(Xem thêm Tổng quan về quá tải sắt Tổng quan về quá tải sắt Người lớn mất khoảng 1 mg sắt (Fe) mỗi ngày do sự bong tế bào biểu bì và tế bào dạ dày ruột, nữ giới có kinh nguyệt giảm trung bình thêm 0,5 đến 1 mg/ngày do chu kỳ kinh nguyệt. Sự mất sắt này... đọc thêm .)
Nguyên nhân của bệnh Hemochromatosis di truyền
Có 4 loại hemochromatosis di truyền, từ 1 đến 4, tùy thuộc vào gen bị đột biến.
Loại 1: Đột biến gen HFE (cơ chế điều hòa sắt nội môi ở người)
Loại 2 (bệnh hemochromatois vị thành niên): Đột biến ở gen HJV (đồng thụ thể hemojuvelin BMP) và HAMP (peptit kháng khuẩn hepcidin)
Loại 3: Đột biến ở gen TFR2 (thụ thể transferrin 2)
Loại 4 (bệnh ferroportin): Đột biến ở gen SLC40A1 (nhóm vận chuyển chất tan 40 thành viên 1)
Các rối loạn di truyền hiếm gặp hơn có thể gây ra tình trạng quá tải sắt tại gan, nhưng hình ảnh lâm sàng thường bị chi phối bởi các triệu chứng và dấu hiệu do suy cơ quan khác (ví dụ, thiếu máu giảm hoặc không có transferrin máu, hoặc các dị tật thần kinh do không có ceruloplasmin máu.
Mặc dù các loại bệnh này khác nhau rõ rệt về độ tuổi khởi phát, hậu quả lâm sàng của tình trạng thừa sắt là giống nhau ở tất cả các thể (1 Tài liệu tham khảo nguyên nhân gây bệnh Haemochromatosis di truyền là một rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự tích tụ sắt quá nhiều (Fe) dẫn đến tổn thương mô. Các biểu hiện có thể bao gồm các triệu chứng toàn thân, rối loạn gan,... đọc thêm ).
Hemochromatosis do di truyền type 1
Type 1: là bệnh di truyền cổ điển, còn được gọi là hemochromatosis có liên quan đến HFE. Hơn 80% trường hợp là do đột biến đồng hợp tử C282Y hoặc đột biến dị hợp tử C282Y/H63D. Đột biến đồng hợp tử H63D hiếm khi xảy ra và có kiểu hình giống với trường hợp đồng hợp tử C282y. Rối loạn là gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, với tần số đồng hợp tử là 1:200 và tần số dị hợp tử 1:8 ở người gốc Bắc Âu. Các đột biến C282Y và H63D không phổ biến ở những người có tổ tiên châu Phi và hiếm ở những người có tổ tiên châu Á. Trong số bệnh nhân có các đặc điểm lâm sàng của bệnh huyết sắc tố, 83% là đồng hợp tử. Tuy nhiên, vì các lý do không rõ, kiểu hình (lâm sàng) của dạng đồng hợp tử có tần xuất thấp (rất nhiều người đồng hợp tử không có biểu hiện lâm sàng).
Hemochromatosis di truyền type 2
Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô di truyền loại 2 (bệnh nhiễm sắc tố sắt mô ở trẻ vị thành niên) là một rối loạn di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp do đột biến gen HJV ảnh hưởng đến protein phiên mã hemojuvelin hoặc đột biến gen HAMP trực tiếp mã hóa cho hepcidin gây ra. Nó thường biểu hiện ở thanh thiếu niên.
Hemochromatosis di truyền type 3
Các đột biến trên thụ thể transferrin 2 (TFR2) mã hóa một protein mà kiểm soát độ bão hòa của transferrin, là một dạng hemochromatosis hiếm gặp di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.
Hemochromatosis di truyền type 4
Hemochromatosis di truyền type 4 (bệnh ferroportin) xảy ra chủ yếu ở người gốc Nam Âu. Nó là kết quả của một đột biến trội trên nhiễm sắc thể thường trong gen SLC40A1, là gen hưởng đến khả năng gắn ferroportin vào hepcidin.
Thiếu Transferrin và ceruloplasmin
Do thiếu transferrin (giảm hoặc không có transferrin), sắt hấp thụ vào hệ thống cửa mà không gán với transferrin nên sẽ lắng đọng trong gan. Cũng vì thiếu transferrin vận chuyển, nên sắt không thể được vận chuyển đến các vùng sản xuất hồng cầu.
Trong sự thiếu hụt ceruloplasmin (aceruloplasminemia), thiếu ferroxidase để chuyển đổi Fe2+ đến Fe3+; là điều kiện để sắt có thể gắn với transferrin. Do không thể gắn với transferrin nên sắt không thể được vận chuyển từ dự trữ nội bào để vào huyết tương, do đó gây ra tích tụ sắt.
Tài liệu tham khảo nguyên nhân gây bệnh
1. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010.
Sinh lý bệnh của bệnh Hemochromatosis di truyền
Tổng lượng sắt cơ thể bình thường khoảng 2,5 g ở phụ nữ và 3,5 g ở nam giới. Các triệu chứng có thể chưa xuất hiện cho đến khi sự tích tụ sắt quá mức (ví dụ: > 10 đến 20 g), nên có thể không phát hiện bệnh sớm cho dù đây là một bệnh di truyền. Ở phụ nữ, biểu hiện lâm sàng thường không xuất hiện trước khi mãn kinh vì sự mất sắt do thời kỳ kinh nguyệt (và đôi khi có thai và sinh đẻ) có xu hướng bù lại sự tích tụ sắt.
Cơ chế quá tải sắt ở hemochromatosis có HFE hay không có-HFE đều do làm tăng hấp thu sắt từ đường tiêu hóa dẫn đến sự tích tụ sắt trong mô. Hepcidin, một peptide có nguồn gốc từ gan, là cơ chế kiểm soát quan trọng cho sự hấp thụ sắt. Khi dự trữ sắt quá cao, hepcidin sẽ được điều chỉnh tăng lên, ức chế ferroportin (là một chất tham gia vào sự hấp thụ sắt), do vậy ngăn ngừa sự hấp thu và dự trữ sắt quá mức ở người bình thường. Các type Hemochromatosis từ 1 đến 4 có cùng cơ chế gây bệnh (ví dụ, thiếu tổng hợp hoặc hoạt động của hepcidin) và các đặc điểm lâm sàng chính.
Nói chung, tổn thương mô do phản ứng của các gốc hydroxyl tự do được sinh ra khi sắt lắng đọng trong các mô xúc tác sự hình thành của chúng. Các cơ chế khác có thể ảnh hưởng đến các cơ quan đặc biệt (ví dụ, tăng sắc tố da có thể do tăng melanin cũng như tích tụ sắt). Ở gan, sắt phối hợp với lipid oxy hóa thúc đẩy cái chết theo chương trình của tế bào gan, hoạt hóa tế bào Kupffer và giải phóng các cytokine gây viêm. Những cytokine này kích hoạt các tế bào hình sao gan để tạo ra collagen, dẫn đến xơ gan và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan.
Triệu chứng và dấu hiệu của bệnh Hemochromatosis di truyền
Các hậu quả lâm sàng của quá tải sắt có xu hướng như nhau bất kể nguyên nhân và sinh lý bệnh của quá tải.
Trong lịch sử, các chuyên gia tin rằng các triệu chứng không phát triển cho đến khi các cơ quan bị tổn thương đáng kể. Tuy nhiên, tổn thương cơ quan chậm và khó thấy, mệt và những triệu chứng toàn thân không đặc hiệu thường xuất hiện sớm. Ví dụ, rối loạn chức năng gan có thể biểu hiện một âm thầm với sự mệt mỏi, đau bụng dưới và đau gan. Các xét nghiệm về bất thường quá tải sắt hay viêm gan thường xuất hiện trước các triệu chứng.
Trong bệnh thừa sắt di truyền (HFE) type 1, các triệu chứng liên quan đến cơ quan có lắng đọng sắt lớn nhất (xem bảng Các biểu hiện chung của bệnh thừa sắt di truyền Các biểu hiện thường gặp của bệnh hemochromatosis di truyền ). Ở nam giới, các triệu chứng ban đầu có thể là suy sinh dục và rối loạn chức năng cương dương (Bất lực) Rối loạn rối loạn cương dương là không có khả năng đạt được hoặc duy trì sự cương cứng của dương vật để tiến hành cuộc giao hợp trọn vẹn. Hầu hết các rối loạn cương dương đều liên quan đến chứng... đọc thêm do sự tích tụ sắt. Không dung nạp đường hoặc đái tháo đường Đái tháo đường (DM) Đái tháo đường là suy giảm bài tiết insulin và nồng độ kháng insulin ngoại vi thay đổi dẫn đến tăng đường huyết. Triệu chứng sớm liên quan tới tăng glucose máu và bao gồm uống nhiều, khát nhiều... đọc thêm là biểu hiện khởi đầu phổ biến. Một số bệnh nhân có suy giáp Suy giáp Chứng suy giáp là thiếu hụt hormon tuyến giáp. Các triệu chứng bao gồm không dung nạp lạnh, mệt mỏi và tăng cân. Các dấu hiệu có thể bao gồm vẻ mặt điển hình, giọng nói chậm khàn và da khô.... đọc thêm .
Bệnh gan là biến chứng phổ biến nhất và có thể tiến triển thành xơ gan Xơ gan Xơ gan là một giai đoạn muộn của xơ hóa ở gan là hậu quả của quá trình lan tỏa biến đổi cấu trúc bè bình thường ở gan. Xơ gan được đặc trưng bởi các nốt tái tạo bao quanh bởi các mô xơ dày đặc... đọc thêm ; 20 đến 30% bệnh nhân bị xơ gan phát triển ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) thường xảy ra ở bệnh nhân xơ gan và thường gặp ở những khu vực mà nhiễm vi rút viêm gan B và C là phổ biến. Triệu chứng và dấu hiệu thường không đặc hiệu. Chẩn... đọc thêm . Bệnh gan là nguyên nhân gây tử vong phổ biến nhất. Tăng men gan là một trong những bất thường trong phòng thí nghiệm phổ biến nhất ở bệnh nhân mắc bệnh hemochromatosis loại 1.
Bệnh cơ tim Tổng quan về bệnh lý cơ tim Bệnh cơ tim là rối loạn nguyên phát của cơ tim. Bệnh lý cơ tim khác với rối loạn khác của tim mạch như bệnh mạch vành, bệnh lý van tim, và bệnh tim bẩm sinh do cấu trúc cơ tim. Bệnh cơ tim được... đọc thêm với suy tim là biến chứng gây tử vong phổ biến thứ 2. Tăng sắc tố (bệnh đái đồng) và porphirin da Porphyria Cutanea Tarda Porphyria cutanea tarda (PCT) là một porphyria gan tương đối phổ biến ảnh hưởng chủ yếu đến da. Bệnh gan cũng phổ biến. PCT là do sự thiếu hụt di truyền hoặc mắc phải trong hoạt tính của decarboxylase... đọc thêm là phổ biến, cũng như bệnh khớp có triệu chứng ở bàn tay.
Trong bệnh type 2, triệu chứng và dấu hiệu bao gồm gan to nhanh, suy sinh dục.
Trong bệnh type 3, triệu chứng và dấu hiệu tương tự như hemochromatosis (HFE) di truyền type 1.
Type 4 bệnh xuất hiện trong thập niên đầu đời như tăng nồng độ ferritin huyết thanh với độ bão hòa transferrin thấp hoặc bình thường; sự bão hòa transferrin bắt đầu tăng khi bệnh nhân ở độ tuổi 20 và 30. Các biểu hiện lâm sàng nhẹ hơn so với bệnh type 1, với bệnh gan trung bình và thiếu máu nhẹ.
Chẩn đoán bệnh Hemochromatosis di truyền
Ferritin huyết thanh, sắt huyết thanh, và độ bão hòa transferrin
Xét nghiệm di truyền
Đôi khi sinh thiết gan
Triệu chứng và dấu hiệu có thể không đặc hiệu, âm thầm, và khởi phát dần dần, do đó cần chú ý. Cần nghĩ đến hemochromatosis khi có các biểu hiện điển hình, đặc biệt là những biểu hiện đó không lý giải được sau những đánh giá thường quy. Tiền sử gia đình bị hemochromatosis, xơ gan, hoặc ung thư biểu mô tế bào gan là một đầu mối cụ thể hơn. Tất cả bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính cần được đánh giá về tình trạng quá tải sắt, không phân biệt chủng tộc hay sắc tộc.
Đo ferritin huyết thanh là xét nghiệm ban đầu đơn giản và trực tiếp nhất. Nồng độ (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] ở phụ nữ hoặc > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] ở nam giới) thường có trong bệnh hemochromatosis di truyền nhưng có thể là kết quả của những bất thường khác, ví dụ như chứng viêm gan mạn tính (ví dụ viêm gan vi-rút mạn tính, Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu Bệnh gan liên quan đến rối loạn chuyển hóa (MASLD) Gan nhiễm mỡ là sự tích tụ lipid trong tế bào gan. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) bao gồm thâm nhiễm mỡ đơn độc (một tình trạng lành tính gọi là gan nhiễm mỡ), trong khi viêm gan nhiễm... đọc thêm , bệnh gan do rượu Bệnh gan liên quan đến rượu Tiêu thụ rượu cao ở hầu hết các nước phương Tây. Theo Cẩm nang chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần, phiên bản thứ 5 (DSM-5), ước tính khoảng 8,5% người lớn ở Hoa Kỳ có rối loạn... đọc thêm ), ung thư, các rối loạn viêm hệ thống nhất định (ví dụ, viêm khớp dạng thấp Viêm khớp dạng thấp (RA) Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn hệ thống mạn tính, chủ yếu gây tổn thương các khớp. Viêm khớp dạng thấp gây tổn thương do các cytokine, chemokine và các metalloprotease. Biểu hiện bệnh... đọc thêm , hội chứng thực bào máu Hội chứng thực bào máu (HLH) Hội chứng thưc bào máu (HLH) là một rối loạn không phổ biến gây ra rối loạn chức năng miễn dịch ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Nhiểu bệnh nhân có rối loạn miễn dịch, một só khác không có. Các biểu... đọc thêm ), hoặc béo phì. Nếu nồng độ ferritin bất thường, cần làm thêm các xét nghiệm bao gồm sắt huyết thanh (thường là > 300 mg/dL [> 53,7 mcmol/L]) và khả năng gắn sắt (độ bão hòa transferrin thường > 50%). Độ bão hòa transferrin < 45% có giá trị tiên đoán âm là 97% đối với tình trạng quá tải sắt.
Trong bệnh type 2, nồng độ ferritin >1000 ng/mL (> 1000 mcg/L) và độ bão hòa transferrin >90%.
Trong sự thiếu hụt transferrin hoặc ceruloplasmin, transferrin huyết thanh (nghĩa là khả năng gắn sắt) và nồng độ ceruloplasmin rất thấp hoặc không phát hiện được.
Xét nghiệm gen dể chẩn đoán hemochromatosis di truyền do đột biến gen HFE. Khoảng 70% bệnh nhân bị đột biến đồng hợp tử C282Y của gen HFE có nồng độ ferritin cao, nhưng chỉ có khoảng 10% bệnh nhân này có rối loạn chức năng của cơ quan. Những bệnh nhân có đột biến dị hợp tử của gen HFE (tức là C282Y/H63D) còn có tỷ lệ quá tải sắt có biểu hiện lâm sàng ít hơn nữa. Nghi ngờ bệnh nhiễm sắc tố sắt mô loại 2 đến loại 4 trong những trường hợp ít phổ biến hơn, trong đó xét nghiệm ferritin và sắt trong máu cho thấy tình trạng quá tải sắt và xét nghiệm di truyền âm tính với đột biến gen HFE, đặc biệt là trên những bệnh nhân trẻ tuổi. Việc xác nhận những chẩn đoán này bằng xét nghiệm di truyền không thường xuyên có sẵn.
Khi chẩn đoán được xác định, gan phải được xét nghiệm xem có bị xơ hóa và xơ gan hay không. Có tới 80% số bệnh nhân xơ gan và có đột biến C282Y đồng hợp tử sẽ có ferritin > 1000 ng/mL, tăng AST (aspartate transaminase) và ALT (alanine transaminase) và số lượng tiểu cầu < 200 × 103 /mcL (< 200 × 109/L). Do sự xuất hiện của xơ gan sẽ ảnh hưởng đến tiên lượng, khi ferritin > 1000 ng/mL, cần sinh thiết gan và đo hàm lượng sắt mô (nếu có thể). Sinh thiết gan cũng được khuyến cáo ở những bệnh nhân có bằng chứng về quá tải sắt nhưng âm tính về xét nghiệm di truyền. MRI không sử dụng thuốc cản quang với MRI do độ đàn hồi, là một phương pháp không xâm nhập để ước tính hàm lượng sắt gan và sự xơ gan, ngày càng trở nên chính xác.
Việc sàng lọc là cần thiết đối với người thân của những người bị bệnh hemochromatosis di truyền bằng cách đo nồng độ ferritin trong huyết thanh và xét nghiệm dột biến C282Y và H63D của gen HFE.
Điều trị bệnh Hemochromatosis di truyền
Chích huyết (rút máu)
Điều trị được chỉ định cho bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng, tăng nồng độ ferritin huyết thanh (đặc biệt là mức > 1000 ng/mL [> 1000 mcg/L]), hoặc tăng độ bão hòa transferrin. Các bệnh nhân không triệu chứng chỉ cần đánh giá lâm sàng định kỳ (ví dụ, hàng năm) và đo nồng độ sắt, ferritin, bão hòa transferrin, và các enzym gan.
Rút máu là phương pháp đơn giản và hiệu quả nhất để loại bỏ sắt dư thừa. Nó làm chậm sự tiến triển của xơ hóa đến xơ gan, đôi khi thậm chí đảo ngược những thay đổi xơ gan và kéo dài thời gian sống sót, nhưng nó không ngăn ngừa ung thư biểu mô tế bào gan. Khoảng 500 mL máu (khoảng 250 mg sắt) được loại bỏ hàng tuần hoặc hai tuần một lần (cách tuần) cho đến khi nồng độ ferritin huyết thanh đạt 50 đến 100 ng/mL. Rút máu 1 tuần hoặc 2 tuần 1 lần có thể phải kéo dài trong nhiều tháng (ví dụ: nếu 250mg sắt được lấy đi mỗi tuần, cần 40 tuần để lấy 10g sắt). Khi nồng độ sắt bình thường, có thể rút máu không liên tục để duy trì ferritin trong khoảng từ 50 đến 100 ng/mL.
Đái tháo đường Đái tháo đường (DM) Đái tháo đường là suy giảm bài tiết insulin và nồng độ kháng insulin ngoại vi thay đổi dẫn đến tăng đường huyết. Triệu chứng sớm liên quan tới tăng glucose máu và bao gồm uống nhiều, khát nhiều... đọc thêm , bệnh cơ tim Tổng quan về bệnh lý cơ tim Bệnh cơ tim là rối loạn nguyên phát của cơ tim. Bệnh lý cơ tim khác với rối loạn khác của tim mạch như bệnh mạch vành, bệnh lý van tim, và bệnh tim bẩm sinh do cấu trúc cơ tim. Bệnh cơ tim được... đọc thêm , rối loạn cương dương (Bất lực) Rối loạn rối loạn cương dương là không có khả năng đạt được hoặc duy trì sự cương cứng của dương vật để tiến hành cuộc giao hợp trọn vẹn. Hầu hết các rối loạn cương dương đều liên quan đến chứng... đọc thêm , và các biểu hiện phụ khác được điều trị theo chỉ định. Bệnh nhân bị xơ hóa nặng hoặc xơ gan Xơ gan Xơ gan là một giai đoạn muộn của xơ hóa ở gan là hậu quả của quá trình lan tỏa biến đổi cấu trúc bè bình thường ở gan. Xơ gan được đặc trưng bởi các nốt tái tạo bao quanh bởi các mô xơ dày đặc... đọc thêm do quá tải sắt nên được kiểm tra ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) thường xảy ra ở bệnh nhân xơ gan và thường gặp ở những khu vực mà nhiễm vi rút viêm gan B và C là phổ biến. Triệu chứng và dấu hiệu thường không đặc hiệu. Chẩn... đọc thêm mỗi 6 tháng bằng siêu âm gan.
Bệnh nhân nên tuân theo chế độ ăn uống cân bằng; không nhất thiết phải hạn chế tiêu thụ thực phẩm chứa sắt (ví dụ thịt đỏ, gan). Chỉ nên uống rượu ở mức độ vừa phải vì nó có thể làm tăng hấp thu sắt và với lượng cao sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan. Nên tránh bổ sung vitamin C vì chúng làm tăng hấp thu sắt ở tá tràng.
Ở những bệnh nhân mắc bệnh type 4, sự dung nạp với rút máu là rất thấp; cần thiết phải theo dõi mức hemoglobin và độ bão hòa transferrin.
Điều trị sự thiếu hụt transferrin và thiếu ceruloplasmin đang được thử nghiệm; điều trị thải sắt có thể được dung nạp tốt hơn so với rút máu bởi vì bệnh nhân thường thiếu máu.
Những điểm chính
Có 4 lype hemochromatosis di truyền, đều liên quan đến sự đột biến gen làm suy giảm khả năng ức chế sự hấp thụ sắt khi dự trữ sắt quá mức.
Tác dụng của tình trạng quá tải sắt là tương tự ở tất cả các loại và bao gồm bệnh gan (dẫn đến xơ gan), sắc tố da, tiểu đường, bệnh thần kinh, suy chức năng sinh dục và đôi khi bị suy tim.
Chẩn đoán bằng cách đo nồng độ ferritin huyết thanh; nếu tăng cao, cần khẳng định bằng các xét nghiệm: sắt, bão hòa transferrin, di truyền.
Sau khi chẩn đoán được thực hiện, mức độ xơ hóa gan nên được đánh giá bằng sinh thiết gan hoặc chụp ảnh không xâm lấn như chụp MRI với siêu âm đan hồi MR để xác định tiên lượng; xem xét xét nghiệm di truyền và sàng lọc những người thân cấp một.
Điều trị bằng rút máu và hạn chế rượu.