Các thành phần tế bào của hệ thống miễn dịch

Khoảng 5 đến 15% lymphocytes trong máu là các tế bào B; chúng cũng có mặt trong tủy xương lách, các hạch bạch huyết, và các mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc.

Tế bào B có thể trình diện kháng nguyên cho tế bào T và giải phóng cytokine, nhưng chức năng chính của chúng là phát triển thành tế bào dưỡng bào, sản sinh và tiết ra kháng thể.

Bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch tế bào B (ví dụ: Thiếu gammaglobulin máu liên quan nhiễm sắc thể X) đặc biệt dễ bị nhiễm khuẩn tái phát.

Sau khi sắp xếp lại ngẫu nhiên các gen mã hóa immunoglobulin (Ig), các tế bào B nói chung có tiềm năng nhận ra một số lượng gần như vô hạn các kháng nguyên duy nhất. Sự sắp xếp lại gen xảy ra theo các bước được lập trình trong tủy xương trong quá trình phát triển tế bào B. Quá trình bắt đầu với một tế bào gốc đã được cam kết, tiếp tục qua các giai đoạn tế bào pro‒B và pre‒B, và kết quả là tạo ra một tế bào B chưa trưởng thành. Tại thời điểm này, bất kỳ tế bào nào tương tác với tự kháng nguyên (tế bào tự miễn dịch) đều được loại bỏ khỏi quần thể tế bào B chưa trưởng thành thông qua sự bất hoạt (mất ứng) hoặc chết theo chu trình. Việc loại bỏ các tế bào này đảm bảo rằng hệ thống miễn dịch ít có khả năng nhận ra các kháng nguyên này là ngoại lai (dung nạp miễn dịch). Các tế bào không bị loại bỏ (tức là những tế bào nhận ra kháng nguyên ngoại lai) tiếp tục phát triển thành các tế bào B trưởng thành nguyên bản, rời tủy và đưa đến các cơ quan bạch huyết ngoại vi, nơi chúng có thể gặp phải kháng nguyên.

Phản ứng của chúng đối với kháng nguyên có 2 giai đoạn:

• Đáp ứng miễn dịch cơ bản: Khi các tế bào B trưởng thành nguyên bản gặp kháng nguyên, chúng trở thành các nguyên bào lympho, trải qua sự tăng sinh dòng và biệt hóa thành các tế bào nhớ, có thể đáp ứng với kháng nguyên tương tự trong tương lai hoặc trở thành tế bào dưỡng bào tiết ra kháng thể. Sau lần tiếp xúc đầu tiên, có một khoảng thời gian tiềm ẩn nhiều ngày trước khi sản xuất kháng thể. Sau đó, chỉ IgM được sản xuất. Sau đó, với sự trợ giúp của tế bào T, tế bào B có thể sắp xếp lại gen Ig của nó và chuyển sang sản xuất IgG, IgA hoặc IgE. Do đó, sau lần tiếp xúc đầu tiên, đáp ứng là chậm và chỉ đáp ứng miễn dịch bảo vệ hạn chế.

• Đáp ứng miễn dịch thứ phát (hồi đáp hoặc tăng cường): Khi tế bào nhớ B và Th tái tiếp xúc kháng nguyên, các tế bào B nhớ tăng sinh nhanh, biệt hóa thành các tế bào plasma trưởng thành, và nhanh chóng tạo ra một lượng lớn kháng thể (chủ yếu là IgG do chuyển đổi kiểu isotype do tế bào T). Kháng thể được phóng thích vào máu và các mô khác, nơi nó có thể phản ứng với kháng nguyên. Do đó, sau khi phơi nhiễm, phản ứng miễn dịch nhanh và hiệu quả hơn.

Các tế bào T phát triển từ các tế bào gốc tủy xương di chuyển đến tuyến ức, nơi chúng trải qua sự chọn lọc khắt khe. Có 3 loại tế bào T chính:

• Trợ giúp

• Điều hòa (ức chế)

• Độc tế bào

Trong quá trình chọn lọc, các tế bào T phản ứng với tự kháng nguyên được trình diện bởi các tự phân tử MHC (hoặc phản ứng mạnh với các tự phân tử MHC bất kể có hiện diện kháng nguyên hay không) sẽ bị loại bỏ bởi quá trình chết theo chu trình, hạn chế khả năng tự miễn dịch. Chỉ có các tế bào T mà có thể nhận ra phức hợp kháng nguyên ngoại lai cho phân tử MHC của cơ thể mới tồn tại; chúng rời tuyến ức vào máu ngoại vi và mô lymphoid.

Hầu hết các tế bào T trưởng thành biểu hiện CD4 hoặc CD8 và có một vùng gắn kháng nguyên, thụ thể bề mặt giống Ig gọi là thụ thể tế bào T (TCR). Có 2 loại TCR:

• Alpha-beta TCR: Bao gồm các chuỗi TCR alpha và beta; hiện diện trên hầu hết các tế bào T

• Gamma-delta TCR: Bao gồm chuỗi TCR gamma và delta; hiện diện trên một số lượng nhỏ các tế bào T

Các gen mã hoá TCR, giống như gen Ig, được sắp xếp lại, dẫn đến việc xác định tính đặc hiệu và ái lực với kháng nguyên. Hầu hết các tế bào T (những người có alpha-beta TCR) nhận ra peptide có nguồn gốc kháng nguyên biểu hiện ở phân tử MHC của tế bào trình diện kháng nguyên. Các tế bào T Gamma-delta nhận ra protein kháng nguyên trực tiếp hoặc nhận ra lipid antigen được biểu hiện bởi một phân tử giống MHC gọi là CD1. Đối với các tế bào B, số lượng tế bào T đặc hiệu là gần như vô hạn.

Để các tế bào T alpha-beta được kích hoạt, TCR phải kết nối với kháng nguyên MHC (xem hình ). Các phân tử bổ sung đồng kích hoạt cũng phải tương tác (ví dụ, CD28 trên tế bào T tương tác với CD80 và CD86 trên tế bào trình diện kháng nguyên); nếu không, tế bào T trở nên trơ hoặc chết theo chương trình. Một số phân tử phụ (ví dụ, CTLA-4 [kháng nguyên tế bào lympho T gây độc 4) trên tế bào T, cũng tương tác với CD80 và CD86 trên tế bào trình diện kháng nguyên, PD-1 [protein chết tế bào theo chương trình 1] trên tế bào T, tương tác với PD-L1 [phối tử protein chết tế bào theo chương trình 1] trên tế bào trình diện kháng nguyên) ức chế các tế bào T hoạt hóa trước đó và do đó làm giảm đáp ứng miễn dịch. Các phân tử như CTLA-4 và PD-1, và các phối tử của chúng, được gọi là các phân tử checkpoint bởi vì chúng báo hiệu rằng tế bào T cần được kiềm chế để tiếp tục hoạt động. Các tế bào ung thư biểu hiện các phân tử điểm kiểm tra có thể được bảo vệ khỏi hệ thống miễn dịch bằng cách hạn chế hoạt động của các tế bào T đặc hiệu của khối u.

Các kháng thể đơn dòng nhắm vào các phân tử điểm kiểm soát trên các tế bào T hoặc trên các tế bào khối u (gọi là các thuốc ức chế điểm kiểm soát, xem bảng Một số thuốc điều trị miễn dịch khi sử dụng trên lâm sàng) được sử dụng để ngăn chặn sự điều chỉnh giảm của đáp ứng miễn dịch chống khối u và điều trị hiệu quả một số bệnh ung thư kháng thuốc và thúc đẩy đáp ứng kháng khối u. Tuy nhiên, vì các phân tử điểm kiểm soát cũng tham gia vào việc ngăn chặn các loại đáp ứng miễn dịch khác (chẳng hạn như phản ứng tự miễn dịch tự dẫn hướng), các thuốc ức chế điểm kiểm soát có thể cho phép xảy ra các phản ứng tự miễn và phản ứng viêm liên quan đến miễn dịch nặng (cả toàn thân và cơ quan cụ thể) hoặc làm trầm trọng thêm các tình trạng rối loạn tự miễn dịch.

Sự đa hình trong gen CTLA-4 có liên quan đến một số rối loạn tự miễn dịch, bao gồm Bệnh Graves và bệnh đái tháo đường type I.

Mô hình hai tín hiệu cho kích hoạt tế bào T.

Các chuỗi alpha (α) và beta (β) của thụ thể tế bào T (TCR) liên kết với kháng nguyên (Ag) phức hợp hòa hợp mô (MHC) trên một tế bào trình diện kháng nguyên (APC), và CD4 hoặc CD8 tương tác với MHC. Cả hai hành động kích thích tế bào T (tín hiệu đầu tiên) thông qua các chuỗi phụ CD3. Tuy nhiên, nếu không có tín hiệu thứ hai (đồng kích hoạt), tế bào T sẽ trơ hoặc dung nạp. TCR có cấu trúc tương đồng với thụ thể tế bào B; các chuỗi α và β (hoặc gamma [γ] và delta [δ]) có các vùng (C) không đổi và biến đổi (V). (1) = tín hiệu thứ nhất; (2) = tín hiệu thứ 2.

Tế bào T hỗ trợ (Th) thường là CD4 nhưng có thể là CD8. Chúng biệt hóa từ Th0 thành một trong những tế bào sau đây:

• Tế bào Th1: Nói chung, tế bào Th1 tăng cường miễn dịch qua trung gian tế bào thông qua các tế bào T và các đại thực bào gây độc tế bào và do đó đặc biệt liên quan đến việc phòng chống các tác nhân gây bệnh trong tế bào (ví dụ, vi-rút). Chúng cũng có thể thúc đẩy sản xuất một số lớp kháng thể.

• Th2: Th2 tế bào đặc biệt chuyên nghiệp trong việc thúc đẩy sản xuất kháng thể bởi các tế bào B (miễn dịch dịch thể) và do đó đặc biệt liên quan đến các đáp ứng trực tiếp nhắm vào dị nguyên gây bệnh ngoài tế bào (ví dụ vi khuẩn, ký sinh trùng).

• Tế bào Th17: Tế bào Th17 thúc đẩy viêm mô.

Mỗi loại tế bào tiết ra một số cytokine (xem bảng chức năng của tế bào T). Các dấu ấn khác nhau của việc sản xuất cytokine xác định các kiểu hình chức năng tế bào Th khác. Tùy thuộc vào tác nhân kích thích, đến một mức độ nhất định, tế bào Th1 và Th2 có thể làm giảm hoạt động của nhau, dẫn đến sự thống trị của một đáp ứng Th1 hoặc Th2.

Sự phân biệt giữa các tế bào Th có liên quan đến lâm sàng. Ví dụ, một đáp ứng Th1 chiếm ưu thế trong bệnh laobệnh phong, và đáp ứng Th2 chiếm ưu thế trong bệnh phong. Đáp ứng Th1 là đặc trưng của một số rối loạn tự miễn dịch (ví dụ như bệnh đái tháo đường loại 1, đa xơ cứng), và đáp ứng Th2 thúc đẩy sản xuất IgE và sự phát triển của các chứng dị ứng cũng như giúp các tế bào B sản sinh ra tự kháng thể trong một số rối loạn tự miễn dịch (ví dụ bệnh Graves, nhược cơ). Tế bào Th17, thông qua vai trò của chúng trong viêm, cũng có thể góp phần vào các rối loạn tự miễn dịch như bệnh vẩy nến và viêm khớp dạng thấp. Bệnh nhân suy giảm miễn dịch thiếu tế bào Th17 (ví dụ hội chứng tăng IgE [Job]) đặc biệt dễ bị nhiễm trùng nấm Candida albicans và tụ cầu vàng Staphylococcus aureus.

Tế bào T điều hòa (ức chế) trung gian ngăn chặn phản ứng miễn dịch và thường biểu hiện yếu tố phiên mã Foxp3. Chúng bao gồm các tập hợp con của các tế bào T CD4 hoặc CD8 phát triển trong tuyến ức (Treg tự nhiên) hoặc từ các tế bào T thông thường khi gặp kháng nguyên ở ngoại vi (Treg gây ra). Các tế bào T điều hòa tiết ra các cytokine như chuyển đổi yếu tố tăng trưởng (TGF) beta và interleukin (IL)-10 với các đặc tính ức chế miễn dịch hoặc ức chế đáp ứng miễn dịch với các cơ chế tế bào như CTLA-4 và CD25. Bệnh nhân có đột biến chức năng trong Foxp3 phát triển hội chứng rối loạn tự miễn dịch IPEX (điều hòa miễn dịch, hội chứng đa tuyến nội tiết, bệnh đường ruột, hội chứng liên kết X).

Tế bào T (Tc) gây độc thường là CD8 nhưng có thể là CD4; chúng rất quan trọng để loại bỏ các mầm bệnh trong tế bào, đặc biệt là vi rút. Tế bào Tc đóng một vai trò trong việc thải ghép cơ quan.

Tế bào Tc phát triển bao gồm 3 giai đoạn:

• Một tế bào tiền thân, khi được kích thích thích hợp, có thể biệt hóa thành một tế bào Tc

• Một tế bào phản ứng đã biệt hóa và có thể tiêu diệt mục tiêu thích hợp của nó

• Một tế bào nhớ không hoạt động (không còn được kích thích) nhưng sẽ sẵn sàng để trở thành một tế bào phản ứng khi được tái kích thích bởi sự kết hợp kháng nguyên MHC ban đầu

Tế bào TC được kích hoạt đầy đủ, như tế bào diệt tự nhiên, có thể giết chết một tế bào đích bị nhiễm bệnh bằng cách gây ra sự chết theo chu trình.

Tế bào Tc có thể tiết ra cytokines và như tế bào Th sẽ được chia thành các loại Tc1 và Tc2 dựa trên dấu ấn sản xuất cytokine của chúng.

Tế bào Tc có thể

• Đồng ghép: Được tạo ra để đáp ứng với các tế bào tự thân (autologous) được biến đổi bởi nhiễm virus hoặc các protein ngoại lai khác

• Dị sinh: Được tạo ra để đáp ứng với các tế bào biểu hiện các sản phẩm MHC ngoại lai (ví dụ, trong ghép tạng khi các phân tử MHC của người hiến tặng khác với người nhận)

Một số tế bào Tc có thể trực tiếp nhận ra MHC ngoại sinh (con đường trực tiếp); những tế bào khác có thể nhận ra các mẩu MHC ngoại sinh được trình diện bởi các phân tử MHC tự thân của người nhận ghép tạng (con đường gián tiếp).

Tế bào T (NKT) tiêu diệt tự nhiên là một tập hợp con riêng biệt của các tế bào T. Các tế bào NKT được kích hoạt tiết ra IL-4 và interferon-gamma và có thể giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch. Các tế bào NKT phân biệt vớiTế bào NK về kiểu hình và một số chức năng nhất định.

Bạch cầu trung tính chiếm từ 40 đến 70% tổng lượng bạch cầu trong tuần hoàn; chúng là một tuyến đầu tiên của hàng rào chống lại nhiễm trùng. Các bạch cầu trung tính có thời gian bán hủy từ 2 đến 3 ngày.

Trong các phản ứng viêm cấp tính (ví dụ như nhiễm trùng), bạch cầu trung tính, do các yếu tố hóa ứng động kích ra và được báo động bởi sự biểu hiện của các phân tử kết dính trên nội mô mạch máu, rời tuần hoàn và đi vào các mô. Mục đích của chúng là thực bào và tiêu hoá mầm bệnh. Các vi sinh vật bị giết chết khi thực bào tạo ra enzym ly giải và phản ứng Oxygen các hợp chất (ví dụ superoxide, axit hypochlorous) và kích hoạt sự giải phóng các thành phần hạt (ví dụ, defensins, proteases, protein tăng tính thấm diệt khuẩn, lactoferrin, lysozymes). DNA và histones cũng được giải phóng, và chúng có chứa các thành phần hạt như elastaza tạo ra các cấu trúc sợi được gọi là bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính trong các mô xung quanh; các cấu trúc này tạo điều kiện giết chết bằng cách bẫy vi khuẩn và tập trung hoạt động của enzym.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch ảnh hưởng đến khả năng tiêu diệt các mầm bệnh của tế bào thực bào (ví dụ: bệnh u hạt mạn tính) đặc biệt dễ bị nhiễm khuẩn và nấm mạn tính.

Bạch cầu ái toan chiếm tới 5% lượng bạch cầu đang lưu hành.

Chúng nhắm mục tiêu các sinh vật quá lớn để bắt; chúng tiêu diệt bằng cách giải phóng các chất độc hại (ví dụ phức hợp Oxygen các chất tương tự như các chất có trong bạch cầu trung tính), protein cơ bản chính (độc hại với ký sinh trùng), protein cation bạch cầu ái toan và một số enzyme.

Bạch cầu ái toan cũng là một nguồn chính tạo ra các chất trung gian gây viêm (ví dụ, prostaglandins, leukotrienes, yếu tố kích hoạt tiểu cầu, các cytokine).

Bạch cầu ái kiềm chiếm < 5% lượng bạch cầu đang lưu hành và chia sẻ một số đặc tính với các tế bào mast, mặc dù 2 loại tế bào có nguồn gốc riêng biệt. Cả hai đều có thụ thể ái lực cao đối với IgE gọi là Fc-epsilon RI (FcεRI). Khi những tế bào này gặp các kháng nguyên nhất định, các phân tử IgE liên kết với các thụ thể sẽ trở thành liên kết chéo, kích hoạt giải phóng hạt tế bào với sự giải phóng các chất trung gian gây viêm (ví dụ histamine, yếu tố kích hoạt tiểu cầu) và tạo ra các hóa chất trung gian mới được tổng hợp (ví dụ như leukotrienes, prostaglandins, thromboxanes).