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Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Von

Jeffrey M. Lipton

, MD, PhD, Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell;


Carolyn Fein Levy

, MD, Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell

Inhalt zuletzt geändert Jul 2019
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Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist eine seltene Erkrankung, bei der es bei Säuglingen und Kleinkindern zu immunologischen Störungen kommt. Bei zahlreichen Patienten liegt eine Immunschwäche zugrunde, obwohl bei einigen die zugrunde liegende Störung nicht bekannt ist. Es können sich Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie, Fieber sowie neurologische Auffälligkeiten zeigen. Die Diagnose erfolgt auf Basis spezifischer klinische Kriterien und (genetischer) Tests. Die Behandlung besteht meist in der Chemotherapie und in therapierefraktären Fällen oder bei Patienten mit genetischer Ursache in der hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ungewöhnlich Vor allem Säuglinge < 18 Monate sind davon betroffen. Es liegt ein Defekt der zielgerichteten Abwehrfunktion und der inhibitorischen Kontrolle der natürlichen Killerzellen und zytotoxischen T-Zellen vor, was zu einer übermäßigen Produktion von Zytokinen und einer Ansammlung von aktivierten T-Zellen und Makrophagen in verschiedenen Organen führt. Knochenmark- und/oder Milzzellen können Erythrozyten, Leukozyten und/oder Thrombozyten angreifen.

Die Disposition der hämophagozytischen Lymphohistiozytose ist

  • Familiär (primär)

  • Erworben (sekundär)

Die Diagnose hämophagozytische Lymphohistiozytose wird gestellt, wenn mindestens 5 der folgenden Kriterien erfüllt sind oder eine Mutation in einem bekannten HLH-assoziierten Gen vorliegt.

Die erworbene hämophagozytische Lymphohistiozytose kann begleitend mit anderen Erkrankungen (z. B. Epstein-Barr-Virus Infektiöse Mononukleose Eine infektiöse Mononukleose wird durch das Epstein-Barr-Virus (EBV, humanes Herpesvirus Typ 4) hervorgerufen und ist charakterisiert durch Erschöpfung, Fieber, Pharyngitis und Lymphadenopathie... Erfahren Sie mehr Infektiöse Mononukleose , Zytomegalievirus Zytomegalievirusinfektion (CMV) Zytomegalievirus (CMV, HHV-5) kann Infektionen mit einem breit variierenden Schweregrad hervorrufen. Häufig kommt es zu einem Syndrom, das einer infektiösen Mononukleose ähnelt... Erfahren Sie mehr oder anderen), Krebs (z. B. Leukämien Leukämie im Überblick Leukämie ist eine bösartige Erkrankung, bei der es zu einer übermäßigen Produktion unreifer oder abnormaler Leukozyten kommt, die schließlich die Produktion normaler Blutzellen unterdrückt und... Erfahren Sie mehr , Lymphomen Lymphome im Überblick Lymphome sind eine heterogene Gruppe von Tumoren, die aus dem retikuloendothelialen und lymphatischen System entstehen. Die Hauptvertreter sind Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL—Professional... Erfahren Sie mehr ), Immunerkrankungen (z. B. systemischem Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Der systemische Lupus erythematodes ist eine chronische, multisystemische entzündliche Krankheit mit autoimmuner Ätiologie, die bevorzugt bei jungen Frauen auftritt. Gemeinsame Manifestationen... Erfahren Sie mehr Systemischer Lupus erythematodes , rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis (RA) Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische systemische Autoimmunerkrankung, die in erster Linie die Gelenke betrifft. Die RA führt zu Destruktionen, vermittelt durch Zytokine, Chemokine... Erfahren Sie mehr Rheumatoide Arthritis (RA) , Polyarthritis nodosa Polyarteriitis Nodosa (PAN) Die Polyarteriitis nodosa ist eine systemische nekrotisierende Vaskulitis, die in der Regel muskuläre Arterien mittlerer Größe und gelegentlich auch kleine muskuläre Arterien... Erfahren Sie mehr , Sarkoidose Sarkoidose Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die durch nichtverkäsende Granulome in einem oder mehreren Organen und Geweben entsteht; die Ätiologie ist unbekannt. Am häufigsten... Erfahren Sie mehr Sarkoidose , progressive systemische Sklerose Systemische Sklerose Systemische Sklerose ist eine seltene chronische Erkrankung unbekannter Ursache, die durch diffuse Fibrose und Gefäßanomalien in Haut, Gelenken und inneren Organen (insbesondere Speiserö... Erfahren Sie mehr Systemische Sklerose , Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom (SS) Das Sjögren-Syndrom (SS) ist eine relativ häufige, chronische, autoimmune, systemisch-entzündliche Erkrankung mit unbekannter Ätiologie. Es ist gekennzeichnet durch Sicca-Symptomatik... Erfahren Sie mehr Sjögren-Syndrom (SS) , Kawasaki-Syndrom Kawasaki-Syndrom Das Kawasaki-Syndrom oder mukokutanes Lymphknotensyndrom ist eine Vaskulitis, die manchmal die Koronararterien involviert und bei Säuglingen und Kindern zwischen 1 und 8 Jahren auftritt... Erfahren Sie mehr Kawasaki-Syndrom ) und bei Empfängern von Nieren- oder Lebertransplantaten auftreten.

Sowohl bei familiären als auch bei erworbenen Formen sind genetische Anomalien, klinische Manifestationen und Ergebnisse tendenziell ähnlich.

Symptome und Beschwerden

Häufige Manifestationen der hämophagozytären Lymphohistiozytose sind Fieber, Hepatomegalie, Splenomegalie, Ausschlag, Lymphadenopathie und neurologische Anomalien (z. B. Anfälle, Netzhautblutungen, Ataxie, Bewusstseinsveränderungen oder Koma).

Diagnose

  • Klinische und Testkriterien

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose kann diagnostiziert werden, wenn eine Mutation in einem bekannten ursächlichen Gen vorliegt oder wenn mindestens 5 von 8 diagnostischen Kriterien erfüllt sind:

  • Fieber (Maximaltemperatur von > 38,5° C für > 7 Tage)

  • Splenomegalie (Milz tastbar > 3 cm unterhalb des Rippenbogens)

  • Zytopenie mit > 2 Zelllinien (Hämoglobin < 9 9 g/dL [90 g/L], Neutrophilenwert < 100/mcL [0,10 × 109/L]Thrombozytenwert < 100.000/mcL [100 × 109/L]).)

  • Hypertriglyzeridämie (Nüchtern-Triglyzeridwert > 177 mg/dL [2,0 mmol/l] oder > 3 Standardabweichungen [SD] mehr als der Altersnormwert) oder Hypofibrinogenämie (Fibrinogenwert < 150mg/dL [1,5 g/l] oder > 3 SD unter dem Altersnormwert)

  • Hämophagozytose (in Biopsieproben von Knochenmark, Milz oder Lymphknoten)

  • Geringe oder fehlende Aktivität der natürlichen Killerzellen

  • Serumferritin > 500 ng/mL (> 1123,5 pmol/Lng/mL)

  • Erhöhter Spiegel von löslichem Interleukin-2-Rezeptor (CD25) (> 2400 I.E./ml oder einen für das Alter sehr hohen Wert)

Zu den genetischen Mutationen im Zusammenhang mit HLH gehören

  • PRF1

  • UNC13D

  • STX11

  • STXBP2

  • RAB27

  • XLP

Da einige dieser Tests eventuell nicht überall verfügbar sind und die hämophagozytische Lymphohistiozytose selten vorkommt, werden die Patienten in der Regel zur Abklärung an spezialisierte Zentren überwiesen.

Behandlung

  • Chemotherapie, Zytokinhemmer, Immunsuppression und manchmal hämatopoetische Stammzelltransplantation

Die Behandlung der hämophagozytären Lymphohistiozytose sollte bei Verdacht auf eine Erkrankung begonnen werden, auch wenn nicht alle diagnostischen Kriterien erfüllt sind. Die Patienten werden in der Regel durch einen pädiatrischen Hämatologen und in einem Referenzzentrum für hämophagozytische Lymphohistiozytose behandelt. Die Behandlung hängt von Faktoren wie positive Familienanamnese für HLH, begleitenden Infektionen und nachgewiesenen Immundefekten ab. Die Behandlung von HLH kann Zytokininhibitoren, Immuntherapie, Chemotherapie, einige Kombinationen davon und möglicherweise Stammzelltransplantation Transplantation hämatopoetischer Stammzellen Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ist ein sich rasch entwickelndes Verfahren, das Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen (Leukämien, Lymphome, Myelome) und... Erfahren Sie mehr einschließen.

Im Jahr 2018 wurde Emapalumab, ein Interferon-gamma-blockierender monoklonaler Antikörper, für Patienten mit refraktärer, rezidivierender oder progressiver HLH oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber konventioneller Therapie verfügbar.

Wichtige Punkte

  • Die hämophagozytäre Lymphohistiozytose (HLH) ist eine seltene Erkrankung und betrifft in der Regel Säuglinge < 18 Monate.

  • HLH kann familiär (vererbt) oder erworben sein.

  • HLH diagnostizieren, wenn der Patient mindestens 5 von 8 publizierten diagnostischen Kriterien aufweist oder wenn der Patient eine bekannte Mutation hat, die mit der HLH assoziiert ist.

  • Die Behandlung erfolgt mit Chemotherapie, Zytokin-Inhibitoren, Immunsuppression und manchmal mit der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen.

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