 2 bis 4 Stunden senkt. Dieser Faktor wird häufig unter Verwendung der "1800-Regel" berechnet, wenn schnell wirkendes Insulin zur Korrektur verwendet wird (1800/Gesamttagesdosis von Insulin). Für reguläres Insulin kann eine "1500 Regel" verwendet werden. Eine Korrekturdosis (aktueller Glukosespiegel - Zielglukosespiegel/Korrekturfaktor) ist die Dosis von Insulin die den Blutzuckerspiegel in den Zielbereich senkt. Diese Korrekturdosis kann zu der prandialen Insulin-Dosis hinzugefügt werde, die für die Anzahl der Kohlenhydrate in einer Mahlzeit berechnet wird, unter Verwendung des Kohlenhydrate-zu- Insulin-Verhältnisses (CIR). Die CIR wird oft anhand der "500-Regel" (500/Tagesgesamtdosis) berechnet.

Nehmen Sie Folgendes an, um die Berechnung einer Mittagsdosis zu veranschaulichen:

  • Präprandiale Fingerkuppen-Glukose: 240 mg/dL (13,3 mmol/L)

  • Gesamttagesdosis Insulin: 30 Einheiten Basalinsulin + 10 Einheiten Bolusinsulin pro Mahlzeit = 60 Einheiten insgesamt, täglich

  • Korrekturfaktor ( Insulin Empfindlichkeitsfaktor): 1800/60 = 30 mg/dl/Einheit (1,7 mEq/L/Einheit, oder 1,7 mmol/L)

  • Geschätzter Kohlenhydratgehalt der nächsten Mahlzeit: 50 g

  • Kohlenhydrat: Insulin Verhältnis (CIR): 500/60 = 8:1

  • Zielglukose: 120 mg/dl (6,7 mmol/l)

Prandiale Insulin-Dosis = 50 g Kohlenhydrate dividiert durch 8 g/Einheit Insulin = 6 Einheiten

Korrekturdosis = (240 mg/dl - 120 mg/dl)/30 Korrekturfaktor = 4 Einheiten ([13,3 mmol/L - 6,7 mmol/L]/1,7 = 4)

Gesamtdosis vor dieser Mahlzeit = Prandialdosis + Korrekturdosis = 6 + 4 = 10 Einheiten schnell wirkendes Insulin

Ein solches physiologisches Behandlungsschema erlaubt eine größere Freiheit hinsichtlich des Lebensstils, da es den Patienten das Verschieben oder Überspringen einer Mahlzeit bei erhaltener Normoglykämie ermöglicht. Diese Empfehlungen sind für die Einleitung der Therapie; danach hängt die Wahl der Therapien in der Regel von der physiologischen Reaktion und den Präferenzen des Patienten und des Arztes ab. Das Kohlenhydrat-zu- Insulin-Verhältnis (KIV) und Sensitivitätsfaktoren müssen abgestimmt und entsprechend der Reaktion des Patienten auf die Insulin-Dosen verändert werden. Diese Anpassung erfordert eine enge Zusammenarbeit mit einem Diabetesspezialisten.

Insulintherapiepläne bei Diabetes-Typ-2

Auch für den Diabetes-mellitus-Typ-2 gibt es verschiedene Behandlungspläne. Bei vielen Patienten wird der Glukosespiegel mit Änderungen des Lebensstils und nicht- insulin Antihyperglykämie-Medikamenten ausreichend kontrolliert, aber insulin sollte hinzugefügt werden, wenn die Glukose durch 3 Medikamente unzureichend kontrolliert wird. Altersdiabetes Typ-1, obwohl selten, kann die Ursache sein. Insulin sollte nicht- Insulin Antihyperglykämie-Medikamente bei schwangeren Frauen ersetzen. Die Belege für den Nutzen einer Kombinationstherapie sind am überzeugendsten für die Verwendung von Insulin in Kombination mit oralen Biguaniden und I nsulinsensitizern. Die Therapiepläne reichen von der täglichen Einmalinjektion eines lang- oder intermediär wirkenden Insulins (normalerweise zur Nacht) bis zum Konzept der multiplen Injektionen, wie es auch bei Typ-1-Diabetikern angewendet wird. Es gilt, das einfachste und zugleich effektivste Schema zu finden. Aufgrund einer Insulinresistenz brauchen einige Typ-2-Diabetiker sehr hohe Insulindosen (> 2 Einheiten/kg am Tag). Eine sehr häufige Komplikation ist die Gewichtszunahme.

Orale Antihyperglykämische Medikamente

Orale antihyperglykämische Medikamente (siehe Tabellen Charakteristika oraler Antihyperglykämika und Kombination oraler Antihyperglykämika nach Klassen) sind eine Hauptstütze der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2, zusammen mit Glukagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptoragonisten. Insulin wird oft hinzugefügt, wenn 3 Medikamente keine ausreichende glykämische Kontrolle liefern. Orale antihyperglykämische Medikamente können

  • die pankreatische Insulinsekretion verbessern (sekretionsanregende Wirkung)

  • Sensibilisierung von peripheren Geweben an insulin (Sensibilisatoren)

  • die gastrointestinale Absorption von Glukose hemmen

  • erhöhte Glykosurie

Medikamente mit verschiedenen Wirkmechanismen können synergetisch wirken.

Tabelle
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Eigenschaften oraler Antihyperglykämika

Generischer Name

Tagesdosis

Wirkdauer

Kommentare

Acetohexamide*

250 mg 1-mal täglich bis 750 mg 2-mal täglich

12–24 h

Nicht mehr in den USA verfügbar

Chlorpropamid*

100–750 mg täglich

24–36 h

Chlorpropamid: kann Hyponatriämie und Hautrötung nach Alkoholkonsum verursachen

Tolazamid*

100 mg täglich bis zu 500 mg 2-mal täglich

14–16 h

Nicht mehr in den USA verfügbar

Tolbutamide*

250 mg täglich bis 1500 mg 2-mal täglich

12 h

Glibenclamid, regelmäßige Abgabe

1,25 mg täglich bis zu 10 mg 2-mal täglich

12–24 h

Glipizid und Glibenclamid: Keine Hinweise auf erhöhte Wirksamkeit von Dosen über 10 mg täglich

Glibenclamid, mikronisiert

0,75 mg 1-mal/Tag bis 6 mg 2-mal/Tag

12–24 h

Glipizid, regelmäßige Abgabe

2,5 mg 1-mal täglich bis zu 20 mg 2-mal täglich

12–24 h

Glipizid, verzögerte Abgabe

2,5–20 mg 1-mal täglich

24 h

Glimepirid

1–8 mg 1-mal täglich

24 h

Insulin sekretagoga: Kurz wirkende

Erhöhung der pankreatischen Atlas of Rheumatology-Zell- Insulinsekretion

Kann alleine oder in Kombination mit anderen oralen Medikamenten und Insulin eingesetzt werden.

Nateglinid

60–120 mg 3-mal täglich zu den Mahlzeiten

3–4 h

Repaglinid

0,5-4 mg 3-mal täglich zu den Mahlzeiten

3–4 h

Insulin sensitizer: Biguanide

Verstärkung der Hemmung von Glukoseproduktion in der Leber durch Insulin

Kann alleine oder in Kombination mit anderen oralen Medikamenten und Insulin eingesetzt werden.

Starke Nebenwirkungen: Laktatazidose (selten)

Kontraindiziert bei Risikopatienten, einschließlich derjenigen mit Niereninsuffizienz, metabolischer Azidose, Hypoxie, Alkoholismus oder Dehydratation

Verursacht keine Hypoglykämie

Andere Nebenwirkungen: gastrointestinale Störungen (Durchfall, Übelkeit, Schmerzen), Vitamin B12Malabsorption

Verstärkt Gewichtsverlust

Metformin, regelmäßige Abgabe

500 mg 1-mal täglich bis zu 1250 mg 2-mal täglich

6–10 h

Metformin, verzögerte Abgabe

500 mg bis zu 2 g 1-mal täglich

24 h

Insulin sensibilisatoren: Thiazolidinedione

Verstärkung der Hemmung von Glukoseproduktion in der Leber durch Insulin

Kann alleine oder in Kombination mit anderen oralen Medikamenten und Insulin eingesetzt werden.

Wichtige Nebenwirkungen: Gewichtszunahme, Wassereinlagerungen, Anämie (leichte)

Hepatotoxizität ist selten, aber eine Überwachung der Leberfunktion ist erforderlich

Pioglitazon

15–45 mg 1-mal täglich

24 h

Pioglitazon: Kann das Risiko von Blasenkrebs, Herzinsuffizienz und Frakturen erhöhen

Rosiglitazon

2–8 mg 1-mal täglich

24 h

Rosiglitazon: Kann das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin und das Risiko von Herzinsuffizienz, Angina, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Frakturen erhöhen

Alpha-Glucosidase-Inhibitoren

Intestinale Enzyminhibitoren

Kann als Monotherapie oder Kombinationstherapie mit anderen oralen Medikamenten oder Insulin eingesetzt werden, um die postprandialen Blutzuckerspiegel zu senken

Muss zusammen mit dem ersten Bissen der Mahlzeit eingenommen werden

Gastrointestinale Nebenwirkungen (Blähungen, Durchfall, Blähungen) sind häufig, werden aber im Laufe der Zeit weniger

Angefangen mit kleinen Dosis (25 mg täglich) und schrittweise über mehrere Wochen titriert

Acarbose

25–100 mg 3-mal täglich zu den Mahlzeiten

6–10 h

Miglitol

25–100 mg 3-mal täglich zu den Mahlzeiten

6–10 h

Dipeptidylpeptidase-4-(DPP4)-Inhibitoren

Alogliptin

6,25–25 mg 1-mal tägl.

24 h

Alle DPP-4-Inhibitoren können bei mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz eingesetzt werden. Alle außer Linagliptin erfordern eine Dosisanpassung für eGFR.

Gut verträglich, verursacht aber nur geringe Verbesserungen des Hämoglobins A1C

Ein leichter Anstieg des Pankreatitis-Risikos wurde in mehreren Studien beobachtet

Linagliptin

5 mg 1-mal täglich

24 h

Saxagliptin

2,5–5 mg 1-mal täglich

24 h

Sitagliptin

25–100 mg 1-mal täglich

24 h

Natrium-Glukose-Co-Transporter 2-(SGLT2)-Hemmer

Canagliflozin

100–300 mg 1-mal täglich

24 h

SGLT-2-Inhibitoren können Fournier-Gangrän, Gewichtsverlust, orthostatische Hypotonie, Pilzinfektionen und Harnwegsinfektionen verursachen

Bei älteren Personen und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht anzuwenden.

Mögliche Erhöhung des Risikos einer diabetischen Ketoazidose

Canagliflozin ist mit einer höheren Rate von Gliedmaßenamputationen verbunden.

Empagliflozin kann kardiovaskuläre Vorteile haben.

Dapagliflozin

5–10 mg 1-mal täglich

24 h

Empagliflozin

10–25 mg täglich

24 h

Ertugliflozin

5–15 mg täglich

24 h

* Sulfonylharnstoffe der 1. Generation

Sulfonylharnstoffe der 2. Generation.

Tabelle
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Einige orale Antihyperglykämie-Kombinationspräparate nach Klasse

Arzneimittel

Verfügbare Stärken (mg/mg)

Sulfonylharnstoff/Biguanid

Glipizid/Metformin

2,5/250, 2,5/500, 5/500

Glyburide/Metformin

1,25/250; 2,5/500; 5/500

Repaglinid/Metformin

1/500, 2/500

Thiazolidinedione/Biguanid

Pioglitazon/Metformin

15/500, 15/850

Rosiglitazon/Metformin

1/500, 2/500, 4/500, 2/1000, 4/1000

Thiazolidinedion/Sulfonylharnstoff

Pioglitazon/Glimepirid

30/2, 30/4

Rosiglitazon/Glimepirid

4/1, 4/2, 4/4

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor/Biguanid

Linagliptin/Metformin

2,5/500, 2,5/850, 2,5/1000

Saxagliptin/Metformin, verzögerte Abgabe

5/1000; 5/500; 2,5/1000

Sitagliptin/Metformin

50/500, 50/1000

Saxagliptin/Metformin, verzögerte Abgabe

50/500, 50/1000, 100/1000

Metformin/SGLT-2 in Inhibitor

Canagliflozin/Metformin

50/500, 50/1000, 150/500, 150/1000

Dapagliflozin/Metformin, verlängerte Freisetzung

5/500, 5/1000, 12,5/500, 12,5/1000

Empagliflozin/Metformin

5/500, 5/1000, 12,5/500 12,5/1000

Ertugliflozin/Metformin

2,5/500, 2,5/1000, 7,5/500, 7,5/1000

DPP-4-Inhibitor/SGLT-2-Inhibitor

Empagliflozin/Linagliptin

10/5, 25/5

Ertugliflozin/Sitagliptin

5/100, 15/100

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe sind Insulin- Sekretagoga. Sie senken die Blutzuckerwerte durch eine glukoseabhängige Stimulierung der Insulin sekretion der pankreatischen Beta-Zellen und können in einem zweiten Schritt durch eine verminderte Glukosetoxizität die periphere und hepatische Insulinsensitivität verbessern. Medikamente der ersten Generation (siehe Tabelle Einige orale Antihyperglykämie-Kombinationspräparate nach Klassen) verursachen mit größerer Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen und werden seltener eingesetzt. Alle Sulfonylharnstoffe fördern eine Hyperinsulinämie und führen zu einer Gewichtszunahme von 2 bis 5 kg, was im Lauf der Zeit eine Insulinresistenz fördert und den Nutzen der Therapie einschränkt. Alle können zu einer Hypoglykämie führen. Die Risikofaktoren hierfür sind ein Alter > 65 Jahre, Verwendung langwirkender Medikamente (besonders Chlorpropamid, Glyburid, Glipizide), unregelmäßige Nahrungsaufnahme und körperliche Anstrengung sowie Nieren- und Leberinsuffizienz.

Eine Hypoglykämie, verursacht durch langwirksame Medikamente, kann nach Absetzen der Medikation über Tage anhalten, in Einzelfällen bleibende neurologische Schäden hervorrufen oder auch tödlich enden. Deshalb veranlassen manche Ärzte bei hypoglykämischen Patienten, insbesondere bei älteren Menschen, eine stationäre Aufnahme. Chlorpropamid kann auch das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion hervorrufen. Die meisten Patienten, die nur Sulfonylharnstoffe einnehmen, benötigen im Lauf der Zeit zusätzliche Medikamente, um eine Normoglykämie zu erreichen, vermutlich weil Sulfonylharnstoffe zur Erschöpfung der Beta-Zell-Funktion führen. Die Verschlechterung der Sekretion von Insulin und der Resistenz von Insulin ist wahrscheinlich eher ein Merkmal von Diabetes mellitus selbst als von Medikamenten, die zu seiner Behandlung eingesetzt werden.

Kurz wirkende Insulin-Sekretagoga

Kurz wirkende Insulinsekretagoga (Repaglinid, Nateglinid) stimulieren die Insulinsekretion ähnlich wie Sulfonylharnstoffe. Ihr Wirkeintritt ist schneller und sie stimulieren die Insulinsekretion mehr während der Mahlzeiten als in der übrigen Zeit. Scheinbar sind sie dadurch effektiver in der Reduktion der postprandialen Blutzuckerspitzen. Eine Hypoglykämie tritt seltener auf. Es kann zu einer gewissen Gewichtszunahme kommen, wenn auch anscheinend weniger als bei Sulfonylharnstoffen. Es ist unwahrscheinlich, dass Patienten, die auf andere orale Medikamente (z. B. Sulfonylharnstoffe, Metformin) nicht ansprechen, erfolgreich mit Repaglinid oder Nateglinid behandelt werden können.

Biguanide

Biguanide senken die Blutzuckerwerte durch eine Verminderung der hepatischen Glukoseproduktion (Glukoneogenese und Glykogenolyse). Sie gehören zur Gruppe der peripheren Insulinsensitizer, aber die Stimulation der peripheren Glukoseaufnahme kann auch einfach nur das Ergebnis der Glukosereduktion aufgrund der hepatischen Effekte sein. Biguanide senken die Lipidspiegel, können die Nährstoffaufnahme im Gastrointestinalrakt vermindern, verbessern die Beta-Zell-Sensitivität gegenüber zirkulierender Glucose und senken die Spiegel von plasminogen-aktivierendem Inhibitor 1, was ein antithrombotischer Effekt ist. Metformin ist das einzige Biguanid, das in den USA und Deutschland im Handel ist. Es ist bezüglich der Senkung der Blutzuckerwerte mindestens so effektiv wie Sulfonylharnstoffe, verursacht keine Hypoglykämien bei Monotherapie und ist relativ sicher in der Kombination mit anderen Medikamenten und mit Insulin. Außerdem verursacht Metformin keine Gewichtszunahme, sondern unterstützt durch seine appetitzügelnde Wirkung eher einen Gewichtsverlust. Allerdings treten häufig Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt auf (z. B. Dyspepsie, Diarrhö), die bei den meisten Patienten im Lauf der Zeit aber wieder verschwinden. Weitaus seltener verursacht Metformin eine Vitamin-B12-Malabsorption, wobei eine klinisch bedeutsame Anämie eine Rarität ist. Das Auftreten lebensbedrohlicher Laktazidosen unter Metformintherapie wird kontrovers diskutiert.

Der Beitrag von Metformin zur lebensbedrohlichen Laktatazidose ist sehr selten, aber das Medikament ist kontraindiziert bei Patienten mit einem Risiko für Azidämie (einschließlich Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz, Hypoxie oder schwerer Atemwegserkrankung, Alkoholismus, anderen Formen der metabolischen Azidose oder Dehydratation). Metformin sollte 2 Tage vor chirurgischen Eingriffen, der i.v. Gabe von Kontrastmittel oder bei schweren Erkrankungen abgesetzt werden. Viele Patienten, die eine Metforminmonotherapie erhalten, brauchen im Lauf der Zeit ein zusätzliches Medikament.

Thiazolidindione

Thiazolidinedione (TZD) wirken der peripheren Insulinresistenz ( Insulinsensitizer) entgegen, aber ihre spezifischen Wirkmechanismen sind noch nicht aufgeklärt. Die Medikamente binden an einen Rezeptor, der vor allem in den Zellkernen von Fettzellen vorkommt (peroxisome-proliferator-activated receptor-gamma [PPAR-γ]) und bei der Transkription von Genen, die den Glukose- und Lipidstoffwechsel regulieren, eine Rolle spielt. TZD erhöhen die HDL-Spiegel, senken die Triglyzeride und haben möglicherweise antiinflammatorische und antiarteriosklerotische Effekte. TZD sind genauso effektiv wie Sulfonylharnstoff und Metformin bei der Reduzierung der HbA1C-Werte. TZDs können in der Behandlung von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) vorteilhaft sein.

Obwohl ein Medikament aus der Gruppe der TZD (Troglitazon) akutes Leberversagen hervorgerufen hat, existieren keine Beweise dafür, dass die noch erhältlichen Medikamente aus dieser Stoffgruppe hepatotoxisch wären. Dennoch wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen. TZD können periphere Ödeme verursachen, insbesondere bei Patienten, die Insulin spritzen. Ebenso verschlechtern sie bei prädisponierten Patienten eine Herzinsuffizienz. Eine Gewichtszunahme durch Flüssigkeitsverhalt und eine Zunahme des Fettgewebes ist häufig und kann bei manchen Patienten beträchtlich (> 10 kg) sein. Rosiglitazon erhöhen Risiko von Herzinsuffizienz, Angina, Myokardinfarkt, Schlaganfall und Fraktur. Pioglitazon kann das Risiko von Blasenkrebs (obwohl die Daten widersprüchlich sind), Herzinsuffizienz und Frakturen.

Alpha-Glucosidase-Inhibitoren

Alpha-Glukosidaseinhibitoren hemmen kompetitiv intestinale Enzyme, die mit der Nahrung aufgenommene Kohlenhydrate hydrolysieren; Kohlenhydrate werden langsamer verdaut und absorbiert, was die postprandialen Blutzuckerwerte absenkt. Alpha-Glucosidase-Inhibitoren sind hinsichtlich einer Reduzierung der Blutglukosespiegel weniger wirksam als andere orale Medikamente, und Patienten beenden die Therapie häufig wegen des Auftretens von Dyspepsie, Flatulenz und Diarrhö. Andererseits gilt das Medikament als sehr sicher und kann problemlos mit allen anderen oralen Medikamenten und mit Insulin kombiniert werden.

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (z. B. Algoliptin, Saxagliptin, Sitagliptin) verlängern die Wirkung von endogenem Glukagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1) durch die Hemmung des Enzyms Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), die die Entschlüsselung von GLP-1 umfasst. Das Risiko für eine Pankreatitis mit DPP-4-Inhibitoren steigt leicht an, ansonsten gelten sie als sicher und gut verträglich. Die HbA1C-Abnahme ist mit DPP-4-Inhibitoren mäßig.

Natrium-Glukose-Co-Transporter 2-Hemmer

Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Hemmer (Canagliflozin, Dapagliflozin, Empagliflozin) hemmen SGLT2 im proximalen Tubulus der Niere, was die Glukose-Resorption blockiert, wodurch wiederum Glykosurie und ein Absinken der Plasmaglukose verursacht werden. SGLT2-Hemmer können auch zu einer leichten Gewichtsabnahme und Blutdrucksenkung führen. Es wurde gezeigt, dass Empagliflozin kardiovaskuläre Ereignisse bei diabetischen Patienten mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen verringert.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Urogenitalinfektionen, insbesondere mykotische Infektionen. Auch orthostatische Symptome können auftreten. Es gab Berichte über diabetische Ketoazidose bei Patienten mit Typ-1-DM und Typ-2-DM.

Dopamin-Agonisten

Bromocriptin ist ein Dopaminagonist, der HbA1C über einen unbekannten Mechanismus um etwa 0,5% absenkt. Obwohl es für Typ-2-Diabetes zugelassen ist, wird es in der Regel wegen seiner möglichen adversen Wirkungen nicht eingesetzt.

Injizierbare antihyperglykämische Medikamente

Andere injizierbare antihyperglykämische Medikamente als Insulin sind die Glukagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1)-Rezeptor-Agonisten und das Amylin-Analogon Pramlintid (siehe Tabelle Eigenschaften injizierbarer noninsulärer antihyperglykämischer Substanzen). Diese Medikamente werden in Kombination mit anderen Antihyperglykämika verwendet.

Glukagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) Rezeptor-Agonisten

GLP-1-Agonisten (Exenatide[ein inkrementelles Hormon], Liraglutid, Dulaglutid, Albiglutid) erhöhen die glukose-abhängige Insulin-Sekretion und die langsame Magenentleerung. GLP-1-Agonisten kann auch den Appetit verringern und so eine Gewichtsabnahme fördern und die Beta-Zell-Verbreitung unterstützen. Formulierungen sind für die Dosierung zweimal/Tag, einmal/Tag und wöchentlich verfügbar. Die häufigsten Nebenwirkungen von GLP-1-Agonisten sind Magen-Darm-Beschwerden, insbesondere Übelkeit und Erbrechen. GLP-1-Agonisten verursachen auch eine leichte Erhöhung des Risikos von Pankreatitis. Sie sind bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von medullärerm Schilddrüsenkrebs kontraindiziert, weil ein erhöhtes Risiko für diesen Krebs bei getesteten Nagetieren aufgetreten ist.

Amylinanalogon

Das Amylin-Analogen Pramlintide ahmt Amylin nach, ein pankreatisches Beta-Zell-Hormon, das bei der Regelung des postprandialen Blutzuckerspiegels hilft. Pramlintide unterdrückt die postprandiale Sekretion von Glukagon, verlangsamt die Magenentleerung und fördert das Sättigungsgefühl. Es wird injiziert und wird in Kombination mit Insulin zu den Mahlzeiten gegeben. Typ-1-Diabetes erhalten 30–60 mcg subkutan vor einer Mahlzeit, und Typ-2-Diabetes 120 mcg.

Tabelle
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Eigenschaften injizierbarer noninsulärer antihyperglykämischer Substanzen

Generischer Name

Tagesdosis

Wirkdauer

Kommentare

Glukagon-ähnliche Peptid-1 (GLP1)-Agonisten

Albiglutide

30 mg or 50 mg subkutan einmal/Woche

7 Tage

Geringes Risiko von Hypoglykämie, kann eine moderate Gewichtsabnahme fördern

Erhöhtes Risiko für Pankreatitis

Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren (medulläres Karzinom) bei Nagetieren festgestellt

Wöchentliche Präparate können weniger schädliche Auswirkungen auf den glykämischen Index haben. Wenn einmal/Tag oder zweimal/Tag verabreicht, kann die niedrigste Anfangsdosis Übelkeit minimieren

Liraglutid gibt es auch als Kombinationspen mit Insulin degludec.

Lixisenatid ist auch in einem Kombinationspen mit Insulin Glargin erhältlich.

Semaglutid ist mit einer erhöhten Progression der diabetischen Retinopathie assoziiert.

Dulaglutide

0,75 mg oder 1,5 mg subkutan einmal/Woche

7 Tage

Exenatid

5 mcg oder 10 mcg subkutan 2-mal täglich vor den Mahlzeiten

4-6 h

Exenatid, einmal wöchentlich

2 mg subkutan einmal wöchentlich

7 Tage

Liraglutide

1,2–1,8 mg subkutan 1-mal täglich

24 h

Lixisenatid

10 mcg oder 20 µg subkutan einmal täglich

24 h

Semaglutid

0,25 mg, 0,5 mg oder 1 mg einmal pro Woche

7 Tage

Amylinanalogon

Pramlintide

Für Typ-1-Diabetes mellitus: 30–60 mcg subkutan vor den Mahlzeiten

Für Typ-2-Diabetes mellitus: 120 mcg subkutan vor den Mahlzeiten

2–4 h

Für den Einsatz in Kombination mit Insulin, aber injiziert unter Verwendung einer separaten Spritze

Evtl. Anpasssung der Insulindosis nötig, um eine Hypoglykämie zu vermeiden

Übelkeit häufig, aber mit der Zeit rückläufig

Kann moderate Gewichtsabnahme fördern

Adjunktive Medikamententherapie für Diabetes

Pharmakologische Maßnahmen zur Vorbeugung oder Behandlung von Diabetes mellitus (1) sind kritisch.

  • ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker

  • Aspirin

  • Statine

ACE-Hemmer oder ARBs sind indiziert für Patienten mit frühen Anzeichen von diabetischer Nephropathie (Albuminurie), auch ohne Bluthochdruck, und sind eine gute Wahl zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten mit Diabetes mellitus, die noch keine Niereninsuffizienz gezeigt haben.

ACE-Hemmer wirken bei Patienten mit Diabetes mellitus präventiv hinsichtlich kardiovaskulärer Krankheiten.

Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 81 bis zu 325 mg einmal täglich wirkt kardiovaskulär protektiv. Insbesondere sollte Aspirin bei Diabetikern mit einem ≥ 10%igen 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) und bei einigen Patienten mit Diabetes mit mittlerem (5 bis 10%) 10-Jahres-Risiko für ASCVD eingesetzt werden.

Statine werden derzeit von den Richtlinien der American Heart Association/American College of Cardiology für alle Diabetes-Patienten zwischen 40 und 75 Jahren empfohlen. Es wird eine mittel- bis hochintensive Behandlung angewendet, und es gibt keine Zielfettwerte (siehe Tabelle Statine zur ASCVD-Prävention bei Dyslipidämie). Für Patienten im Alter von < 40 oder > 75 Jahren werden Statine in Abhängigkeit des individuellen Verhältnisses zwischen Risiken und Vorteilen und der Patientenpräferenz verabreicht. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 neigen zu hohen Triglyzeridwerten und kleinen, dichten Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) und niedrigen HDL-Werten; sie sollten aggressiv behandelt werden.

Referenz zur adjuvanten medikamentösen Therapie

  • 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

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