Erythropoietic protoporphyria (EPP) là do sự thiếu hụt di truyền trong hoạt động của enzym ferrochelatase. Rối loạn chuyển hóa protoporphyria liên kết X (XLPP) là do sự gia tăng di truyền trong hoạt động của axit delta-aminolevulinic synthase-2. Enzym gây ra cả EPP và XLPP đều nằm trong con đường tổng hợp heme (xem bảng ). EPP và XLPP gần như giống nhau về lâm sàng. Chúng thường biểu hiện ở trẻ sơ sinh với ngứa hoặc đau da do bỏng sau khi phơi nhiễm ánh sáng mặt trời. Sỏi mật thường gặp muộn hơn, và bệnh gan mạn tính xảy ra khoảng 10%. Chẩn đoán dựa trên các triệu chứng và tăng nồng độ protoporphyrin trong hồng cầu và huyết tương. Phòng ngừa bằng cách tránh các tác nhân gây khởi phát (ví dụ: ánh sáng mặt trời, rượu, nhịn ăn). Cấy afamelanotide, có thể làm giảm nhạy cảm với ánh sáng. Các triệu chứng da cấp tính có thể được điều trị bằng cách tắm nước lạnh hoặc dùng khăn ướt lạnh, thuốc giảm đau và corticosteroid dạng bôi và/hoặc đường uống, mặc dù bằng chứng khách quan về lợi ích còn yếu. Bệnh nhân suy gan có thể cần ghép gan, nhưng ghép gan không phải là điều trị khỏi vì nguồn protoporphyrin chủ yếu là tủy xương.
(Xem thêm Tổng quan của Porphyrias và Tổng quan về Porphyrias da.)
Bởi vì XLPP rất giống với EPP, đôi khi nó được coi là một biến thể của EPP.
Căn nguyên
Erythropoietic protoporphyria, bao gồm khoảng 90% số các biểu hiện kiểu hình EPP là kết quả của sự thiếu hụt di truyền của enzym ferrochelatase. Kiểu di truyền là gen lặn trên nhiễm sắc thể thường; do đó, các biểu hiện lâm sàng chỉ xảy ra ở những người có 2 alen FECH khiếm khuyết, hoặc phổ biến hơn là một alen khiếm khuyết và một alen kiểu dại biểu hiện thấp (1).
Protoporphyria liên kết X, bao gồm 10% trường hợp còn lại, là kết quả của đột biến tăng chức năng làm tăng hoạt tính của delta-aminolevulinate synthase (ALAS 2) trong tủy xương; di truyền qua liên kết X. Kiểu hình của nữ dị hợp tử có thể thay đổi từ không có triệu chứng sang kiểu hình của nam bị thương tổn (1).
Sự phổ biến của kiểu hình EPP khoảng 1/75.000. Tuy nhiên, một nghiên cứu từ Biobank Vương quốc Anh cho thấy tỷ lệ hiện hành của BPTNMT là khoảng 1/17.000 (2). Các tác giả cho rằng tỷ lệ hiện mắc cao hơn này là do chưa được chẩn đoán. Protoporphyrin tích tụ trong tủy xương và hồng cầu, đi vào huyết tương, và lắng đọng trong da hoặc bài tiết qua gan. Khoảng 10% bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính; một vài trong số những bệnh nhân này phát triển xơ gan, có thể dẫn đến suy gan. Một biến chứng phổ biến hơn là sỏi sắc tố mật do sự bài tiết protoporphyrin nặng.
Tài liệu tham khảo về căn nguyên
1. Balwani M, Doheny D, Bishop DF, et al: Loss-of-function ferrochelatase and gain-of-function erythroid-specific 5-aminolevulinate synthase mutations causing erythropoietic protoporphyria and x-linked protoporphyria in North American patients reveal novel mutations and a high prevalence of X-linked protoporphyria. Mol Med 19(1):26–35, 2013 doi:10.2119/molmed.2012.00340
2. Dickey AK, Quick C, Ducamp S, et al: Evidence in the UK Biobank for the underdiagnosis of erythropoietic protoporphyria. Genet Med 23(1):140–148, 2021 doi:10.1038/s41436-020-00951-8
Triệu chứng và Dấu hiệu
Triệu chứng nặng ở erythropoietic protoporphyria và protoporphyria liên kết X rất khác nhau, thậm chí giữa các bệnh nhân trong một gia đình. One study suggests that higher levels of erythrocyte protoporphyrin are a major determinant of disease severity and risk of liver dysfunction in patients with EPP or XLPP (1).
Hầu hết các bệnh nhân đều có các triệu chứng trong thời thơ ấu. Tiếp xúc ngắn với ánh sáng mặt trời có thể gây ra chứng đau, cháy, ban đỏ và phù nề vùng da bị phơi nhiễm. Thông thường, trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ khóc nhiều giờ sau khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời ngắn. Bệnh nhân thường được cho là bị "dị ứng với ánh nắng mặt trời". Đôi khi da sưng phù và ban đỏ có thể rất tế nhị hoặc không có, và EPP và XLPP có thể không được chẩn đoán muộn hơn bất kỳ các porphyrias nào khác.
© Springer Science+Business Media
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Của Bloomer J, Risheg H. Trong Gastroenterology and Hepatology: Gan. Do M Feldman (biên tập loạt bài) và WC Maddrey biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Của Bloomer J, Risheg H. Trong Gastroenterology and Hepatology: Gan. Do M Feldman (biên tập loạt bài) và WC Maddrey biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
© Springer Science+Business Media
Da khô vảy tiết có thể phát triển quanh môi và trên mu bàn tay sau khi phơi nắng kéo dài. Tuy nhiên, mụn nước và sẹo, như điển hình ở rối loạn chuyển hóa porphyrin biểu hiện da muộn, rối loạn chuyển hóa porphyria đa dạng và rối loạn chuyển hóa porphyrin erythropoietic bẩm sinh (xem bảng Một số rối loạn chuyển hóa porphyrin ít phổ biến hơn), không xảy ra.
Nếu việc bảo vệ da bị không được thực hiện, da thô ráp, dày và da rám nắng có thể phát triển, đặc biệt là trên các khớp. Có thể phát triển các đường rãnh quanh miệng (miệng cá chép). Bệnh nhân có XLPP có xu hướng nhạy cảm với ánh sáng và bệnh gan hơn so với những bệnh nhân có EPP.
Nếu không được phát hiện,có thể gây ra các vấn đề tâm lý xã hội vì trẻ em từ chối để đi ra ngoài. Sự sợ hãi hay dự đoán của đau có thể làm cho trẻ cảm thấy lo lắng, căng thẳng, hoặc thậm chí phát triển cảm giác tách rời khỏi môi trường xung quanh hoặc những ý nghĩ tự tử.
Tài liệu tham khảo về các triệu chứng và dấu hiệu
1. Balwani M, Naik H, Anderson KE, et al: Clinical, biochemical, and genetic characterization of North American patients with erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. JAMA Dermatol 153(8):789–796, 2017 doi:10.1001/jamadermatol.2017.1557
Chẩn đoán
Định lượng hồng cầu và protoporphyrin huyết tương
Xét nghiệm di truyền cho đột biến gen FECH hoặc ALAS 2
Protoporphyria erythropoietic hoặc protoporphyria liên kết X nên nghi ngờ ở trẻ em và người lớn với đau da do nhạy cảm ánh sáng mà không bị phồng rộp hoặc sẹo. Sỏi mật ở trẻ nên xét nghiệm nhanh EPP và XLPP. Tiền sử gia đình thường âm tính.
Chẩn đoán này được xác nhận bằng tăng protoporphyrin hồng cầu và nồng độ protoporphyrin huyết tương. Đỉnh huỳnh quang plasma xảy ra ở 634 nm, sau khi kích thích ở 410 nm.
Protoporphyrin hồng cầu cũng nên được phân chia để xác định tỷ lệ protoporphyrin kim loại tự do và kẽm. Trong EPP, tỷ lệ protoporphyrin hồng cầu không có kim loại gần như luôn > 85%. Sự có mặt của > 15% kẽm protoporphyrin cho thấy XLPP.
Nếu định lượng, coproporphyrin huyết tương và nồng độ porphyrin trong nước tiểu là bình thường. Có thể tăng protoporphyrin phân, nhưng nồng độ coproporphyrin là bình thường.
Những người mang bệnh tiềm ẩn trong họ hàng có thể được xác định bằng thấy tăng protoporphyrin hồng cầu và xét nghiệm di truyền nếu đột biến đã được xác định trong trường hợp chỉ điểm.
Điều trị
Tránh ánh nắng mặt trời thông qua việc sử dụng quần áo bảo hộ và kem chống nắng
Afamelanotide để ngăn ngừa các biến cố quang độc và cải thiện các phản ứng quang độc
Điều trị triệu chứng cho da bị bỏng lạnh, NSAID, và corticosteroid tại chỗ và/hoặc đường uống.
Quản lý các biến chứng gan mật
Điều trị bệnh nguyên sinh tạo hồng cầu và bệnh nguyên sinh liên kết X cũng tương tự. Bệnh nhân có protoporphyria hoặc protoporphyria liên kết X nên tránh nắng; quần áo bảo vệ, mũ, và titan dioxide không đậm hoặc oxit kẽm có chứa kem chống nắng nên được sử dụng.
Afamelanotide, một chất đồng loại tác dụng kéo dài của hormone kích thích tế bào hắc tố dẫn đến tăng sản sinh eumelanin, có thể được sử dụng 60 ngày một lần dưới dạng cấy ghép dưới da, giảm nhạy cảm với ánh sáng, cho phép tiếp xúc với ánh sáng lâu hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống (1).
Beta-carotene đường uống, chất chống oxy hoá, làm giảm nhạy ánh sáng. Tuy nhiên, sự tuân thủ của bệnh nhân với beta-carotene thường kém vì nó không phải là rất hiệu quả trong việc kiểm soát các triệu chứng và cũng gây ra sắc tố da cam; do đó nó thường được thử nhưng thường không được tiếp tục. Liều beta-carotene phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân (xem bảng Liều của Beta-Carotene trong Erythropoetic Protoporphyria).
Không cần phải tránh các loại thuốc gây khởi phát rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính (xem Cơ sở dữ liệu thuốc điều trị rối loạn porphyrin cấp tính hoặc cơ sở dữ liệu thuốc của Tổ chức Rối loạn Chuyển hóa Porphyrin Hoa Kỳ).
Ở một số bệnh nhân, các triệu chứng da cấp tính có thể giảm bớt bằng cách tắm nước lạnh hoặc dùng khăn ướt lạnh, thuốc giảm đau và corticosteroid dạng bôi và/hoặc đường uống. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không thấy các biện pháp rất hiệu quả như vậy. Các triệu chứng có thể mất đến một tuần để giải quyết.
Nếu các biện pháp này không có hiệu quả (ví dụ bệnh nhân tăng nhạy cảm ánh sáng, tăng nồng độ porphyrin, vàng da tiến triển), cho hematin và/hoặc truyền tăng khối hồng cầu (tức là Hemoglobin trên mức bình thường) có thể làm giảm quá trình sản sinh protoporphyrin. Việc quản lý acid mật có thể làm cho bài tiết protoporphyrin qua đường mật.
Cholestyramine đường uống hoặc than hoạt đã được sử dụng để làm gián đoạn sự tuần hoàn gan ruột của protoporphyrin và làm tăng bài tiết qua phân.
Vitamin E đường uống, 800 đơn vị mỗi ngày, cũng được sử dụng với hy vọng rằng nó sẽ phát huy tác dụng chống oxy hóa và bảo vệ gan, mặc dù bằng chứng khách quan về lợi ích là rất ít.
Bệnh nhân suy gan giai đoạn cuối đòi hỏi cần ghép gan. Như với cơn porphyria cấp không liên tục, bệnh nhân có EPP không đủ tiêu chuẩn cho Model for End-Stage Liver Disease (MELD) - điểm ngoại lệ. Tuy nhiên, việc cấy gan không làm thay đổi khiếm khuyết trao đổi cơ bản và bệnh gan EPP thường phát triển trong gan được cấy ghép.
Ghép tế bào gốc tạo máu là thuốc chữa bệnh cho EPP nhưng không phải là thường xuyên được thực hiện vì rủi ro thường lớn hơn các lợi ích. Chiến lược của việc cấy ghép tế bào gốc tạo máu sau khi cấy ghép gan chữa trị EPP và ngăn ngừa EPP tái phát gây tổn hại cho việc cấy ghép, nhưng thời gian tối ưu của chiến lược này vẫn chưa được xác định. Bệnh nhân cần phải được bảo vệ khỏi ánh sáng phòng phẫu thuật trong quá trình ghép gan hoặc phẫu thuật kéo dài khác để tránh tổn thương nghiêm trọng do nhiễm độc ánh sáng đối với các cơ quan nội tạng. Các nguồn ánh sáng nên được bao phủ bởi các bộ lọc có sẵn thương mại ngăn các bước sóng ~380 đến 420 nm. Nội soi, nội soi ổ bụng, và phẫu thuật bụng ngắn (< 1,5 giờ) thường không gây tổn hại đến ánh sáng.
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Các cuộc tư vấn giữa bác sĩ và bệnh nhân thường xuyên để cung cấp thông tin, thảo luận và cơ hội cho tư vấn di truyền cùng với kiểm tra sức khoẻ là rất quan trọng. Chức năng gan và số lượng hồng cầu và nồng độ protoporphyrin huyết thanh nên được kiểm tra hàng năm.
Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường nên được đánh giá bởi bác sỹ chuyên khoa về gan; sinh thiết gan có thể cần thiết để xác định mức độ xơ hóa. Bệnh nhân đã biết mắc bệnh gan mạn tính cần phải được kiểm tra bằng siêu âm gan, chụp CT hoặc chụp MRI 6 tháng một lần để kiểm tra ung thư biểu mô tế bào gan.
Nên kiểm tra nồng độ vitamin D vì tình trạng thiếu hụt là phổ biến (bệnh nhân có xu hướng tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời); cho dùng bổ sung nếu nồng độ thấp.
Tất cả bệnh nhân EPP và XLPP nên tiêm vắc xin viêm gan A, vắc xin viêm gan B và nên tránh uống rượu.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al: Afamelanotide để điều trị erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med 373:48–59, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1411481.
Những điểm chính
Erythropoietic protoporphyria (EPP) gây đau dữ dội, nóng rát, ban đỏ và phù nề vùng da tiếp xúc ngay cả khi chỉ tiếp xúc với ánh sáng mặt trời trong thời gian ngắn; các triệu chứng không do các loại thuốc gây khởi phát rối loạn chuyển hóa porphyrin khác gây ra.
Xơ gan phát triển khoảng 10%, đôi khi dẫn đến suy gan.
Định lượng số lượng hồng cầu và protoporphyrin huyết tương.
Ngăn ngừa các triệu chứng bằng cách tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và đôi khi sử dụng thuốc (ví dụ: beta-carotene, afamelanotide).
Hematin và/hoặc truyền khối hồng cầu có thể làm giảm quá trình sản sinh protoporphyrin.
protoporphyria liên kết X (XLPP) có lâm sàng tương tự như EPP, nhưng nhạy cảm ánh sáng và bệnh gan nặng hơn trong EPP.
Một điểm hữu ích cho XLPP là một tỷ lệ cao protoporphyrin RBC đó là kẽm protoporphyrin.
Quản lý XLPP tương tự như quản lý EPP.
Thông tin thêm
Sau đây là các tài nguyên tiếng Anh có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của các tài nguyên này.
American Porphyria Foundation: Aims to educate and support patients and families affected by porphyrias and to support research into treatment and prevention of porphyrias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Cung cấp danh sách các loại thuốc có sẵn ở Hoa Kỳ để hỗ trợ các bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Cung cấp danh sách cập nhật các loại thuốc có sẵn ở Châu Âu để hỗ trợ các bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin
United Porphyrias Association: Cung cấp hướng dẫn và hỗ trợ cho bệnh nhân và gia đình của họ; cung cấp thông tin đáng tin cậy cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe; thúc đẩy và hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng để cải thiện chẩn đoán và xử trí rối loạn chuyển hóa porphyrin