Primäre Myelofibrose

Myelofibrose ist ein reaktiver, reversibler Anstieg von Knochenmarkkollagen, oft mit extramedullärer Hämatopoese (hauptsächlich in der Milz). Myelofibrose kann sein

• Primär (häufiger) oder

• Sekundär als Folge einer Reihe von hämatologischen, malignen oder nichtmalignen Krankheiten (siehe Tabelle Mit Myelofibrose assoziierte Krankheiten).

Die primäre Myelofibrose entsteht durch neoplastische Transformation einer multipotenten Knochenmarksstammzelle. Die Tochterzellen regen Knochenmarkfibroblasten (die nicht neoplastisch verändert sind) zur übermäßigen Produktion von Kollagen an. Die höchste Inzidenz der primären Myelofibrose findet sich zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr und vorherrschend bei Männern.

Mutationen des Janus-Kinase-2 (JAK2)-Gens sind in einem hohen Anteil an Fällen von primärer Myelofibrose vorhanden. Die Janus-Kinase-2 JAK2 ist ein Mitglied der Klasse-I-Tyrosinkinase-Familie von Enzymen und ist unter anderem an der Signaltransduktion für Eythropoietin, Thrombopoietin und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF)-Rezeptoren beteiligt. Mutationen des Thrombopoietin-Rezeptor-Gens (MPL) oder das Calreticulin (CALR)-Gen können auch die Ursache der primären Myelofibrose sein Es gibt jedoch seltene Fälle von primärer Myelofibrose, bei denen keine dieser drei Mutationen vorliegt (dreifach negative primäre Myelofibrose). Einige dieser Patienten haben weitere ungewöhnliche MPL-Mutationen, die nur durch Next Generation Sequencing nachgewiesen werden können.

Bei der primären Myelofibrose werden kernhaltige Erythrozyten (Normoblasten) und Myelozyten in die Zirkulation (Leukoerythroblastose) freigesetzt, wenn eine extramedulläre Hämatopoese vorliegt (d. h. aufgrund des fibrosierten Knochenmarks haben die Nichtmarkorgane die Blutzellproduktion übernommen). Der Laktatdehydrogenasespiegel im Serum ist häufig erhöht. Letztlich kommt es zum Knochenmarkversagen mit nachfolgender Anämie und Thrombozytopenie. Etwa 30% der Patienten entwickeln eine akute Leukämie, die auf eine Chemotherapie nicht anspricht.

Die maligne Myelofibrose (manchmal auch als akute Myelofibrose bezeichnet) ist eine seltene Variante der Myelofibrose, die durch eine Panzytopenie, Myeloblastose und Markfibrose gekennzeichnet ist, die einen schneller fortschreitenden Verlauf hat und im Allgemeinen auf eine Art der akuten Leukämie zurückzuführen ist, die als akute megakaryoblastische Leukämie bezeichnet wird.

Bei vielen Patienten ist die Myelofibrosis asymptomatisch. Andere haben Anämie, Splenomegalie oder – in fortgeschritteneren Stadien – allgemeines Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, Fieber oder Milzinfarkte. Hepatomegalie tritt bei einigen Patienten auf. Lymphadenopathie ist selten. Eine schwere extramedulläre Hämatopoese kann die Funktion der Organe, in denen sie auftritt, einschließlich des Gehirns, stören.

• Blutbild und peripherer Blutausstrich

• Knochenmarkspunktion und Biopsie

• Prüfung auf JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen

Bei Patienten mit Splenomegalie, Milzinfarkten und Anämie sollte eine primäre Myelofibrose in Erwägung gezogen werden. Bei Verdacht auf die Erkrankung sollte ein großes Blutbild durchgeführt und die periphere Blutmorphologie sowie eine Knochenmarkbiopsie untersucht werden. Liegt eine Myelofibrose bei der Knochenmarkspunktion und -biopsie vor (nachgewiesen durch Retikulinfärbung oder Trichromfärbung mit Hinweis auf überschüssiges Kollagen und Osteosklerose), sollten andere Erkrankungen im Zusammenhang mit der Myelofibrose (siehe Tabelle Mit Myelofibrose assoziierte Krankheiten), durch entsprechende klinische und Laboruntersuchungen ausgeschlossen werden.

Die Diagnose einer primären Myelofibrosis wird bestätigt, indem eine Mutation in JAK2, CALR oder MPL festgestellt wird. In einigen Fällen wird keine dieser Mutationen exprimiert (dreifach-negative Myelofibrose). Ein breiteres Next-Generation-Sequencing-Panel kann Genmutationen aufspüren, die mit einem erhöhten Risiko für eine leukämische Transformation assoziiert sind, und kann daher für die Prognose nützlich sein.

Typischerweise kommt eine Anämie vor, die im Verlauf meist stärker wird. Die Blutzellmorphologie ist variabel. Erythrozyten sind poikilozytär. Retikulozytose und Polychromatophilie können auftreten; charakteristisch sind tropfenförmige Erythrozyten (Dakryozyten). Kernhaltige Erythrozyten und Neutrophilen-Vorläufer sind in der Regel im peripheren Blut vorhanden. Die Leukozytenwerte sind in der Regel erhöht, aber auch sehr variabel. In fortgeschrittenen Stadien können Myeloblasten vorhanden sein, auch ohne akute Leukämie. Die Thrombozytenzahlen können zu Beginn erhöht, normal oder vermindert sein, dennoch überwiegt im Verlauf der Krankheit die Thrombozytopenie.

Das mediane Überleben bei primärer Myelofibrose beträgt 5 Jahre ab Beginn, aber die Variation ist groß; einige Patienten haben eine schnell fortschreitende Erkrankung, einschließlich der Entwicklung von akute myeloische Leukämie, mit kurzem Überleben, aber die meisten haben einen indolenteren Verlauf. Nur eine allogene Stammzelltransplantation ist kurativ.

Ungünstige prognostische Marker sind ein Hämoglobinwert < 10 g/dl, (< 100 g/l) erhaltene Transfusionen, Leukozytose und, Blasten im Differenzialblutbild, sowie eine Thrombozytenzahl < 100.000/mcl (< 100 × 10⁹/l). Patienten in der ungünstigsten Risikogruppe überleben in der Regel < 1 Jahr, Patienten mit einer risikoarmen Erkrankung haben jedoch eine mediane Überlebenszeit von 10Jahren. Mehrere prognostische Scoring-Systeme stehen zur Verfügung, um das Überleben vorherzusagen.

Eine Reihe nützlicher Risikostratifizierungssysteme stehen zur Verfügung, um die Prognose zu unterstützen und Entscheidungen zur Einleitung einer medizinischen Therapie oder Stammzelltransplantation zu steuern. Das Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) für myelodysplastische Syndrome kann zur Vorhersage des Fortschreitens oder Überlebens im Verlauf der Krankheit verwendet werden (1). Einige Scoring-Systeme beziehen auch Zytogenetik und molekulare Marker mit ein (z. B. DIPSS-Plus).

Validierte Instrumente zur Symptombeurteilung (z. B. Myelofibrose Symptom Assessment Form) stehen auch für Patienten mit Myelofibrose zur Verfügung und können für die Überwachung des Therapieerfolgs nützlich sein.

Patienten mit Polycythaemia vera oder essentieller Thrombozythämie mit Myelofibrose haben eine bessere Prognose als Patienten mit primärer Myelofibrose, und ihr Ergebnis kann mit Hilfe des MYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model (MYSEC-PM) vorhergesagt werden (2).

• Symptomatische Therapie

• Manchmal Interferon

• Manchmal Ruxolitinib, Fedratinib oder pacritinib

• Gelegentlich allogene Stammzelltransplantation

Die Behandlung orientiert sich an den Symptomen und Komplikationen. Einige Patienten können ohne Behandlung beobachtet werden.

Bei der frühen primären Myelofibrose hat sich gezeigt, dass pegyliertes Interferon die Fibrose des Knochenmarks und die Größe der Milz reduziert und bei Patienten mit niedrigem Risiko, wie sie durch verschiedene prognostische Scoring-Systeme definiert sind, eingesetzt werden kann (1).

Bei fortgeschrittener primärer Myelofibrose ist derzeit der unspezifische JAK-Signalweg-Inhibitor Ruxolitinib die Therapie der Wahl bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von > 50.000/mcl (50.000 × 10⁹/l). Ruxolitinib wirkt unabhängig davon, ob eine JAK2-Mutation oder Splenomegalie vorliegt. Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Ruxolitinib sind Anämie und Thrombozytopenie. Beim Stoppen von Ruxolitinib ist Vorsicht geboten, da es zu einem Entzugssyndrom kommen kann, bei dem sich die Symptome zum Teil durch eine Milzvergrößerung und einen Rückprall bei entzündlichen Zytokinen deutlich verschlechtern. Niedrig dosierte Kortikosteroide können kurzfristig zur Symptomkontrolle eingesetzt werden. Bei ausgeprägter Splenomegalie kann Ruxolitinib das Tumorlyse-Syndrom auslösen.

Fedratinib, ebenfalls ein JAK-2-Inhibitor, kann eingesetzt werden, wenn eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib besteht. Einige Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib entwickeln, können es nach einer Phase ohne das Medikament wieder vertragen.

Ein dritter JAK-2-Inhibitor, Pacritinib, steht für Patienten zur Verfügung, deren Thrombozytenzahl zu niedrig ist, um mit Ruxolitinib zu beginnen.

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit kann eine allogene Stammzelltransplantation hilfreich sein. Bei älteren Patienten wurde bereits eine nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation angewendet.

Androgene, Erythropoietin, Splenektomie, Chemotherapie, Thalidomid, Lenalidomid, Milzembolisation und Strahlentherapie wurden zur Linderung versucht. Von diesen können niedrig dosiertes Thalidomid und Prednison bei der Kontrolle von Splenomegalie, Anämie, Thrombozytopenie und zirkulierenden Blastenzellen wirksam sein. Die anderen Modalitäten sind jedoch nur begrenzt wirksam oder haben erhebliche Nebenwirkungen. Eine Splenektomie sollte nach Möglichkeit vermieden werden; Milzbestrahlung hat nur eine vorübergehende Wirkung und kann schwere Neutropenie und Infektion verursachen.

Zu den Wirkstoffen, die derzeit für die Behandlung der Myelofibrose untersucht werden, gehört Luspatercept, ein Aktivin-Rezeptor-Ligand-Fänger.