Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH) ist durch eine Proliferation dendritischer mononukleärer Zellen mit lokaler oder diffuser Infiltration von Organen gekennzeichnet. Die meisten Fälle treten im Kindesalter auf. Klinisch kann sich die Krankheit durch Lungeninfiltrate, Knochenläsionen, Exantheme sowie hepatische, hämatopoetische oder endokrine Funktionsstörungen äußern. Die Diagnose wird mittels Biopsie gestellt. Ungünstige Prognosefaktoren sind: Alter bei Diagnosestellung 2 Jahre und ein disseminiertes Stadium, insbesondere unter Beteiligung von hämatopoetischem System, Leber, Milz oder eine Kombination dieser Faktoren. Je nach Ausbreitung der Krankheit umfasst die Behandlung sowohl supportive Therapiemaßnahmen als auch den Einsatz von Zytostatika und/oder die lokale Behandlung mittels chirurgischer Interventionen oder Strahlentherapie.
(Siehe auch Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose.)
Die Langerhans-Zell-Histiozytose ist eine dendritische Zell (Antigen-präsentierende Zelle)- Störung. Sie kann unterschiedliche klinische Bilder zeigen, die früher als eosinophiles Granulom, Morbus Hand-Schüller-Christian und Morbus Abt-Letterer-Siwe bezeichnet wurden. Heute haben diese Bezeichnungen meist nur noch historische Bedeutung (mit Ausnahme des eosinophilen Granuloms), da es sich dabei um verschiedene klinische Manifestationen derselben Grunderkrankung handelt und sich bei den meisten Patienten mit Langerhans-Zell-Histiozytose Manifestationen von mehr als einem Syndrom zeigen. Die Schätzungen zur Häufigkeit der Langerhans-Zell-Histiozytose schwanken sehr (z. B. von etwa 1:50.000 bis 1:200.000). Die Inzidenz beträgt 5 bis 8 Fälle/Millionen Kinder.
Alle Patienten mit LCH haben Hinweise auf eine Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalwegs (1). BRAFV600Emutations are identified in 50 to 60% of patients who have LCH. Diese Mutation ist monoallel und wirkt wie ein dominantes treibendes Onkogen. Etwa 10 bis 15% der Patienten haben MAP2K1-Mutationen. Aufgrund dieser Mutationen wird LCH heute als Onkogen-getriebener Krebs der myeloiden Linie angesehen.
Bei der LZH infiltrieren abnorm proliferierende dendritische Zellen eines oder mehrere Organe. Knochen, Haut, Zähne, Gingiva, Ohren, endokrine Organe, Lunge, Leber, Milz, Lymphknoten oder Knochenmark können betroffen sein, und zwar entweder durch direkte Infiltration und daraus resultierender Dysfunktion oder durch Kompression aufgrund der Vergrößerung benachbarter Strukturen. Bei etwa der Hälfte der Patienten sind mehrere Organe befallen.
Allgemeiner Hinweis
1. Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis. N Engl J Med 379(9):856–868, 2018. doi: 10.1056/NEJMra1607548
Symptome und Beschwerden der Langerhans-Zell-Histiozytose
Die Symptome und Anzeichen einer Langerhans-Zell-Histiozytose sind sehr unterschiedlich, je nachdem, welche Organe infiltriert sind.
Die Patienten werden je nach Organbeteiligung in 2 Gruppen eingeteilt:
Einziges System
Multisystem
Ein-System-Erkrankung ist eine unifokale oder multifokale Beteiligung eines der folgenden Organe: Knochen, Haut, Lymphknoten, Lunge, zentrales Nervensystem oder andere, seltene Orte (z. B. Schilddrüse, Thymus). Ein Beispiel für eine Einsystemerkrankung ist das eosinophile Granulom.
Eine Multisystem-Krankheit ist eine Krankheit in zwei oder mehr Organsystemen. Risikoorgane (Organe, bei denen eine Krankheitsbeteiligung eine schlechtere Prognose erwarten lässt), zu denen Leber, Milz und Organe des blutbildenden Systems gehören, können betroffen sein oder nicht. Ein Beispiel für eine Multisystemerkrankung ohne Beteiligung eines Risikoorgans ist die Hand-Schüller-Christian-Krankheit. Ein Beispiel für eine Multisystemerkrankung mit Beteiligung eines Risikoorgans ist die Letterer-Siwe-Krankheit.
Die historischen Bezeichnungen werden hier zwar immer noch zur Beschreibung der Krankheit verwendet, aber nur bei wenigen Patienten manifestiert sie sich den klassischen Kategorien entsprechend, und mit Ausnahme des eosinophilen Granuloms werden diese Bezeichnungen nicht mehr verwendet.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Eosinophiles Granulom (Einzelsystemerkrankung)
Unifokale oder multifokale Läsionen eines Systems (60–80% der LCH-Fälle) treten vorwiegend bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen auf, in der Regel bis zum Alter von 30 Jahren; die Inzidenz erreicht ihren Höhepunkt im Alter von 5–10 Jahren. Meist treten schmerzhafte Knochenläsionen auf, oft auch mit starker Belastungseinschränkung und darüberliegenden druckempfindlichen, gelegentlich überwärmten Schwellungen.
Kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose
Die kongenitale selbstheilende Retikulohistiozytose (früher Hashimoto-Pritzker-Krankheit genannt) ist eine Einsystemerkrankung mit isolierten Hautläsionen, die bei Neugeborenen auftritt. Die Läsionen bilden sich im Allgemeinen von selbst zurück oder sprechen auf eine topische Behandlung an. Die Patienten sollten untersucht werden, um eine systemische Erkrankung auszuschließen.
Hand-Schüller-Christian-Krankheit (Multisystemerkrankung ohne Risikoorganbeteiligung)
Dieses Syndrom macht ungefähr 15–40% aller Langerhans-Zell-Histiozytose-Fälle aus und tritt bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren auf, seltener bei älteren Kindern und Erwachsenen. Es handelt sich um eine systemische Krankheit, die typischerweise die platten Knochen des Schädels, die Rippen, das Beckens und/oder die Skapula betrifft. Röhrenknochen und lumbosakrale Wirbelkörper sind seltener betroffen. Nur sehr selten kommt es zu einem Befall der Handgelenke, Hände, Knie, Füße oder zervikalen Wirbelkörper. In klassischen Fällen tritt ein Exophthalmus auf, verursacht durch einen orbitalen Tumor. Jedoch ist ein Visusverlust oder Strabismus durch Beteiligung des Sehnervs oder der Augenmuskulatur selten. Bei älteren Patienten tritt oftmals ein Zahnverlust durch apikale oder gingivale Infiltration auf.
Eine chronische Otitis media oderOtitis externa ist aufgrund der Beteiligung des Mastoids oder der Pars petrosa des Os temporale häufig. Hierbei kommt es zu einer teilweisen Obstruktion des Hörkanals. Die klassische Trias der Krankheit umfasst Beteiligung von platten Knochen, Proptosis und Diabetes insipidus. Etwa 5–50% der Patienten leiden an einem Diabetes insipidus, wobei der Anteil bei Kindern mit systemischer Krankheit und Beteiligung der Orbita und des Schädels noch höher liegt. Bis zu 40% der Kinder mit systemischer Krankheit sind kleinwüchsig. Hyperprolaktinämie und Hypogonadismus können durch eine hypothalamische Infiltration bedingt sein.
Letterer-Siwe-Krankheit (Multisystemerkrankung mit Risikoorganbeteiligung)
Dieses Syndrom (10% aller Langerhans-Zell-Histiozytose-Fälle), eine systemische Krankheit, ist die schwerste Form der Langerhans-Zell-Histiozytose. Typischerweise tritt sie bei Kindern < 2 Jahren auf und präsentiert sich als schuppendes, seborrhoisches, ekzemartiges und gelegentlich purpurfarbenes Exanthem der Kopfhaut, der Gehörgänge, des Abdomens und der intertriginösen Areale des Halses und des Gesichts. Die bloßliegende Haut stellt eine Eintrittspforte für Mikroorganismen dar, die eine Sepsis verursachen können. Oft zeigen sich ein Ausfluss aus dem Ohr, eine Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie, und in schweren Fällen kommt es zur Leberdysfunktion mit Hypoproteinämie und verminderter Synthese von Gerinnungsfaktoren. Des Weiteren können Anorexie, Reizbarkeit, Entwicklungsstörungen und pulmonale Manifestationen (z. B. Husten, Tachypnoe, Pneumothorax) auftreten. Das Vorliegen einer Thrombozytopenie gilt als ausgesprochen ungünstiges prognostisches Zeichen. Außerdem lassen sich klinisch bedeutsame Anämien und gelegentlich auch Neutropenien beobachten. Die Eltern der betroffenen Kinder berichten häufig über frühzeitiges Zahnwachstum; dieses beruht jedoch tatsächlich auf dem Rückgang des Zahnfleisches, durch den die unreifen Zähne freigelegt werden. Die Patienten können den Eindruck machen, missbraucht oder vernachlässigt zu werden.
Juveniles Xanthogranulom
Das juvenile Xanthogranulom ist ein mit dendritischen Zellen verbundenes histiozytäres Syndrom, das in der Regel nur die Haut betrifft und einzelne oder mehrere Läsionen verursacht, die spontan abklingen können. Es kann zu einer systemischen Beteiligung kommen, die viszerale Organläsionen mit Beteiligung der Leber, der Lunge und/oder des Knochenmarks betrifft. Zur Behandlung von Hautläsionen können topische Kortikosteroide oder Sirolimus eingesetzt werden. . Systemische Läsionen werden mit einer Chemotherapie behandelt, wie sie auch bei der Langerhans-Zell-Histiozytose eingesetzt wird. Es wurden Mutationen im Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg identifiziert, sodass auch eine gezielte Therapie möglich ist. Das juvenile Xanthogranulom wird selten mit Neurofibromatose und/oder juveniler myelomonozytärer Leukämie in Verbindung gebracht.
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Diagnose von Langerhans-Zell-Histiozytose
Biopsie
Der Verdacht auf eine Langerhans-Zell-Histiozytose kommt bei (vor allem jungen) Patienten mit ungeklärten pulmonalen Infiltraten, Knochenläsionen, Anomalien des Auges oder Gesichtsschädels sowie bei Kindern < 2 Jahren mit typischen Exanthemen oder schweren ungeklärten Multiorgankrankheiten auf.
By permission of the publisher. From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Herausgegeben von S Korenman (Serienherausgeber) und M.E. Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Abbildungen mit freundlicher Genehmigung Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M. Lipton, MD, PhD.
Aufgrund der Symptome werden häufig Röntgenuntersuchungen durchgeführt. Diese zeigen gewöhnlich scharf begrenzte Knochenläsionen, die oval bis rund geformt sind und eine abgeschrägte Kante aufweisen, wodurch der Eindruck von Tiefe entsteht. Manche Läsionen sind jedoch radiologisch nicht vom Ewing-Sarkom, osteogenen Sarkom sowie anderen gut- und bösartigen Veränderungen oder einer Osteomyelitis zu unterscheiden.
Die Diagnose wird mittels Biopsie gestellt. Meist sind Langerhans-Zellen reichlich vorhanden, jedoch kann ihre Anzahl in älteren Läsionen deutlich vermindert sein. Diese Zellen werden von einem Pathologen mit Erfahrung in der Diagnose von LCH anhand ihrer immunhistochemischen Eigenschaften identifiziert, darunter die Zelloberfläche CD1a, CD207 (Langerin) und S-100 (wenn auch nicht spezifisch). Das Tumorgewebe sollte auf BRAFV600E-Mutationen und andere MAPK-Signalweg-Mutationen untersucht werden. Nach Diagnosestellung ist es wichtig, die Ausdehnung der Krankheit durch adäquate Röntgendiagnostik und Laboruntersuchungen genau zu bestimmen.
Laborstudien zur Bestimmung des Ausmaßes der Krankheit umfassen Folgendes:
Vollblutbild mit Differentialdiagnose
Umfangreiches metabolisches Panel
Coagulationsstudien
Am frühen Morgen Urinanalyse
Bildgebende Studien umfassen Folgendes:
Skelettuntersuchung, einschließlich Thoraxröntgen
Sonographie des Bauches
MRT des Gehirns (zur Beurteilung der Hypophyse)
MRT der Wirbelsäule
MRT oder CT des Schädels (um nach temporalen Knochenläsionen zu suchen)
MRT oder CT der Augenhöhle (um nach Knochenläsionen im Gesicht zu suchen)
CT der Brust (wenn die Röntgenaufnahme der Brust abnormal ist)
CT oder MRT des Abdomens (wenn die Untersuchung eine Hepatosplenomegalie ergibt oder wenn die Ergebnisse der Leberfunktionstests abnormal sind)
PET/CT, falls verfügbar (weil es Knochenläsionen identifizieren kann, die bei einer Skelettuntersuchung nicht zu sehen sind)
Prognose der Langerhans-Zell-Histiozytose
Im Allgemeinen werden Patienten mit Erkrankung eines einzelnen Systems (Risikoläsionen des unifokalen, multifokalen und zentralen Nervensystems [ZNS]) und einer Multisystemerkrankung ohne Beteiligung eines Risikoorgans als geringes Risiko eingestuft. Patienten mit Multisystemerkrankung und Risikoorganbeteiligung gelten als hohes Risiko.
Die Prognose ist gut für Patienten mit Langerhans-Zell-Histiozytose und den beiden folgenden:
Erkrankung beschränkt auf Haut, Lymphknoten und Knochen
Alter > 2 Jahre
Morbidität und Mortalität werden bei Patienten mit Multisystembeteiligung erhöht, insbesondere bei Patienten mit
Alter < 2 Jahre
Befall von Risikoorganen (hämatopoetisches System, Leber, Lunge oder Milz)
Die Beteiligung der Jochbein-, Keilbein-, Orbita-, Siebbein- oder Schläfenbeinknochen bezeichnet eine Kategorie von ZNS-Risikoläsionen, die ein höheres Risiko für eine neurodegenerative Erkrankung im Schädel und in der Vorderseite des Gesichts aufweisen.
Bei der Behandlung beträgt die Gesamtüberlebensrate für Patienten mit Multisystemerkrankungen ohne Risikoorganbeteiligung 100%, aber das ereignisfreie Überleben liegt bei etwa 70%. Der Tod ist selten bei Patienten mit Organbeteiligung, die nicht auf eine Erstbehandlung ansprechen, selten. Rezidive treten häufig auf. Insbesondere bei Erwachsenen kann es zu chronisch rezidivierenden und exazerbierenden Verläufen kommen.
Einige Beweise deuten darauf hin, dass Patienten, die BRAFV600E-Mutationen haben, anfälliger für Rückfälle sind.
Behandlung der Langerhans-Zell-Histiozytose
Supportive Behandlung
Gelegentlich Hormonersatztherapie bei Hypophysenunterfunktion, am häufigsten Diabetes insipidus
Chemotherapie für Multisystem-Beteiligung, multifokale Einsystem-Beteiligung und Beteiligung an bestimmten Orten wie Schädel-basierten Läsionen
Manchmal Chirurgie, Kortikosteroid-Injektion oder selten Strahlentherapie (in der Regel für unifokale Knochenbeteiligung)
Allgemeine supportive medizinische Maßnahmen sind lebensnotwendig und beinhalten auch strenge Hygienevorschriften, um Infektionen von Ohr, Haut oder Zähnen zu vermeiden. Hierzu gehören auch das Débridement oder die Entfernung von stark betroffenem Gingivagewebe, um den oralen Befall einzuschränken. Durch den regelmäßigen Einsatz (2-mal/Woche) von selenhaltigem Shampoo kann die seborrhoische Dermatitis der Kopfhaut gebessert werden. Ist dies nicht ausreichend, so können lokale Kortikosteroide eingesetzt werden, jedoch nur kurzzeitig in geringen Mengen und auf kleine Areale beschränkt.
Patienten mit systemischer Krankheit sollten sorgfältig im Hinblick auf das Auftreten von potenziellen chronischen Störungen überwacht werden. Hierzu gehören kosmetische oder funktionell-orthopädische und kutane Veränderungen sowie neurologische Läsionen und psychologische Probleme, die ggf. durch eine adäquate psychosoziale Intervention behandelt werden sollten.
Viele Patienten benötigen eine Hormonersatztherapie zur Behandlung des Diabetes insipidus oder anderen Manifestationen der Hypophysenunterfunktion.
Eine Chemotherapie ist indiziert für Patienten mit Multisystem-Beteiligung, multifokaler Einsystem-Beteiligung sowie Erkrankungen an bestimmten Stellen, wie z. B. Läsionen des Schädels (einschließlich Jochbein-, Augenhöhlen-, Keilbein-, Schläfen- und Siebbeinknochen—1, 2). Die von der Histiocyte Society entwickelten Therapieschemata richten sich nach dem Risikoprofil des Patienten. Bildgebende Untersuchungen werden nach 6 und 12 Wochen wiederholt, um das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen. Patienten mit einem guten Ansprechen setzen die Therapie fort (3). Patienten mit schlechtem Ansprechen oder Fortschreiten der Erkrankung während der Therapie sollten eine intensivere Therapie erhalten. Protokolle für Patienten mit schlechtem Ansprechen mit dem Ziel einer frühzeitigen aggressiven Bergung werden derzeit untersucht.
Lokale Chirurgie, Kortikosteroidinjektion, Kürettage oder selten auch Strahlentherapie werden für eine Krankheit verwendet, die einen einzelnen Knochen miteinbezieht. Diese Behandlungen sollten von Spezialisten mit Erfahrung in der Therapjie der Langerhans-Zell-Histiozytose durchgeführt werden. Leicht zu erreichende Läsionen in nichtkritischen Bereichen sollten chirurgisch kürettiert werden. Jedoch sollte auf eine chirurgische Intervention verzichtet werden, wenn hieraus eine erhebliche kosmetische und/oder orthopädische Beeinträchtigung oder gar ein Funktionsverlust folgen kann.
In der Vergangenheit wurde die Strahlentherapie manchmal bei Patienten mit dem Risiko einer Skelettdeformität, Sehkraftverlust infolge von Proptose, pathologischen Frakturen, Wirbelknochenkollaps oder Rückenmarkverletzungen oder bei Patienten mit starken Schmerzen durchgeführt. Mit dem Einsatz von Chemotherapie und zielgerichteten Medikamenten ist dies jedoch selten notwendig.
Patienten mit Langerhans-Zell-Histiozytose, die trotz Standardtherapie fortschreitet, sprechen in der Regel auf eine aggressivere Chemotherapie an. Patienten, die nicht auf eine Rest-Chemotherapie ansprechen, können sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation, einer experimentellen Chemotherapie oder einer immunsuppressiven oder anderen immunmodulatorischen Therapie unterziehen. Patienten mit BRAFV600E-Mutationen, bei denen mehrere Therapielinien versagen, können Kandidaten für BRAF-Inhibitoren (z. B. Vemurafenib, Dabrafenib) allein oder in Kombination mit MEK-Inhibitor (z. B. Trametinib) sein, und Patienten mit anderen Mutationen können für eine Therapie mit RAS-RAF-MEK-ERK-Inhibitoren (z. B. Trametinib, Cobimetinib; 4) in Betracht gezogen werden.
Literatur zur Behandlung
1. Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines. April 2009.
2. Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years. Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3. Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis. Blood 121(25):5006–5014, 2013. doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
4. Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis. Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021. doi: 10.5045/br.2021.2021013
Wichtige Punkte
Die Langerhans-Zell-Histiozytose (LZH) ist durch eine Proliferation dendritischer mononukleärer Zellen mit Infiltration von einem oder mehreren Organen gekennzeichnet.
Das klinische Bild hängt vor allem von den betroffenen Organen ab.
Knochenläsionen sind schmerzhaft; Läsionen an der Schädelbasis können das Seh- und Hörvermögen sowie die Hypophysenfunktion beeinträchtigen (insbesondere bei Diabetes insipidus).
Sind Leber, Milz, Lymphknoten und Knochenmark betroffen, verschlechtert sich die Prognose.
Verwenden Sie bei einzelnen Knochenläsionen eine Operation oder Kürettage mit oder ohne Kortikosteroidinjektion.
Verwenden Sie Chemotherapie für Multisystem-, multifokale und Schädel-basierte Website Beteiligung.
Weitere Informationen
Nachfolgend finden Sie einige englischsprachige Quellen, die nützlich sein können. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field