Nhiễm toan ceton là biến chứng cấp tính của bệnh đái tháo đường đặc trưng bởi tăng đường huyết, tăng ceton trong máu và nhiễm toan chuyển hóa. Đường máu tăng cao là nguyên nhân dây tăng áp lực thẩm thấu niệu với mất nhiều nước và điện giải. Nhiễm toan ceton thường xảy ra với đái đường loại 1. Biểu hiện: nôn, buồn nôn, đau bụng, và có thể phù não, hôn mê và tử vong. Nhiễm toan ceton được xác định bởi tăng thể ceton trong máu, sự xuất hiện toan chuyển hóa có tăng anion gap. Điều trị bao gồm tăng thể tích, thay thế insulin và ngăn ngừa hạ kali máu.
(Xem thêm Đái tháo đường và các biến chứng của đái tháo đường.)
Nhiễm toan ceton do đái tháo đường (DKA) xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường loại 1 và ít phổ biến hơn ở những bệnh nhân đái tháo đường loại 2. Nó phát triển khi mức insulin không đủ để đáp ứng các yêu cầu trao đổi chất cơ bản của cơ thể. DKA là biểu hiện đầu tiên của DM loại 1 ở một số ít bệnh nhân. Sự thiếu hụt insulin có thể là tuyệt đối (ví dụ, trong quá trình sử dụng insulin ngoại sinh mất hiệu lực) hoặc tương đối (ví dụ, khi liều lượng insulin thông thường không đáp ứng nhu cầu trao đổi chất khi căng thẳng sinh lý).
Căng thẳng sinh lý phổ biến có thể kích hoạt DKA bao gồm
Nhiễm trùng cấp tính (ví dụ: viêm phổi, nhiễm trùng đường tiết niệu, COVID-19)
Mang thai
Chấn thương
Liều insulin bị quên
Một số loại thuốc có liên quan đến gây ra DKA bao gồm
Corticosteroid
Thuốc lợi tiểu thiazide
Kích thích thần kinh giao cảm
Chất ức chế đồng vận natri-glucose 2 (SGLT-2)
DKA ít phổ biến hơn ở bệnh đái tháo đường loại 2, nhưng nó có thể xảy ra trong các tình huống căng thẳng sinh lý bất thường. Bệnh tiểu đường loại 2 dễ mắc bệnh tăng ceton (còn được gọi là bệnh tiểu đường Flatbush) là một biến thể của bệnh tiểu đường loại 2, đôi khi xảy ra ở những bệnh nhân béo phì, thường là những người có nguồn gốc châu Phi (bao gồm cả người Mỹ gốc Phi hoặc người Caribe gốc Phi). Bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường dễ bị bệnh tăng ceton có thể bị suy giảm đáng kể chức năng tế bào beta khi tăng đường huyết và do đó có nhiều khả năng phát triển DKA khi xảy ra tình trạng tăng đường huyết đáng kể.
Ức chế SGLT-2 liên quan đến nguyên nhân gây ra toan ceton ở cả đái tháo đường loại 1 và 2. Ở bệnh nhân mang thai và bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2, DKA có thể xảy ra ở mức đường huyết thấp hơn hoặc thậm chí mức đường huyết bình thường.
DKA đường huyết bình thường cũng có thể xảy ra khi lạm dụng rượu hoặc xơ gan.
Sinh lý bệnh của DKA
Sự thiếu hụt insulin và sự gia tăng các hormone phản điều hòa (glucagon, catecholamine, cortisol) khiến cơ thể chuyển hóa chất béo trung tính và axit amin thay vì glucose để tạo năng lượng. Nồng độ glycerol và axit béo tự do trong huyết thanh tăng lên do quá trình phân giải lipid không được kiềm chế. Nồng độ alanin tăng lên do dị hóa cơ. Glycerol và alanin cung cấp chất nền cho quá trình tạo glucone ở gan, được kích thích bởi sự dư thừa glucagon đi kèm với sự thiếu hụt insulin.
Glucagon cũng kích thích chuyển hóa acid béo tự do thành các thể ceton xảy ra ở trong ty thể. Insulin ngăn chặn tạo thể ceton bằng cách ức chế vận chuyển acid béo tự do vào matrix của ty thể, nhưng thể ceton được tạo ra trong điều kiện thiếu hụt insulin. Các thể ceton chủ yếu được tạo ra, gồm acid cactoacetic và acid beta- hydroxybutyric, chúng là những acid hữu cơ mạch gây ra tình trạng nhiễm toan chuyển hóa. Acetone được hình thành từ việc chuyển hóa acid acetoacetic khi chất này tích lũy trong huyết thanh và chất này được đào thảo bởi hô hấp.
Tăng đường huyết do thiếu hụt insulin gây ra tình trạng tăng áp lực thẩm thấu trong nước tiểu dẫn đến mất nước và điện giải trong. Việc đào thải ceton qua nước tiểu bắt buộc với việc mất Natri và Kali kèm theo. Natri huyết thanh có thể giảm do bài niệu natri hoặc tăng do bài tiết một lượng lớn nước tự do.
Kali cũng bị mất với số lượng lớn. Mặc dù mất một lượng lớn tổng Kali trong cơ thể, nhưng trong giai đoạn đầu lượng kali huyết thanh có thể bình thường hoặc tắng do sự dịch chuyển kali ra dịch ngoại bào để đáp ứng với tình trạng nhiễm toan. Lượng kali máu thường bị giảm trong quá trình điều trị như khi điều trị bằng insulin sẽ đưa kali vào trong tế bào. Nếu kali máu không được theo dõi và bù khi cần, thì sự đe dọa tính mạng do hạ kali máu có thể tiến triển.
Các nhóm triệu chứng
Triệu chứng và dấu hiệu của nhiễm toan ceton do đái tháo đường bao gômg triệu chứng của tăng đường huyết cùng với dấu hiệu buồn nôn, nôn ói, và đau bụng xảy ra đặc biệt ở trẻ em. Lơ mơ và hôn mê là các triệu chứng của sự mất bù nghiêm trọng hơn. Bệnh nhân có thể bị tụt huyết áp và nhịp tim nhanh do tình trạng mất nước và nhiễm toan; họ có thể thở nhanh và nông để bù lại tình trạng nhiễm acid (thở Kussmaul). Bệnh nhân cũng có thể thở mùi ceton do acetone tỏa ra. Sốt không phải là một dấu hiệu cảu DKA, nếu có sốt, đó là một dấu hiệu của nhiễm trùng kèm theo. Trong điều kiện không được điều trị kịp thời, bệnh nhân mắc DKA có thể hôn mê và tử vong.
Phù não cấp tính là một biến chứng của DKA, xảy ra ở khoảng 1% số bệnh nhân, xảy ra chủ yếu ở trẻ em và ít hơn ở thanh thiếu niên và người lớn ở độ tuổi trẻ. Đau đầu và rối loạn ý thức báo hiệu biến chứng này ở bệnh nhân, tuy nhiên ở một số bệnh nhân thì rối loạn nhịp thở là dấu hiệu đầu tiên. Nguyên nhân chưa được hiểu rõ nhưng có thể liên quan đến việc giảm quá nhanh mức độ thẩm thấu huyết thanh hoặc thiếu máu não. Tình trạng này có nhiều khả năng xảy ra ở trẻ em < 5 tuổi khi DKA là biểu hiện ban đầu của bệnh tiểu đường. Trẻ em có nồng độ BUN (nitơ urê máu) cao nhất và PaCO2 thấp nhất khi đến khám dường như có nguy cơ cao nhất. Sự chậm trễ trong việc điều chỉnh hạ natri máu và bù bicarbonate trong điều trị DKA là các yếu tố nguy cơ thêm vào dẫn đến tình trạng phù não cấp tính.
Chẩn đoán DKA
PH động mạch
Ceton huyết thanh
Tính khoảng trống anion
Ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh nhiễm toan ceton do tiểu đường, nên đo điện giải đồ trong huyết thanh, nitơ urê máu (BUN) và creatinine, glucose, ketone và độ thẩm thấu. Nên xét nghiệm nước tiểu để tìm ceton. Bệnh nhân có biểu hiện nặng và có thể ceton dương tính nên được làm khí máu động mạch.
DKA được chẩn đoán khi pH động mạch < 7,30 với khoảng trống anion > 12 và có ceton huyết thanh. Các hướng dẫn khác nhau về mức độ tăng đường huyết cụ thể được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán DKA. Mức đường huyết > 200 (11,1 mmol/L) hoặc > 250 mg/dL (13,8 mmol/L) thường được xác định nhất; tuy nhiên, do DKA có thể xảy ra ở những bệnh nhân có nồng độ glucose bình thường hoặc tăng nhẹ nên một số hướng dẫn không đưa ra nồng độ cụ thể (1, 2).
Chẩn đoán sơ bộ có thể được thực hiện khi glucose và xeton trong nước tiểu dương tính trên kết quả phân tích nước tiểu. Tổng phân tích nước tiểu và một số xét nghiệm cho ceton trong huyết thanh có thể đánh giá thấp mức độ nhiễm ceton do các xét nghiệm này chỉ phát hiện caid acetoacetic chứ không đánh giá được acid beta - hydroxybutyric, trong khi đây mới là acid chính trong nhiễm toan ceton.
Có thể đo beta-hydroxybutyrate trong máu, hoặc có thể bắt đầu điều trị dựa trên nghi ngờ lâm sàng và có nhiễm toan khoảng trống anion nếu ceton huyết thanh hoặc nước tiểu thấp.
Các triệu chứng và dấu hiệu của yếu tố khởi phát nên được đánh giá bằng những xét nghiệm thích hợp (nuôi cấy, chẩn đoán hình ảnh). Ở người lớn nên được làm ECG để loại trừ nhồi máu cơ tim cấp và đánh giá mức độ nghiêm trọng của bất thường kali trong huyết thanh.
Các bất thường khác về xét nghiệm bao gồm
Creatinine huyết thanh tăng cao
Tăng nồng độ thẩm thấu huyết tương
Tăng glucose máu có thể làm giảm natri do pha loãng, nên lượng natri huyết thanh được hiệu chỉnh bằng cách thêm mỗi 1,6 mEq/L (1,6 mmol/L) cho mỗi 100mg/dL (5,6 mmol/L) glucose tăng thêm trên 100mg/dL (5,6 mmol/L).
Để minh họa, đối với một bệnh nhân có natri huyết thanh là 124 mEq/L (124 mmol/L) và glucose 600 mg/dL (33,3 mmol/L), bổ sung 1,6 ([600 −100]/100) = 8 mEq/L (8 mmol/L) to 124 đối với natri huyết thanh đã hiệu chỉnh 132 mEq/L (132 mmol/L).
Khi mà tình trạng nhiễm toan ceton được điều chỉnh, lượng kali huyết thanh giảm xuống. Nồng độ kali máu ban đầu < 4,5 mEq/L (< 4,5 mmol/L) cho thấy sự suy giảm kali và cần bổ sung kali ngay lập tức.
Amylase và lipase trong huyết thanh thường tăng cao, ngay cả khi không có viêm tụy (có thể gặp ở bệnh nhân nhiễm toan ceton do rượu và ở những người có tăng triglycerides máu đồng thời).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1.Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
Điều trị DKA
Dung dịch muối 0,9% đường tĩnh mạch
Điều trị tình trạng hạ kali máu
Insulin đường tĩnh mạch (miễn là nồng độ kali huyết thanh ≥ 3,3 mEq/L [3,3 mmol/L])
Sử dụng một lượng ít natribicarbonat đường tĩnh mạch (nếu pH < 7 sau 1 giờ điều trị)
Các mục tiêu khẩn cấp cần đạt được trong điều trị nhiễm toan ceton do đái tháo đường là tăng thể tích máu lòng mạch nhanh, điều chỉnh đường huyết và nhiễm toan, và phòng ngừa hạ kali máu (1, 2). Xác định các yếu tố khởi phát cũng rất quan trọng.
Việc điều trị nên được thực hiện ở các cơ sở chăm sóc đặc biệt vì các đánh giá lâm sàng và xét nghiệm ban đầu là cần thiết mỗi giờ hoặc các điều chỉnh điều trị thích hợp trong mỗi giờ.
Bù thể tích
Thể tích lòng mạch nên được phục hồi nhanh chóng để tăng huyết áp và đảm bảo tưới máu cầu thận; khi khối lượng lòng mạch được phục hồi thì việc bù dịch còn thiểu sẽ được thực hiện chậm hơn, thường trong 24h đầu. Việc bổ sung thể tích ban đầu ở người lớn thường đạt được khi truyền tĩnh mạch nhanh 1 đến 1,5 L dung dịch nước muối sinh lý 0,9% trong giờ đầu tiên, sau đó là truyền nước muối sinh lý 250 đến 500 mL/giờ. Có thể cần liều tấn công bổ sung hoặc tốc độ truyền nhanh hơn để tăng huyết áp. Có thể cần tốc độ truyền chậm hơn ở bệnh nhân suy tim hoặc ở những người có nguy cơ quá tải thể tích. Nếu nồng độ natri huyết thanh bình thường hoặc cao, nước muối sinh lý bình thường được thay thế bằng nước muối sinh lý 0,45% sau khi hồi sức thể tích ban đầu. Khi glucose trong huyết tương giảm xuống < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L), nên thay dịch truyền tĩnh mạch và có thể thêm 5% đến 10% dextrose vào dung dịch nước muối sinh lý 0,45%.
Ở trẻ em, lượng dịch cần bù được ước tính khoảng 30 to 100 mL/kg cân nặng. Duy trì dịch cho trẻ em (cho những tổn thương liên tục) phải được thực hiện. Liệu pháp truyền dịch ban đầu nên là dung dịch muối sinh lý 0,9% (10 mL/kg) trong 1 giờ đến 2 giờ, có thể lặp lại, tiếp theo là dung dịch muối nước muối sinh lý 0,45% với dextrose khi đường huyết < 300 mg/dL (16,7 mmol/L) và huyết áp ổn định, lượng nước tiểu đủ. Lượng dịch thiếu hụt còn lại nên được thay thế trong 24 đến 48 giờ, thường cần tốc độ (bao gồm cả chất lỏng duy trì) khoảng 2 đến 5 mL/kg/giờ, tùy thuộc vào mức độ mất nước.
Điều chỉnh tăng đường huyết và nhiễm toan
Tăng đường huyết được điều chỉnh bởi insulin đường tĩnh mạch bolus 0,1 UI/kg,sau đó duy trì liên tục insulin đường tĩnh mạch 0,1 UI/kg/giờ kèm với natri clorua 0,9%. Nên ngừng insulin cho đến khi kali huyết thanh ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L). Insulin hấp phụ vào dây truyền tĩnh mạch dẫn đến tác động không ổn định, có thể hạn chế hiện tượng này bằng cách tráng dây truyền tĩnh mạch bằng insulin. Nếu glucose huyết thanh không giảm từ 50 đến 75 mg/dL (2,8 đến 4,2 mmol/L) trong giờ đầu, insulin nên được tăng liều gấp đôi. Trẻ em nên được duy trì insulin đường tĩnh mạch liên tục với liều 0,1 UI/kg/giờ hoặc cao hơn có hoặc không có liều bolus.
Ceton nên được bắt đầu loại trừ trong vài giờ đầu nếu insulin được dùng đầy đủ. Tuy nhiên, độ thanh thải ceton có thể bị thấp hơn do sự biến đổi của beta-hydroxybutyrate thành acetoacetate(là thể ceton được đo lường chính trong các phòng thí nghiệm ở hầu hết các bệnh viện) do sự nhiễm toan.
PH động mạch và bicarbonat có thể nhanh chóng được cải thiện, tuy nhiên thông thường việc phục hồi bicarbonat huyết thanh có thể mất 24h. Không nên dùng bicarbonate thường xuyên vì nó có thể dẫn đến phù não cấp tính (chủ yếu ở trẻ em). Nếu sử dụng bicarbonate, chỉ nên bắt đầu sử dụng nếu pH < 7 và chỉ nên thử tăng pH ở mức vừa phải với liều từ 50 đến 100 mEq (50 đến 100 mmol) trong 2 giờ, sau đó đo lại pH động mạch và kali trong huyết thanh.
Khi glucose trong huyết tương < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L) ở người lớn, nên thêm 5% đến 10% dextrose vào dịch truyền tĩnh mạch để giảm nguy cơ bị hạ đường huyết. Nồng độ dextrose có thể được điều chỉnh và có thể giảm liều insulin để duy trì lượng glucose ở mức 150 đến 200 mg/dL (8,3 đến 11,1 mmol/L), nhưng nên duy trì truyền insulin theo đường tĩnh mạch liên tục thông thường cho đến khi có khoảng trống anion đã thu hẹp trong 2 lần xét nghiệm máu liên tiếp và máu cũng như nước tiểu đều âm tính với ceton. Có thể cần thời gian điều trị dài hơn bằng insulin và dextrose trong DKA liên quan đến việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2.
Khi bệnh nhân ổn định và có thể ăn uống, phác đồ điều trị bằng insulin nền-insulin nhanh trước mỗi bữa ăn sẽ được bắt đầu. Insulin đường tĩnh mạch cần phải được tiếp tục trong 2 giờ sau khi cho dùng insulin nền dưới da. Trẻ em nên tiếp tục duy trì dùng insulin tĩnh mạch với liều khoảng 0,05 đơn vị/kg/giờ cho đến khi liều insulin dưới da được bắt đầu và pH động mạch > 7,3.
Phòng ngừa hạ kali máu
Phòng ngừa hạ kali máu đòi hỏi phải thay thế 20 đến 30 mEq (20 đến 30 mmol) kali trong mỗi lít dịch truyền tĩnh mạch để giữ kali trong huyết thanh ở mức từ 4 đến 5 mEq/L (4 đến 5 mmol/L). Nếu kali trong huyết thanh < 3,3 mEq/L (< 3,3 mmol/L), nên ngừng insulin và truyền kali ở mức 40 mEq/giờ cho đến khi kali huyết thanh ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol /L); nếu kali huyết thanh > 5 mEq/L (> 5 mmol/L), có thể ngừng bổ sung kali.
Ban đầu, nồng độ kali trong huyết thanh bình thường hoặc tăng cao có thể phản ánh sự thay đổi lượng dự trữ nội bào để đáp ứng với tình trạng toan hóa máu và cho rằng sự thiếu hụt kali thực sự mà hầu hết bệnh nhân DKA đều mắc phải. Insulin thay thế sẽ chuyển dịch kali vào trong tế bào, do vậy nồng độ kali huyết thanh nên được kiểm tra mỗi giờ hoặc mỗi giờ trong giai đoạn điều trị đầu tiên.
Các biện pháp khác
Giảm phospho máu thường xuất hiện trong quá trình điều trị DKA, nhưng sự tái hấp thu phosphate không rõ ràng ở hầu hết các trường hợp. Nếu đưuọc chỉ định (ví dụ như trong tiêu cơ vân, tan máu, hoặc suy giảm thần kinh xảy ra), kali phosphate, liều từ 1 đến 2 mmol/kg phosphate,có thể được truyền trong từ 6 đến 12 giờ. Nếu kali phosphate được bổ sung, nồng độ kali huyết thanh thường bị hạ và nên được theo dõi.
Điều trị khi nghi ngờ phù não bao gồm tăng thông khí, corticosteroid, và manitol, nhưng các biện pháp này thường không có hiệu quả sau khi bệnh nhân ngừng thở.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E: Management of adult diabetic ketoacidosis. Diabetes Metab Syndr Obes 7:255–264, 2014. doi:10.2147/DMSO.S50516
2. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
Tiên lượng cho DKA
Tỷ lệ tử vong nói chung ở bệnh nhân nhiễm toan ceton do đái tháo đường thường < 1%; tuy nhiên, tỷ lệ tử vong cao hơn ở những người lớn tuổi và có bệnh khác đe dọa tính mạng. Sốc và hôn mê khi nhập viện cho thấy tiên lượng tồi tệ hơn. Nguyên nhân chính gây tử vong là trụy mạch, hạ kali máu, và nhiễm trùng. Trong các nghiên cứu trước đây về trẻ em bị phù não rõ ràng trên lâm sàng, khoảng 1/4 số bệnh nhân tử vong và 15% đến 35% sống sót kèm theo di chứng thần kinh dai dẳng (1, 2, 3). Một nghiên cứu khác có tỷ lệ di chứng thần kinh dai dẳng và tử vong thấp hơn (4).
Tài liệu tham khảo về tiên lượng
1. Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB: The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child 85(1):16-22, 2001. doi:10.1136/adc.85.1.16
2. Marcin JP, Glaser N, Barnett P, et al: Factors associated with adverse outcomes in children with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema. J Pediatr 141(6):793-797, 2002. doi:10.1067/mpd.2002.128888
3. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr Diab Rep 2001;1(1):41-46. doi:10.1007/s11892-001-0009-7
4. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE, et al. Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2018;378(24):2275-2287. doi:10.1056/NEJMoa1716816
Những điểm chính
Nhiễm toan ceton là biến chứng cấp tính của bệnh đái tháo đường đặc trưng bởi tăng đường huyết, tăng ceton trong máu và nhiễm toan chuyển hóa.
DKA có thể xảy ra khi các yếu tố gây căng thẳng sinh lý cấp tính (ví dụ, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim) gây nhiễm toan, tăng glucose vừa phải, mất nước và mất kali nghiêm trọng ở bệnh nhân tiểu đường loại 1.
Chẩn đoán bằng pH động mạch < 7,30, kèm theo khoảng trống anion > 12 và có ceton trong huyết thanh khi có tăng glucose máu.
Nhiễm toan thường được điều trị bằng truyền dịch và insulin; bicarbonat được xem xét khi nhiễm axit vẫn tiếp diễn (pH < 7) sau 1 giờ điều trị.
Ngừng insulin cho đến khi kali huyết thanh ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L).
Phù não cấp tính chiếm khoảng nhỏ (1%), nhưng nó dẫn tới tử vong, thường sảy ra ở trẻ em, ít gặp hơn ở thanh thiếu niên và thanh niên.