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Primäre Myelofibrose

(Idiopathische Myelofibrose; Osteomyelofibrose; Myelofibrose )

Von

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center;


Patrick Reagan

, MD, University of Rochester Medical Center

Inhalt zuletzt geändert Jan 2017
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Quellen zum Thema

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische, myeloproliferative Störung, die durch Knochenmarkfibrose, Splenomegalie und Anämie mit kernhaltigen und Tränentropfen-Erythrozyten charakterisiert ist. Die Diagnose erfordert eine Knochenmarkuntersuchung und den Ausschluss anderer Krankheiten, die eine Myelofibrose (sekundäre Myelofibrose) verursachen können. Die Behandlung ist oft unterstützend, aber JAK2-Inhibitoren wie Ruxolitinib können die Symptome vermindern, und die Stammzelltransplantation kann heilend sein.

Pathophysiologie

Myelofibrose ist ein reaktiver, reversibler Anstieg von Knochenmarkkollagen, oft mit extramedullärer Hämatopoese (hauptsächlich in der Milz). Myelofibrose kann sein

Die primäre Myelofibrose entsteht durch neoplastische Transformation einer multipotenten Knochenmarksstammzelle. Die Tochterzellen regen Knochenmarkfibroblasten (die nicht neoplastisch verändert sind) zur übermäßigen Produktion von Kollagen an. Die höchste Inzidenz der primären Myelofibrose findet sich zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr und vorherrschend bei Männern.

Mutationen der Janus-Kinase-2 (JAK2)-Gene sind für einen hohen Anteil an Fällen von primärer Myelofibrose verantwortlich. JAK2 ist ein Mitglied der Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und an der Signaltransduktion für Eythropoietin, Thrombopoietin und Granulozyten-Darm-stimulierenden Faktor (G-CSF) zwischen anderen Einheiten beteiligt. Mutationen des Thrombopoietin-Rezeptor-Gens (MPL)(MPL) oder das Calreticulin (CALR)-Gen können auch die Ursache der primären Myelofibrose sein.

Bei der primären Myelofibrose werden kernhaltige Erythrozyten (Normoblasten) und Myelozyten in die Zirkulation (Leukoerythroblastose) freigesetzt, wenn eine extramedulläre Hämatopoese vorliegt (d. h. aufgrund des fibrosierten Knochenmarks haben die Nichtmarkorgane die Blutzellproduktion übernommen). Dies kann mit einer Erhöhung des LDH-Wertes verbunden sein. Letztlich kommt es zum Knochenmarkversagen mit nachfolgender Anämie und Thrombozytopenie. Etwa 30% der Patienten entwickeln eine akute Leukämie, die auf eine Chemotherapie nicht anspricht.

Maligne oder akute Myelofibrose, hat einen schneller fortschreitenden Abstieg und ist in der Regel auf eine akute Leukämie zurückzuführen.

Tabelle
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Mit Myelofibrose assoziierte Krankheiten

Gruppe

Beispiele

Malignome

Tumor mit Knochenmarkmetastasen

Leukämien (insbesondere chronisch myeloische Leukämie und Haarzellleukämie)

Polycythaemia vera (15–30% der Patienten)

Hämatologische Erkrankungen

Essenzielle Thrombozythämie

Polycythaemia Vera

Infektionen

Primäre pulmonale Hypertonie

Toxine

Benzol

Thoriumdioxid

Röntgen-oder γ-Strahlung

Autoimmunkrankheiten (selten)

Symptome und Beschwerden

Bei vielen Patienten ist die Myelofibrosis asymptomatisch. Andere haben Symptome einer Anämie, Splenomegalie oder – in fortgeschritteneren Stadien – allgemeines Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, Fieber oder Milzinfarkte. Hepatomegalie tritt bei einigen Patienten auf. Lymphadenopathie ist selten. Eine schwere extramedulläre Hämatopoese kann die Funktion der Organe, in denen sie auftritt, einschließlich des Gehirns, stören.

Diagnose

  • Blutbild und peripherer Blutausstrich

  • Knochenmarkuntersuchung

  • Prüfung auf JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen

Bei Patienten mit Splenomegalie, Milzinfarkten und Anämie sollte eine primäre Myelofibrose in Erwägung gezogen werden. Bei Verdacht auf die Erkrankung sollte ein großes Blutbild durchgeführt und die periphere Blutmorphologie sowie eine Knochenmarkbiopsie untersucht werden. Liegt eine Myelofibrose bei der Knochenmarkuntersuchung vor (nachgewiesen durch Retikulinfärbung oder Trichromfärbung mit Hinweis auf überschüssiges Kollagen und Osteosklerose), sollten andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der Myelofibrose (siehe Tabelle: Mit Myelofibrose assoziierte Krankheiten), durch entsprechende klinische und Laboruntersuchungen ausgeschlossen werden. Die Diagnose von PMF wird bestätigt, indem eine Mutation in JAK2, CALR oder MPL festgestellt wird.

Typischerweise kommt eine Anämie vor, die im Verlauf meist stärker wird. Die Blutzellmorphologie ist variabel. Poikilozyten Retikulozytose und Polychromatophilie können auftreten; charakteristisch sind tropfenförmige Erythrozyten (Dakryozyten). Kernhaltige Erythrozyten und Neutrophilen-Vorläufer sind in der Regel im peripheren Blut vorhanden. Die Leukozytenwerte sind in der Regel erhöht, aber auch sehr variabel. In fortgeschrittenen Stadien können Myeloblasten vorhanden sein, auch ohne akute Leukämie. Die Thrombozytenzahlen können zu Beginn erhöht, normal oder vermindert sein, dennoch überwiegt im Verlauf der Krankheit die Thrombozytopenie.

Prognose

Das mediane Überleben bei primärer Myelofibrose beträgt 5 Jahre ab Beginn, aber die Variation ist groß; einige Patienten haben eine schnell fortschreitende Erkrankung, einschließlich der Entwicklung von akute myeloische Leukämie, mit kurzem Überleben, aber die meisten haben einen indolenteren Verlauf. Nur eine allogene Stammzelltransplantation ist kurativ.

Ungünstige prognostische Marker sind ein Hämoglobinwert < 10 g/dl, erhaltene Transfusionen, Leukozytose und, Blasten im Differenzialblutbild, sowie eine Thrombozytenzahl < 100.000/μl. Patienten der ungünstigsten Risikogruppe haben gewöhnlich eine Überlebensdauer von < 1 Jahr. Mehrere prognostische Scoring-Systeme stehen zur Verfügung, um das Überleben vorherzusagen.

Behandlung

  • Symptomatische Therapie

  • Gelegentlich allogene Stammzelltransplantation

  • Manchmal Ruxolitinib

Die Behandlung orientiert sich an den Symptomen und Komplikationen. Einige Patienten können ohne Behandlung beobachtet werden.

Bei der frühen primären Myelofibrose wurde gezeigt, dass Interferon die Markfibrose und die Milzgröße reduziert.

Derzeit ist für die fortgeschrittene primäre Myelofibrose der unspezifische JAK-Inhibitor Ruxolitinib die Therapie der Wahl. Er kann auch mit Thalidomid kombiniert werden, um die Thrombozytenzahl zu halten, die oft mit Ruxolitinib einhergeht. Ruxolitinib wirkt unabhängig davon, ob eine JAK2-Mutation oder Splenomegalie vorliegt. Beim Stoppen von Ruxolitinib ist Vorsicht geboten, da es zu einem Entzugssyndrom kommen kann, bei dem sich die Symptome zum Teil durch eine Milzvergrößerung und einen Rückprall bei entzündlichen Zytokinen deutlich verschlechtern. Niedrig dosierte Kortikosteroide können kurzfristig zur Symptomkontrolle eingesetzt werden.

Bei jungen Patienten mit fortgeschrittener Krankheit kann eine allogene Stammzelltransplantation hilfreich sein. Auch bei älteren Patienten wurde bereits eine nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation angewendet.

Androgene, Erythropoietin, Splenektomie, Chemotherapie, Thalidomid, Lenalidomid, Milzembolisation und Strahlentherapie wurden zur Linderung versucht. Diese sind jedoch von begrenzter Wirksamkeit. Eine Splenektomie sollte nach Möglichkeit vermieden werden; Milzbestrahlung hat nur eine vorübergehende Wirkung und kann schwere Neutropenie und Infektion verursachen.

Wichtige Punkte

  • Myelofibrose ist eine übermäßige Knochenmarkfibrose, oft mit Verlust von hämatopoetischen Zellen und daraus resultierender extramedullärer Hämatopoese.

  • Myelofibrose ist häufig primär, kann aber auch sekundär zu einer Reihe von hämatologischen, bösartigen und nicht bösartigen Erkrankungen, einschließlich Polycythemia vera und essentieller Thrombozythämie, auftreten.

  • Primäre Myelofibrose ist eine klonale hämatopoetische Störung und beinhaltet oft JAK2-, CALR- oder MPL-Mutationen.

  • Diagnose mit Blutbild, Untersuchung des peripheren Blutausstrichs und des Knochenmarks sowie molekulare Tests auf JAK2-, MPL- und/oder CALR-Mutationen.

  • Einige Patienten haben einen indolenten Verlauf und benötigen nicht sofort eine Therapie, aber einige Patienten haben eine schnelle fortschreitende Verschlechterung mit kurzer Überlebenszeit.

  • Ruxolitinib ist die Therapie der Wahl für die Kontrolle der Symptome. Eine allogene Stammzelltransplantation kann in ausgewählten Fällen nützlich sein.

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