Primäre maligne Knochentumoren sind viel seltener als metastasierende Knochentumoren, insbesondere bei Erwachsenen. Zu den primären malignen Knochentumoren gehören Osteosarkom, Adamantinom, Chondrosarkom, Chordom, Ewing-Sarkom des Knochens, und maligner Riesenzelltumor. (Siehe auch Übersicht von Knochen- and Gelenktumoren und Übersicht über Leukämie.) Das multiple Myelom und das Knochenlymphom sind technisch gesehen ebenfalls primäre bösartige Knochentumoren, werden aber besser im Zusammenhang mit metastasierenden Knochenerkrankungen diskutiert, da die Behandlungsprinzipien sehr viel ähnlicher sind.
Die beiden am häufigsten verwendeten Systeme zur Stadieneinteilung dieser Tumoren sind:
Das American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, Version 9: Bei Osteosarkomen, Chondrosarkomen und Ewing-Sarkomen basiert die Stadieneinteilung auf einer bestimmten Tumorhistologie, dem histologischen Grad, der maximalen Tumorgröße, dem Lymphknotenbefall und den Metastasen (TNM-Klassifikation). Das Handbuch klassifiziert Tumoren in 4 Stadien und wird für die Meldung von Krebsdaten verwendet. Bemerkenswert ist, dass das aktualisierte Staging-System eine separate Klassifikation für Becken- und Wirbelsäulensarkome enthält, die Informationen über die Anzahl der betroffenen Becken- und Wirbelsäulensegmente berücksichtigt.
Das Staging-System der Musculoskeletal Tumor Society (MSTS): Wird von orthopädischen Onkologiechirurgen auf der Grundlage des histologischen Grades verwendet (z. B. Stadium I: niedriggradige Histologie und Stadium II: hochgradige Histologie, je nachdem, ob der Tumor vollständig innerhalb des Knochens liegt [A] oder aus dem Kortex in das umgebende Weichgewebe eingedrungen ist [B], und Metastasen Stadium III). Das typische (konventionelle) Osteosarkom mit einer assoziierten Weichteilmasse ohne Metastasen wird im MSTS-System dem Stadium IIB zugeordnet.
Osteosarkom (osteogenes Sarkom)
Das Osteosarkom ist der häufigste bösartige primäre Knochentumor (wenn man das Myelom als Markzelltumor und nicht als primären Knochentumor betrachtet) und ist hochmaligne. Es ist am häufigsten bei Kindern und Jugendlichen, obwohl es in jedem Alter auftreten kann. Es gibt zwei Inzidenzspitzen: Die höchste Inzidenz ist bei Jugendlichen und sehr jungen Erwachsenen zu verzeichnen (zeitgleich mit dem Wachstumsschub in der Pubertät), die zweite Spitze tritt bei älteren Erwachsenen (≥ 60 Jahre) auf, insbesondere bei Personen mit Risikofaktoren wie Paget-Krankheit, Knocheninfarkten und Knochenbereichen, die bereits viele Jahre zuvor wegen einer anderen Krebserkrankung einer hochdosierten Strahlentherapie ausgesetzt waren. Kinder, die das Gen für das erbliche Retinoblastom tragen (Varianten von RB1 Gen) und Li-Fraumeni-Syndrom (TP53 Gen) haben ein höheres Risiko, ein Osteosarkom zu entwickeln.
Es produziert malignes Osteoid (unreifen Knochen) aus tumorösen Knochenzellen. Üblicherweise ist es um das Knie herum (das distale Femur ist häufiger betroffen als die proximale Tibia) oder in anderen Röhrenknochen, speziell in den metaphysär-diaphysären Arealen, zu finden. Metastasen zeigen sich am häufigsten in Lunge oder am Knochen, Schmerzen, Schwellung / Raumforderung und Verlust der Gelenkbewegung sind die üblichen Symptome.
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Die Befunde bildgebender Untersuchungen variieren, sklerotische und lytische Muster kommen vor. Die Diagnose eines Osteosarkoms erfordert eine Biopsie. Die Patienten benötigen ein Thorax-CT, um auf Lungenmetastasen zu untersuchen, und einen nuklearmedizinischen Ganzkörper-Knochenscan, um auf Knochenmetastasen zu untersuchen. Eine MRT der gesamten betroffenen Extremität wird durchgeführt, um auf metachrone Läsionen (oder "überspringende Läsionen") zu untersuchen. PET-CT kann auch Fernmetastasen oder metachrone Läsionen aufzeigen und ist eine sich entwickelnde Staging-Modalität.
Die Behandlung des Osteosarkom besteht in einer Kombination aus Chemotherapie und chirurgischer Intervention. Die Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie erhöht die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit lokal begrenzter Erkrankung von < 20% auf > 65% (1). Die neoadjuvante Chemotherapie beginnt vor der chirurgischen Resektion. Ziel ist es, die frühe mikrometastatische Erkrankung zu behandeln, von der angenommen wird, dass sie vorhanden ist, auch wenn sie in den bildgebenden Untersuchungen zum Staging nicht sichtbar ist. Eine verringerte periphere Weichteiltumorraumforderung (in der Bildgebung), eine verstärkte Mineralisierung (im Röntgenbild), eine Linderung der Schmerzen und eine Verringerung der alkalischen Phosphatase im Serum sind allesamt Indikatoren für ein günstiges Ansprechen. Letztendlich wird das Ansprechen auf die Chemotherapie zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion durch eine histologische Kartierung des Resektats durch den Pathologen bestimmt. Ein positiver prognostischer Befund ist eine > 95%ige Tumornektrose bei der histologischen Darstellung des resezierten Präparats durch den Pathologen. Das Ziel der Operation ist es, den Tumor - einschließlich des gesamten umgebenden reaktiven Gewebes und eines Randes des umgebenden normalen Gewebes - en bloc zu resezieren, um eine mikroskopische Verschüttung von Tumorzellen zu vermeiden. Nekrose und Operationsränder sind für den Behandlungserfolg des Patienten von entscheidender Bedeutung. Wenn mit einer extremitätenerhaltenden Operation kein negativer Rand erreicht werden kann, sollte eine Amputation in Betracht gezogen werden.
Mehr als 85% der Patienten können mit einer gliedmaßenerhaltenden Operation behandelt werden, ohne dass sich die langfristige Überlebensrate verringert.
Die Fortführung der Chemotherapie nach der Operation ist notwendig. Bei nahezu vollständiger Tumornekrose (>90%) nach präoperativer Chemotherapie, wird von einer 5-Jahres-Überlebensrate von 70 bis 74% berichtet (2). Begrenzte metastatische (z. B. oligometastatische) Erkrankungen der Lunge können mit Thorakotomie und Keilresektion der Lungenläsion(en) behandelt werden.
Zu den Varianten des Osteosarkoms, die sich vom herkömmlichen Osteosarkom unterscheiden und viel seltener auftreten, gehören oberflächliche Kortikalisläsionen wie das parosteale Osteosarkom und das periosteale Osteosarkom. Parostale Osteosarkome betreffen meist den hinteren Kortex des distalen Femurs und sind in der Regel niedriggradig. Parosteale Osteosarkome erfordern eine chirurgische En-bloc-Resektion, aber keine Chemotherapie, wenn die Histologie des resezierten Präparats bestätigt, dass der Tumor niedriggradig ist.
Das periostale Osteosarkom ist eher ein Knorpelmatrix-Oberflächentumor, der auch Knochenmatrix enthält und maligne ist. Es ist oft auf der Schaftmitte des Femurs lokalisiert und stellt sich im Röntgenbild als Sonnenausbruch dar. Die Wahrscheinlichkeit von Metastasen ist bei periostalen Osteosarkomen viel höher als bei parostealen Osteosarkomen, aber etwas geringer als bei typischen Osteosarkomen. Zumeist werden periostale Osteosarkome ähnlich wie konventionelle Osteosarkome mit Chemotherapie und chirurgischer En-bloc-Resektion behandelt.
Adamantinom
Adamantinome sind selten (<1% der malignen Knochentumoren) und entwickeln sich am häufigsten in der Tibia, gelegentlich mit Beteiligung der Fibula. Es kann in jedem Alter auftreten, tritt aber am häufigsten bei jungen Menschen und Menschen mittleren Alters auf. Das Adamantinom ist eine langsam wachsende Malignität, die sich oft mit Schmerzen und einer palpablen Raumforderung manifestiert.
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Die Läsion manifestiert sich typischerweise in der Tibiavorderkante, und die Röntgenbilder zeigen das osteolytische Erscheinungsbild einer "Seifenblase". Das histologische Bild zeigt ein biphasisches Muster mit Nestern von epithelialen Zellen in einem fibrotischen Stroma. Die Tumorzellen färben sich positiv für Keratin. Die Läsion kann mit einer osteofibrösen Dysplasie der vorderen Tibiakortikalis verwechselt werden, die eine benigne Entität ist. Es ist wahrscheinlich, dass sich die osteofibröse Dysplasie des vorderen Tibiakortex im gleichen Krankheitsspektrum befindet wie das Adamantinom (3), und kann eine Vorläuferläsion sein, aber ohne die epitheliale Komponente, die sie als maligne charakterisiert.
Metastasen treten vor allem in der Lunge auf, sind aber selten.
Die Behandlung des Adamantinoms besteht aus einer breiten Resektion und Rekonstruktion des Defekts. Gelegentlich ist eine Amputation erforderlich, wenn negative Operationsränder nicht erreicht werden können oder wenn der entstandene Defekt nicht rekonstruierbar ist.
Chondrosarkom
Chondrosarkome sind maligne knorpelbildende Tumoren. Die Mehrzahl der Chondrosarkome sind Primärtumoren. Sie können auch sekundär und angrenzend an ein bestehendes gutartiges Enchondrom oder Osteochondrom entstehen, insbesondere bei der Enchondromatose (z. B. bei der Ollier-Krankheit und dem Maffucci-Syndrom) oder den multiplen hereditären Exostosen (MHE). Chondrosarkome treten tendenziell bei Erwachsenen mittleren Alters und älteren Erwachsenen auf. Sie können sich in flachen Knochen (z. B. Becken, Schulterblatt) oder in langen Knochen (am häufigsten im Femur und Humerus) entwickeln und können eine Komponente haben, die in das umgebende Weichteilgewebe hineinreicht.
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Röntgenaufnahmen zeigen oft punktförmige Verkalkungen in der Matrix des Tumors. Das Ausmaß der Verkalkung kann variieren. Chondrosarkome bieten ebenso häufig eine Zerstörung des kortikalen Knochens und den Verlust von normaler trabekulärer Knochenstruktur. Mit der MRT lässt sich das gesamte Ausmaß der Knochenmarksbeteiligung gut darstellen und auch die Weichteilmasse, falls vorhanden, zeigen. Zur Vervollständigung der Stadieneinteilung sollte eine Knochenszintigraphie durchgeführt werden, um nach anderen potenziellen Stellen für eine knöcherne Erkrankung zu suchen. Auch wenn ein Chondrosarkom häufig allein anhand von Röntgenbefunden diagnostiziert werden kann, ist eine Biopsie von Vorteil, wenn die Diagnose fraglich ist, und kann auch bei der Bestimmung des Tumorgrades (Wahrscheinlichkeit der Metastasierung) helfen, wenn diese Information für die Festlegung von Behandlungsalternativen hilfreich ist. Allerdings sollte beachtet werden, dass es oft schwierig ist, niedriggradige Chondrosarkome von Enchondromen durch Bildgebung und Histologie zu unterscheiden (4).
Geringgradige intramedulläre Chondrosarkome (Grad 1) werden häufig mit einer intraläsionalen Kürettage unter Zusatz eines Adjuvans (thermisch oder chemisch) behandelt. Einige Chirurgen bevorzugen eine chirurgische En-bloc-Resektion für Tumore niedriger Qualität, um das Rezidivrisiko zu verringern. Mittels- oder hochgradige Tumoren erfordern eine aggressivere Behandlung in Form einer großen Resektion. Wenn eine chirurgische Resektion mit Aufrechterhaltung der Funktion nicht möglich ist oder wenn keine ausreichende Marge erreicht werden kann, kann eine Amputation erforderlich sein. Es gibt keine anderen Therapien, die als wirksam gegen Chondrosarkome angesehen werden. Wegen Metastasierungsgefahr muss höchste Sorgfalt bei der Durchführung einer Biopsie oder Operation herrschen, um ein Streuen von Tumorzellen in das Weichgewebe zu vermeiden. Sollte der Tumor streuen, ist eine Heilung unerreichbar. Wenn es nicht zu einer Streuung kommt, ist die Heilungsrate vom Tumorgrad abhängig. Niedriggradige Tumoren haben eine fast vollständige Heilungsrate bei adäquater Therapie. Da diese Tumoren eine eingeschränkte Durchblutung aufweisen, zeigen Chemo- und Strahlentherapie wenig Wirksamkeit.
Chordom
Das Chordom ist eine seltene Malignität, die sich aus Resten des primitiven Notochords entwickelt. Die Prädilektionsstellen liegen an den Enden der Wirbelsäule, gewöhnlich in der Mitte des Os sacrum oder nahe der Schädelbasis. Ein Chordom in der sakrokokzygealen Region verursacht typischerweise erhebliche Schmerzen. Ein Chordom an der Schädelbasis kann zu Ausfällen eines Hirnnerven führen, am häufigsten ist dabei der Nervus opticus betroffen. Die Symptome eines Chordoms können mehrere Monate bis Jahre der Diagnose vorausgehen.
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Ein Chordom erscheint in bildgebenden Untersuchungen als eine destruktive Knochenläsion, die mit einer Weichteilmasse assoziiert sein kann. Aufgrund der vorherrschenden Weichteilkomponente lässt sie sich am besten durch MRT oder CT darstellen. Eine Biopsie ist erforderlich, um die Diagnose zu bestätigen. Der pathognomonische Zelltyp ist die physaliferöse Zelle; diese Zellen zeichnen sich dadurch aus, dass sie sehr groß sind, einen kleinen runden Kern und ein blasig erscheinendes Zytoplasma haben.
Chordome in der Sakrokokzygealregion können durch radikale En-bloc-Exzision mit oder ohne adjuvante Strahlentherapie geheilt werden. Bei der Operation müssen mit ziemlicher Sicherheit alle Nervenwurzeln im Bereich der betroffenen Stelle und darunter geopfert werden. Je nach Ausmaß der Tumorbeteiligung ist die vorgeschlagene Operation mit einer erheblichen Morbidität verbunden, d. h. dem Verlust der Darm-, Blasen- und/oder Sexualfunktion (5). Wird eine Operation als zu schwerwiegend empfunden, kann an ihrer Stelle eine kurative Strahlentherapie angeboten werden. Chordome an der Schädelbasis sind gewöhnlich operativ unzugänglich, können aber auf eine Bestrahlung ansprechen. Die Rate an Lokalrezidiven ist nach einer Tumorresektion hoch. Metastasen können, obwohl weniger häufig, auftreten.
Ewing-Sarkom des Knochens
Das Ewing-Sarkom des Knochens ist ein kleiner, blauer, rundzelliger Knochentumor mit einem Häufigkeitsgipfel zwischen 10 und 20 Jahren. Das Ewing-Sarkom ist mit den peripheren primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNET) und dem malignen kleinzelligen Askin-Tumor der Brustwand verwandt, die heute als Teil der Familie der Ewing-Sarkom-Tumoren betrachtet werden. Die meisten Tumoren entwickeln sich in den Extremitäten, allerdings kann jeder Knochen betroffen sein. Das Ewing-Sarkom befällt am häufigsten die diaphysäre Region mit einer gewissen Ausdehnung auf die metaphysäre Region. Schmerz und Schwellung sind die häufigsten Symptome.
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Eine lytische Zerstörung, insbesondere ein permeatives Muster, ist der häufigste Befund bei der Bildgebung, aber mehrere Schichten subperiostaler reaktiver Knochenneubildung können ein zwiebelschalenartiges Erscheinungsbild erzeugen. Röntgenaufnahmen offenbaren klassischerweise in der Regel nicht das ganze Ausmaß der Knochenbeteiligung, und in der Regel umgibt eine große Weichteilmasse den betroffenen Knochen. Das MRT definiert das Krankheitsausmaß am besten, was bei der Therapieplanung helfen kann.
Viele weitere benigne oder maligne Tumoren können sehr ähnlich erscheinen, sodass die Diagnose des Ewing-Sarkoms bioptisch gestellt werden muss. Bisweilen wird diese Art von Tumor mit einer Infektion verwechselt. Eine genaue histologische Diagnose kann durch zytogenetische Analyse und Identifizierung von molekularen Markern erreicht werden, einschließlich der Auswertung für eine typische chromosomale Translokation zwischen den Chromosomen 11 und 22, die zu dem EWSR1-FLI1 Fusionsprodukt führt. Dieses Fusionsprodukt ist in etwa 85% der Fälle vorhanden; jedoch wurden verschiedene strukturelle Translokationen in verschiedenen Fusionsgenmustern identifiziert (6).
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Die Behandlung des Ewing-Sarkoms umfasst Chemotherapie und Operation mit oder ohne Strahlentherapie. Gegenwärtig können > 60% der Patienten mit primär lokalisiertem Ewing-Sarkom durch diesen multimodalen Ansatz geheilt werden (7). Eine Heilung ist gelegentlich sogar bei metastasierender Erkrankung möglich. Eine Chemotherapie in Verbindung mit einer chirurgischen En-Bloc-Resektion, sofern möglich, hat eine niedrigere Rate an Lokalrezidiven als eine Chemotherapie in Verbindung mit einer Strahlentherapie, obwohl diese Unterschiede gering sind und gegen die Morbidität der chirurgischen Resektion abgewogen werden müssen. In den meisten Fällen wird eine Operation bevorzugt, wenn dies möglich ist.
Lymphom des Knochens
Das Lymphom des Knochens betrifft vor allem Erwachsene. Der typische Subtyp ist das diffuse große B-Zell-Lymphom. Es kann in jedem Knochen entstehen. Der Tumor besteht hauptsächlich aus kleinen, runden Zellen, häufig mit einer Mischung aus Retikulumzellen, Lymphoblasten und Lymphozyten. Er kann als isolierter primärer Knochentumor oder in Assoziation mit ähnlichen Tumoren in anderen Geweben entstehen oder auch als Metastase bei bekanntem Weichteillymphom. Schmerzen und Schwellungen sind die üblichen Symptome eines Knochenlymphoms. Eine pathologische Fraktur kann ein Erstsymptom sein.
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Bildgebende Untersuchungen zeigen eine Knochendestruktion, die mottenfraßähnlich oder fleckförmig oder sogar als infiltrierendes, permeatives Muster erscheint, oft mit einer klinischen und radiologischen großen Weichteilmasse. In vielen Fällen ist das Ausmaß der Weichteil- und Knochenmarksbeteiligung, die im MRT festgestellt wird, im Vergleich zu den auf Röntgenbildern sichtbaren Veränderungen sehr signifikant. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann der gesamte Umriss des betroffenen Knochens verloren gehen.
Der häufigste histologische Subtyp ist das diffuse große B-Zell-Lymphom. Bei isolierten primären diffusen großen B-Zell-Lymphomen beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 88% (8).
Knochenlymphome werden typischerweise mit systemischer Chemotherapie behandelt. Eine Strahlentherapie kann adjuvant eingesetzt werden, falls nach Chemotherapie ein unzureichendes radiologisches Ansprechen vorliegt. Die Stabilisierung der langen Knochen kann notwendig sein, um eine pathologische Fraktur zu verhindern oder zu behandeln. Gelegentlich ist eine Arthroplastik erforderlich, um eine nicht heilbare pathologische Fraktur in der Nähe des Knochenendes zu versorgen.
Literatur
1. Link MP, Goorin AM, Horowitz M, et al. Adjuvant chemotherapy of high-grade osteosarcoma of the extremity. Updated results of the Multi-Institutional Osteosarcoma Study. Clin Orthop Relat Res. 1991;(270):8-14.
2. Richardson SM, Wurtz LD, Collier CD. Ninety Percent or Greater Tumor Necrosis Is Associated With Survival and Social Determinants of Health in Patients With Osteosarcoma in the National Cancer Database. Clin Orthop Relat Res. 2023 Mar 1;481(3):512-522. doi: 10.1097/CORR.0000000000002380. Epub 2022 Sep 13. PMID: 36099400; PMCID: PMC9928876.
3. Nascimento AF, Kilpatrick SE, Reith JD. Osteofibrous Dysplasia and Adamantinoma. Surg Pathol Clin. 2021;14(4):723-735. doi:10.1016/j.path.2021.06.012
4. Skeletal Lesions Interobserver Correlation among Expert Diagnosticians (SLICED) Study Group. Reliability of histopathologic and radiologic grading of cartilaginous neoplasms in long bones. J Bone Joint Surg Am. 2007;89(10):2113-2123. doi:10.2106/JBJS.F.01530
5. Moran D, Zadnik PL, Taylor T, et al. Maintenance of bowel, bladder, and motor functions after sacrectomy. Spine J. 2015;15(2):222-229. doi:10.1016/j.spinee.2014.08.445
6. Riggi N, Suvà ML, Stamenkovic I. Ewing's Sarcoma. Reply. N Engl J Med. 2021;384(15):1477-1478. doi:10.1056/NEJMc2102423
7. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, et al. Prognostic factors in Ewing's tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study Group. J Clin Oncol. 2000;18(17):3108-3114. doi:10.1200/JCO.2000.18.17.3108
8. Beal K, Allen L, Yahalom J. Primary bone lymphoma: treatment results and prognostic factors with long-term follow-up of 82 patients. Cancer. 2006 Jun 15;106(12):2652-6. doi: 10.1002/cncr.21930. PMID: 16700039.
