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Alzheimer-Demenz

Alzheimerkrankheit

Von

Juebin Huang

, MD, PhD, Memory Impairment and Neurodegenerative Dementia (MIND) Center, University of Mississippi Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Quellen zum Thema

Die Alzheimer-Demenz verursacht eine progrediente kognitive Verschlechterung und ist durch Beta-Amyloid-Ablagerungen und Neurofibrillenbündel im Kortex und in der subkortikalen grauen Substanz charakterisiert.

Die Alzheimer-Demenz ist eine neurokognitive Störung die häufigste Demenzursache, sie macht bei Älteren 60 bis 80% der Demenzen aus. In den USA haben schätzungsweise 10% der Menschen ≥ 65 eine Alzheimer-Krankheit. Der Prozentsatz der Menschen mit Alzheimer-Krankheit steigt mit dem Alter:

  • Alter 65 bis 74: 3%

  • Alter 75 bis 84: 17%

  • Alter ≥ 85: 32% (1)

Die Krankheit kommt bei Frauen doppelt so häufig vor wie bei Männern, zum Teil deshalb, weil Frauen eine längere Lebenserwartung haben. In den industrialisierten Ländern wird eine steigende Prävalenz in dem Umfang erwartet, in dem der Anteil der Älteren zunimmt.

Allgemeiner Hinweis

Ätiologie

Die meisten Fälle sind sporadisch, mit spätem Beginn ( 65 Jahre) und unklarer Ätiologie. Das Risiko, die Krankheit zu entwickeln, wird am besten anhand des Alters vorausgesagt. 5–15% der Fälle weisen jedoch eine familiäre Häufung auf; die Hälfte dieser Fälle zeigen einen frühen Beginn (< 65 Jahre) und sind in der Regel mit spezifischen Mutationen assoziiert.

Mindestens 5 unterschiedliche Genloci, die auf den Chromosomen 1, 12, 14, 19 und 21 liegen, beeinflussen den Beginn und den Verlauf der Alzheimer-Demenz.

Mutationen in Genen für das Amyloid-Vorläuferprotein, für Präsenilin I und Präsenilin II können zu autosomal-dominanten Formen der Alzheimer-Demenz führen, die typischerweise einen präsenilen Beginn aufweisen. Bei betroffenen Patienten ist die Prozessierung des Amyloid-Vorläuferproteins verändert, was zur Ablagerung und fibrillären Aggregation von Betaamyloid führt. Betaamyloid ist die Hauptkomponente von senilen Plaques; diese bestehen aus degenerierten axonalen oder dendritischen Fortsätzen, Astrozyten und Gliazellen um einen Amyloidkern herum. Beta-Amyloid kann auch Kinase- und Phosphatase-Aktivitäten in einer Weise verändern, die schließlich zu Hyperphosphorylierung von Tauon und der Bildung von Neurofibrillen führen.

Andere genetische Determinanten betreffen die Apolipoprotein(Apo)-E-Allele (ε). Apo-E-Proteine beeinflussen die Beta-Amyloid-Ablagerung, die zytoskelettale Integrität und die Effizienz neuronaler Reparaturmechanismen. Bei Trägern von zwei ε4-Allelen ist das Risiko für eine Alzheimer-Demenz deutlich erhöht, bei Trägern des ε2-Allels kann es herabgesetzt sein. Für Träger zweier ε4-Allele ist das Risiko, im Alter von 75 Jahren eine Alzheimer-Demenz zu entwicklen, etwa 10- bis 30-mal so hoch wie bei Menschen ohne das Allel.

Veränderungen im Gen SORL1 können ebenfalls beteiligt sein; sie sind häufiger bei Patienten mit spät einsetzender Alzheimer-Demenz. Diese Veränderungen können die Fehlfunktion des Gens verursachen, was möglicherweise zu einer erhöhten Produktion von Beta-Amyloid führt.

Der Zusammenhang zwischen weiteren Faktoren (z. B. niedrige Hormonspiegel, Exposition gegenüber Metallen) und Alzheimer-Demenz wird derzeit erforscht, jedoch wurden noch keine kausalen Bezüge gesichert.

Pathophysiologie

Die 2 pathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind

  • Die extrazelluläre Beta-Amyloid-Ablagerungen (bei senilen Plaques)

  • Die intrazellulären Neurofibrillen (gepaarte helikale Filamente)

Die Beta-Amyloid-Ablagerungen und Alzheimer-Fibrillen führen zum Verlust von Synapsen und Neuronen, die zu einer groben Atrophie der betroffenen Bereichen des Gehirns führt, die typischerweise an den mesialen Temporallappen beginnt.

Man hat den Mechanismus, durch welchen Beta-Amyloid-Peptid und Neurofibrillenbündel solche Schäden verursachen, nicht vollständig verstanden. Es gibt verschiedene Theorien.

Die Amyloid-Hypothese postuliert, dass progressive Akkumulation von Beta-Amyloid im Gehirn eine komplexe Kaskade von Ereignissen, die in neuronalem Zelltod, Verlust von neuronalen Synapsen und progressiven Neurotransmitterdefiziten endet, auslöst; alle diese Effekte tragen zu den klinischen Symptomen der Demenz bei.

Prion-Mechanismen wurden bei Alzheimer-Krankheit identifiziert. Bei Prion-Erkrankungen, wird ein normales Gehirnprotein der Zelloberfläche, genannt Prionprotein falsch gefaltet in eine pathogene Form, genannt Prion. Das Prion bewirkt dann, dass sich andere Prion-Proteine ähnlich falsch falten, was zu einer deutlichen Zunahme der abnormen Proteine führt und somit zu Hirnschäden. Bei der Alzheimer-Krankheit wird angenommen, dass Beta-Amyloid in zerebrale Amyloid-Ablagerungen und Tau in den Alzheimer-Fibrillen Prionen-ähnliche, selbst replizierende Eigenschaften besitzen.

Symptome und Beschwerden

Die Patienten haben Symptome und Anzeichen von Demenz.

Die häufigste erste Manifestation ist

  • Verlust des Kurzzeitgedächtnisses (z. B. stellen sich wiederholende Fragen, verlegen häufig Gegenstände oder vergessen Termine)

Andere kognitive Defizite betreffen oft mehrere Funktionen, einschließlich der folgenden:

  • Beeinträchtigung des logischen Denkens, Schwierigkeiten beim Umgang mit komplexen Aufgaben und schlechtes Urteilsvermögen (zum Beispiel nicht in der Lage zu sein, sein Bankkonto zu verwalten, schlechte finanzielle Entscheidungen zu treffen)

  • Sprachstörungen (z. B. Schwierigkeiten, sich an häufig verwendete Wörter zu erinnern, Fehler beim Sprechen und/oder Schreiben)

  • Visuospatiale Dysfunktion (z. B. Unfähigkeit, Gesichter oder gewöhnliche Gegenstände zu erkennen)

Die Alzheimer-Krankheit schreitet allmählich voran, kann aber auf einem bestimmten Niveau für eine gewisse Zeit stagnieren.

Verhaltensstörungen (z. B. Umherwandern, Agitiertheit, Schreien, Verfolgungsideen) sind häufig.

Diagnose

  • Ähnlich wie bei anderen Demenzerkrankungen

  • Formale Erhebung des mentalen Status

  • Anamnese und körperliche Untersuchung

  • Laboruntersuchungen

  • Neuroradiologische Bildgebung

Im Allgemeinen ist die Diagnose der Alzheimer-Krankheit ähnlich wie die Diagnose bei anderen Demenzformen.

Die Abklärung beinhaltet eine sorgfältige Anamnese und eine neurologische Standarduntersuchung. Mit 85%iger Genauigkeit kann anhand der klinischen Kriterien die Diagnose gestellt und eine Alzheimer-Demenz von anderen Demenzformen wie vaskuläre Demenz und Demenz mit Lewy-Körperchen unterschieden werden.

Zu den traditionellen diagnostischen Kriterien für die Alzheimer-Demenz gehören alle folgenden:

  • Klinisch einwandfrei festgestellte und durch eine formale Überprüfung des mentalen Status dokumentierte Demenz

  • Defizite in 2 Bereichen der Kognition

  • Allmählicher Beginn (z. B. über Monate oder Jahre, eher als über Tage oder Wochen) und progrediente Verschlechterung des Gedächtnisses und anderer kognitiver Funktionen

  • Keine Störung des Bewusstseins

  • Beginn nach dem 40., am häufigsten nach dem 65. Lebensjahr

  • Keine systemischen Erkrankungen (z. B. Tumor, Hirnschlag) oder Störungen des Gehirns, die die fortschreitenden Defizite bei Gedächtnis und Kognition erklären könnten

Jedoch schließen Abweichungen von diesen Kriterien die Diagnose einer Alzheimer-Demenz nicht aus, insbesondere weil Patienten auch eine gemischte Demenz haben können.

Die neuesten Leitlinien (2011) des National Institute on Aging–Alzheimer's Association schließen (1, 2) auch Biomarker in die Pathophysiologie der Alzheimer-Demenz ein:

  • Niedrige Betaamyloid-Konzentration im Liquor

  • Unter Verwendung eines Radiotracers, der spezifisch an Betaamyloid-Plaques bindet (z. B. Pittsburgh Compund B [PiB], Florbetapir), mittels PET nachgewiesene β-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn

Andere Biomarker zeigen eine nachgeordnete neuronale Degeneration oder Verletzung:

  • Erhöhte Konzentration von Tau-Protein im Liquor

  • Verringerter zerebraler Metabolismus im temporoparietale Kortex, bestimmt mittels FDG-PET, d. h. PET mit Fluor-18(18F)-markierter Desoxyglukose (Fluordesoxyglukose oder FDG)

  • Lokale Atrophie im medialen, basalen und lateralen Temporallappen und im medialen parietalen Kortex, festgestellt mittels MRT

Diese Ergebnisse erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass die Demenz von einer Alzheimer-Erkrankung herrührt. Allerdings geben die Richtlinien (1, 2) keine Empfehlung für die routinemäßige Anwendung dieser Biomarker zur Diagnosestellung, da sowohl eine Standardisierung als auch die Verfügbarkeit derzeit begrenzt sind. Auch empfehlen sie keine Routineuntersuchung auf das Apo-ε4-Allel. (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland sehen die Empfehlungen der Leitlinien zu dieser Zusatzdiagnostik folgendermaßen aus: Die liquorbasierte neurochemische Demenzdiagnostik unterstützt im Rahmen der Erstdiagnostik die Differenzierung zwischen primär neurodegenerativen Demenzerkrankungen und anderen Ursachen demenzieller Syndrome. Die kombinierte Bestimmung der Parameter Beta-Amyloid-1-42 und Gesamt-Tau bzw. Beta-Amyloid-1-42 und Phospho-Tau ist der Bestimmung nur eines einzelnen Parameters überlegen und wird empfohlen. Die differenzialdiagnostische Trennschärfe dieser Marker innerhalb der Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen und in Abgrenzung zur vaskulären Demenz ist nicht ausreichend. Die Ergebnisse der liquorbasierten neurochemischen Demenzdiagnostik sollen auf der Grundlage des Befundes der Routine-Liquordiagnostik und aller anderen zur Verfügung stehenden diagnostischen Informationen beurteilt werden. FDG-PET und HMPAO-SPECT können bei Unsicherheit in der Differenzialdiagnostik von Demenzen [Alzheimer-Demenz, vaskuläre Demenz, frontotemporale Demenz] zur Klärung beitragen. Ein regelhafter Einsatz in der Diagnostik wird nicht empfohlen.)

Differenzialdiagnose

Die Unterscheidung einer Alzheimer-Demenz von anderen Demenzen ist schwierig. Einschätzungshilfen (z. B. Hachinski-Ischämie-Score, siehe Tabelle: Modifizierter Hachinski-Ischämie-Score) können dabei helfen, eine vaskuläre von einer Alzheimer-Demenz zu unterscheiden. Fluktuationen in der Kognition, Parkinson-Symptome, strukturierte visuelle Halluzinationen und ein relativ gut erhaltenes Kurzzeitgedächtnis sprechen eher für eine Demenz mit Lewy-Körperchen als für eine Alzheimer-Demenz (siehe Tabelle: Unterschiede zwischen Alzheimer-Demenz und Demenz mit Lewy-Körperchen).

Patienten mit Alzheimer-Demenz sind häufig besser gepflegt und adretter als Patienten mit anderen Demenzen.

Tabelle
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Modifizierter Hachinski-Ischämie-Score

Merkmal

Punkte*

Plötzliches Auftreten von Symptomen

2

Schrittweise Verschlechterung (z. B. Rückgang-Stabilität-Rückgang)

1

Fluktuierender Verlauf

2

Nächtliche Verwirrtheit

1

Persönlichkeit relativ erhalten

1

Depression

1

Somatische Beschwerden (z. B. Gliederschmerzen, Brustschmerzen)

1

Emotionale Labilität

1

Anamnese oder Vorliegen von Hypertonie

1

Schlaganfall in der Anamnes

2

Nachweis einer gleichzeitig bestehenden Arteriosklerose (z. B. pAVK, Myokardinfarkt)

1

Fokale neurologische Symptome (z. B. Hemiparese, homonyme Hemianopsie, Aphasie)

2

Fokale neurologische Zeichen (z. B. einseitige Schwäche, Sensibilitätsstörungen, asymmetrische Reflexe, Babinski-Zeichen)

2

* Bestimmung der Gesamtbilanz:

  • < 4: Hinweis auf eine primäre Demenz (z. B. Alzheimer-Demenz).

  • 4–7: unbestimmt.

  • > 7: V. a. vaskuläre Demenz.

pAVK = periphere arterielle Verschlusskrankheit

Tabelle
icon

Unterschiede zwischen Alzheimer-Demenz und Demenz mit Lewy-Körperchen

Merkmal

Alzheimer-Demenz

Demenz mit Lewy-Körperchen

Pathologie

Senile Plaques, Neurofibrillen und Beta-Amyloid-Ablagerungen in Großhirnrinde und subkortikaler grauer Substanz

Lewy-Körperchen in kortikalen Neuronen

Epidemiologie

Betrifft doppelt so viele Frauen wie Männer

Betrifft doppelt so viele Männer wie Frauen

Vererbung

Familiär in 5–15% der Fälle

Selten familiär

Tägliche Fluktuationen

Einige

Prominent

Kurzzeitgedächtnis

Verlust im Frühstadium der Krankheit

Weniger betroffen

Eher Defizite bei Wachheit und Aufmerksamkeit als beim Gedächtniserwerb

Parkinson-Symptome

Sehr selten, Auftreten im Spätstadium der Krankheit

Normaler Gang

Prominent, bereits im Frühstadium der Krankheit offensichtlich

Axiale Steifigkeit und instabiler Gang

Autonome Dysfunktion

Selten

Verbreitet

Halluzinationen

Auftreten bei ca. 20% der Patienten, in der Regel bei mäßig fortgeschrittener Krankheit

Auftreten bei etwa 80% der Patienten, in der Regel früh im Krankheitsverlauf

Am häufigsten, visuell

Unerwünschte Wirkungen von Antipsychotika

Verbreitet

Mögliche Verschlechterung der Demenzsymptome

Verbeitet

Akute Verschlechterung der extrapyramidalen Symptome, die schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein können

Hinweis zur Diagnose

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004.

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005.

Prognose

Auch wenn die Geschwindigkeit des Krankheitsfortschritts unterschiedlich sein mag, der kognitive Abbau ist unvermeidlich. Die durchschnittliche Überlebenszeit ab Diagnosestellung beträgt 7 Jahre, allerdings wird diese Angabe diskutiert. Die durchschnittliche Überlebenszeit von gehunfähigen Patienten beträgt ca. 6 Monate.

Behandlung

  • Generell ähnlich wie bei anderen Demenzformen

  • Möglicherweise Cholinesterasehemmer und Memantin

Sicherheits- und supportive Maßnahmen sind die gleichen wie bei allen Demenzen. Zum Beispiel sollte die Umgebung hell, freundlich und vertraut sein, und sie sollte so gestaltet werden, dass eine Orientierung verstärkt wird (z. B. Platzierung von großen Uhren und Kalendern im Raum). Maßnahmen, um die Sicherheit der Patienten (z. B. Signalüberwachungssysteme für Patienten, die umhergehen) sicherzustellen, sollten eingeleitet werden.

Auch die Hilfe für Pflegekräfte, die unter Umständen erheblichen Stress leiden, ist wichtig. Krankenschwestern und Sozialarbeiter können den Pflegekräften beibringen, wie sie die Bedürfnisse des Patienten am besten erfüllen können. Die Mitarbeiter des Gesundheitswesens sollten auf frühe Symptome von Stress und Burnout bei Pflegenden achten und nötigenfalls vorschlagen, unterstützende Dienste in Anspruch zu nehmen.

Arzneimittel zur Behandlung der Alzheimer-Demenz

Cholinesterasehemmer verbessern bei einem Teil der Patienten in gewissem Umfang die kognitive Funktion und das Gedächtnis. Vier sind verfügbar. Generell sind Donepezil, Rivastigmin und Galantamin gleich wirksam, Tacrin wird wegen seiner Hepatotoxizität jedoch nur noch selten eingesetzt. (Anmerkung der Redaktion: In Deutschland ist Tacrin nicht zur Behandlung der Alzheimer-Demenz zugelassen!)

Donepezil ist das Mittel der Wahl, weil es nur einmal am Tag gegeben und gut vertragen wird. (Anmerkung der Redaktion: deutscher Leitlinien-Text: Die Acetylcholinesterase-Inhibitoren Donepezil, Galantamin und Rivastigmin sind zur Behandlung der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz zugelassen und in Gebrauch.) Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg p. o. einmal täglich für 4–6 Wochen, die dann auf 10 mg/Tag gesteigert wird. Donepezil 23 mg einmal täglich kann effektiver sein als die traditionelle 10 mg einmal täglich Dosis für mittelschwere bis schwere Alzheimer-Krankheit. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, wenn eine funktionelle Verbesserung nach einigen Monaten sichtbar ist, andernfalls sollte sie beendet werden. Am häufigsten sind gastrointestinale Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit, Diarrhö). Schwindel und Herzrhythmusstörungen sind selten. Unerwünschte Wirkungen können durch eine langsamere Dosissteigerung minimiert werden (siehe Tabelle: Arzneimittel für Alzheimer-Demenz).

Memantin, ein N-Methyl-d-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist, scheint die Wahrnehmung und funktionale Kapazität von Patienten mit moderater bis schwerer Alzheimer-Erkrankung zu verbessern. Die Dosis beträgt 5 mg p.o. einmal täglich und wird über ca. 4 Wochen auf 10 mg p.o. 2-mal täglich erhöht. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die Dosis reduziert oder das Medikament vermieden werden. Memantin kann zusammen mit einem Cholinesterasehemmer verwendet werden.

Die Wirksamkeit von hochdosiertem Vitamin E (1000 I.E. p.o. 1- oder 2-mal täglich), Selegilin, NSAR, Ginkgo-biloba-Extrakten und Statinen ist unklar. (Anmerkungen der Redaktion: deutsche Leitlinien für Neurologie: Es gibt keine überzeugende Evidenz für die Wirksamkeit ginkgohaltiger Präparate. Sie werden daher nicht empfohlen. Das Gleiche gilt für Vitamin E.) Eine Östrogen-Therapie erscheint zur Prävention oder in der Behandlung nicht sinnvoll und kann schädlich sein. Klinische Studien mit Prüfpräparaten, die auf die Ansammlung und Clearance von beta-Amyloidpeptiden abzielen, waren nicht erfolgreich, obwohl einige Studien noch laufen.

Tabelle
icon

Arzneimittel für Alzheimer-Demenz

Name

Initialdosis

Maximaldosis

Kommentare

Donepezil

5 mg p. o. 1-mal täglich

23 mg einmal täglich (bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz). (Anmerkung der Redaktion: s. Anmerkung oben)

Allgemein gut verträglich, kann aber Übelkeit oder Durchfall verursachen

Galantamin (Anmerkungen der Redaktion: Laut roter Liste gibt es in Deutschland Galantamin nutrals Retardpräparat [8, 16, 24 mg] oder als Lösung [4 mg/ml])

4 mg p. o. 2-mal täglich (Lösung)

Retardpräparat: 8 mg einmal täglich morgens

12 mg 2-mal täglich (Lösung)

Retardkapseln: 24 mg einmal täglich morgens

Beeinflusst Verhaltensauffälligkeiten möglicherweise besser als andere Wirkstoffe

Moduliert die Nikotinrezeptoren, scheint die Freisetzung von Acetylcholin zu stimulieren und erhöht dessen Wirkung

Memantin

5 mg p. o. 2-mal täglich

10 mg 2-mal täglich

Verwendet bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz. (Anmerkung der Redaktion: s. Anmerkung oben)

Rivastigmin

Lösung oder Kapsel: 1,5 mg 2-mal täglich

TTS: 4,6 mg/24 h

Lösung oder Kapsel: 6 mg 2-mal täglich

TTS: 13,3 mg/24 h

Erhältlich als Lösung und TTS

Prävention

Vorläufige Evidenz durch Beobachtung deutet darauf hin, dass das Risiko für eine Alzheimer-Demenz wie folgt vermindert werden kann:

  • Bis in das hohe Alter hinein Fortführung von anspruchsvollen geistigen Tätigkeiten (z. B. Erlernen neuer Fertigkeiten, Lösen von Kreuzworträtseln)

  • Sportliche Aktivität

  • Kontrolle der Hypertonie

  • Senkung des Cholesterinspiegels

  • Ernährung reich an Omega-3-Fettsäuren und mit wenigen gesättigten Fetten

  • Moderater Alkoholkonsum

Allerdings gibt es keine überzeugenden Belege dafür, dass Menschen, die keinen Alkohol zu sich nehmen, zu trinken beginnen sollten, um eine Alzheimer-Demenz zu verhindern.

Wichtige Punkte

  • Obwohl genetische Faktoren beteiligt sein können, sind die meisten Fälle von Alzheimer-Demenz sporadisch, wobei das Risiko am besten anhand des Alters des Patienten vorhergesagt werden kann.

  • Die Unterscheidung einer Alzheimer-Erkrankung von anderen Demenzursachen (z. B. vaskuläre Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen) kann schwierig sein; oft erfolgt sie am besten mit klinischen Kriterien, die eine 85%ige Genauigkeit für die Diagnosestellung liefern.

  • Die Alzheimer-Demenz ist ähnlich wie andere Demenzen zu behandeln.

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