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急进性肾小球肾炎(RPGN)

(新月体性肾小球肾炎)

作者:

Navin Jaipaul

, MD, MHS, Loma Linda University School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 1月 2018| 内容末次修改日期 1月 2018
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急进性GN(RPGN)是急性肾炎综合征,伴有镜下肾小球新月体形成且在数周至数月内进展为肾功能衰竭。诊断依据于病史、尿液检查、血清学试验以及肾活检。治疗需要皮质类固醇激素,联合/不联合环磷酰胺,有时需采用血浆置换。

RPGN,一种 肾炎综合征,为病理诊断,肾活检显示肾小球广泛新月体(样本中50%以上肾小球有新月体)形成,如果不及时治疗,会在数周至数月内迅速发展为终末期肾病。相对并不常见,在肾小球肾炎(GN)患者中占有10%~15%,且主要发生在20~50岁的患者人群中。疾病的类型和病因根据免疫荧光显微镜下表现及血清学检测(如抗GBM抗体,抗粒细胞胞浆抗体(ANCA))而分类( 急进性肾小球肾炎的免疫荧光分类)。

表格
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急进性肾小球肾炎的免疫荧光分类

型别

所占比例

病因

1型:抗基底膜抗体介导

10%

抗GBMGN(无肺出血)*

Goodpasture综合征(有肺出血)

2型:免疫复合物型

40%

感染后因素:

结缔组织疾病:

其他肾小球疾病:

3型:寡免疫型

50%

肺坏死性肉芽肿(如多血管炎肉芽肿)

局限于肾脏的疾病(如特发性新月体GN)

4型:双抗体阳性

罕见

与1型和3型相同

*当肺部也受到影响,抗GBM肾炎被称为 肺出血肾炎综合征.

GBM=肾小球基底膜;GN=肾小球肾炎;RPGN=急进性肾小球肾炎。

抗肾小球基底膜抗体

抗肾小球基底膜(GBM)疾病(1型RPGN)是一种自身免疫性GN,占RPGN病例的10%。当呼吸道暴露时发生率升高,(如吸烟、病毒性上呼吸道感染)暴露了肺泡毛细血管胶原,从而触发抗胶原抗体的形成。抗胶原抗体与GBM的交叉反应在肺部和肾脏内引起补体的固定并触发了细胞介导的炎症反应。

在抗GBM抗体存在的条件下同时出现GN和肺出血被命名为 Goodpasture综合征。无肺泡出血GN,存在抗GBM抗体被称为抗GBM肾小球肾炎。肾组织活检免疫荧光染色证实IgG呈线性沉积。

免疫复合物RPGN

免疫复合物型RPGN(2型RPGN)与多种感染和结缔组织疾病相关,同样可发生于其他的原发性肾小球疾病。

免疫荧光染色表现为非特异性免疫物质颗粒样沉积。此型可发生于40%的RPGN病例。发病机制通常不明。

寡免疫RPGN

寡免疫性RPGN(3型RPGN)通过免疫荧光染色未见免疫复合物或补体沉积而与其他类型区别。在所有的RPGN病例中占了50%。几乎所有的患者都有抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCAs,一般为抗蛋白酶3-ANCA或髓过氧酶ANCA)升高以及全身性血管炎。

双抗体病

双抗体病(4型RPGN)具有1型和3的特征,同时存在抗GBM和ANCA抗体。这是罕见的。

特发性RPGN

特发性病例少见。具有下列任何一项的患者:

  • 免疫复合物(与2型相似),但没有明显的病因,如感染、结缔组织疾病或肾小球疾病

  • Pauci免疫型(与3型相似),但缺乏ANCA抗体。这种情况也被称为V型RPGN。

症状和体征

起病通常呈隐匿性,表现为虚弱,疲乏,发热,恶心和呕吐,厌食,关节痛以及腹痛。一些患者的临床表现与PIGN相似,有突发性血尿。约50%的患者有水肿和急性流感样疾病,4周内出现肾功能衰竭,通常出现严重少尿。肾病综合症占10〜30%。高血压不常见,很少严重。抗GBM抗体疾病的患者可有肺出血,通常表现为咯血或仅胸部X线检查示弥散性肺泡浸润性改变(肺肾综合征弥散性肺泡出血综合征

诊断

  • 几周或几个月内进展性肾功能衰竭

  • 肾炎性尿沉渣

  • 血清学检测

  • 血清补体水平

  • 肾脏组织活检

急性肾损伤伴随血尿异形红细胞和红细胞管型可提示诊断。检查包括血清肌酐,尿液分析,CBC,血清学检查和肾脏活检。诊断常依据血清学检查和肾脏活检。

血清肌酐大多升高。

尿液分析 显示血尿总是存在的,RBC管型通常存在。万花筒样尿沉渣(即多种成分的尿沉渣,包括WBC,异形红细胞,白细胞、红细胞、颗粒样、蜡样、粗大管型)常见。

全血细胞计数一般存在贫血,白细胞增生也十分普遍。

血清学检查包括抗GBM抗体(抗GBM抗体疾病)、抗链球菌溶血素O抗体、抗DNA抗体或冷球蛋白(免疫复合物型RPGN),以及ANCA滴度(寡免疫性RPGN)。

当怀疑免疫复合物型RPGN时需进行补体测定,因为低补体血症是十分常见的表现。

早期肾活检是必须的。所有类型的RPGN普遍具有的特征是肾小球上皮细胞局灶性增生,有时有许多中性粒细胞散在分布,形成新月体性细胞块(新月体),充满了>50%肾小球的包氏囊腔中。肾小球毛细血管袢通常表现为细胞减少及塌陷。可见毛细血管内坏死或新月体形成,可能是最明显的异常。在这些患者中应寻找血管炎的组织学证据。

免疫荧光显微镜下各种类型的RPGN是有差别的。

  • 在抗GBM抗体疾病(1型)中,IgG沿着GBM呈线状或丝带样沉积是最突出的表现且有时会有C3呈颗粒样沉积。

  • 在免疫复合物型RPGN(2型)中,免疫荧光显示弥散性不规则性系膜区IgG和C3沉积。

  • 在寡免疫性RPGN(3型)中,并未检测到免疫染色及沉积。然而,无论哪种类型的荧光分布,新月体均可发生纤维化。

  • 在双抗体RPGN(4型)中,见GBM线状沉积物(与1型相似)。

  • 在特发性RPGN有些患者有免疫复合物(与2型相似),有些患者免疫染色和沉积物阴性(与3型相似)。

预后

自发性缓解发生较少,且80%~90%未治疗的患者在6个月内进展为终末期肾病。早期治疗可以改善预后。

判断治疗反应的有利预测性指标包括下列所致RPGN:

不利的预测指标

  • 年龄>60岁

  • 少尿型肾衰

  • 较高血肌酐水平

  • >75%肾小球为环状新月体

  • 寡免疫性RPGN患者对治疗无反应

寡免疫性RPGN患者中约有30%对治疗无反应;其中约有40%需进行透析治疗,且4年内的死亡率为33%。相反,对治疗有反应的患者中则仅有<20%需进行透析治疗,死亡率仅为3%。

伴有双抗体的患者预后较抗GBM抗体RPGN稍好但比寡免疫型RPGN差。

肾功能恢复至正常的患者表明残余的组织学改变主要存在于小球,主要是细胞过度增生,肾小球包氏囊腔中仅有少量或无硬化,或上皮细胞和间质的少量纤维化。

通常死亡的原因是感染或心脏疾病,由于透析很少死于尿毒症。

治疗

  • 皮质激素

  • 环磷酰胺

  • 血浆置换

治疗因疾病类型而异,至今没有对治疗方法进行严格研究。治疗需尽早开始,理想治疗应在血肌酐水平<5mg/dL且肾活检发现新月体累及所有肾小球或新月体机化合并间质纤维化和小管萎缩之前开始。肾脏受累和肌酐水平较高的患者,即使不需要立即进行肾替代疗法,也应该积极治疗 。当这些特征越来越突出时,治疗的有效性就大为降低,且在一些人群中可能反而有害(例如,年龄大以及伴有感染的患者)。

治疗因疾病类型而异,至今没有对治疗方法进行严格研究。

糖皮质激素和环磷酰胺通常给予对于免疫复合物型和寡免疫型RPGN,在50%的患者中皮质类固醇激素(甲强龙1g静脉使用1次/天,大于30分钟,连用3~5天,然后用强的松1mg/kg口服,1次/天)可以降低血肌酐水平或将进入透析的时间延缓3年以上。

环磷酰胺1.5~2mg/kg口服,1次/天,对ANCA阳性的患者特别有益;每月冲击的治疗方法比口服可以减少累积剂量而减少不良反应(如白细胞减少,感染),但其疗效尚不肯定。经典的治疗是使用强的松和环磷酰胺和血浆置换进行诱导,和维持期的治疗以减少新抗体的产生。特发型患者应用皮质类固醇激素及环磷酰胺治疗,但临床有效资料非常少。

血浆置换 (14天每天3至4-L的交流)被推荐为治疗抗GBM抗体的疾病。对免疫复合物和寡免疫ANCA相关RPGN有肺出血或严重肾功能障碍血肌酐> 5-7mg/dL或透析依赖者考虑予血浆置换。大多认为血浆置换是有效的,因其可以快速清除游离抗体、完整的免疫复合物以及炎症介质(如纤维蛋白原、补体)。

积极的免疫抑制治疗也可能对肌酐水平较高的患者有益。血浆置换联合泼尼松和环磷酰胺对肾脏受累的患者有益,即使肌酐水平升高超过5~7 mg/dL,也不需要立即进行肾脏替代治疗(1)

淋巴细胞清除法,一种从循环中祛除外周淋巴细胞的技术,对寡免疫性RPGN可能有益,但需要进一步的研究证明。

肾移植对所有类型均有效,但疾病有可能在移植肾上复发;其危险性随时间而递减。在抗GBM抗体疾病中,需至少在移植前12个月检测不到抗GBM抗体。对寡免疫RPGN患者,应控制病情活动移植前至少6个月; ANCA滴度不需要被抑制。

治疗参考文献

  • Levy JB, Turner AN, Rees AJ, et al: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression.(用血浆置换和免疫抑制剂治疗抗肾小球基底膜抗体疾病的长期结果)Ann Intern MedAnn Intern Med 134(11):1033-1042, 2001.

关键点

  • 考虑RPGN如果患者有急性肾损伤血尿和红细胞畸形红细胞或管型,特别是亚急性全身、非特异性的症状(如乏力,发热,食欲减退,关节痛,腹痛)。

  • 行血清学检测以及早期行肾组织活检。

  • 开始治疗早期,用皮质类固醇,环磷酰胺和血浆置换。

  • 疾病活动被控制后考虑肾移植。

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