Признак лихорадки неясного происхождения (ЛНП) – ректальная температура тела ≥ 38,3 °C (≥ 101° F), которая не является следствием преходящего и самокупируемого заболевания, быстро приводящего к смерти заболевания или нарушений с явными локальными признаками или симптомами, либо с отклонениями по общим показателям, такими как рентгенография грудной клетки, анализ мочи или гемокультуры.
Лихорадка неясного происхождения в настоящее время классифицируется по 4 отдельным группам:
Классическая лихорадка неизвестного происхождения: лихорадка в течение > 3 недель без явной причины спустя 3 дня после обследования в больнице или ≥ 3 амбулаторных посещений
Внутрибольничная лихорадка неизвестного происхождения: лихорадка у госпитализированных пациентов, получающих неотложную помощь, у которых на момент поступления не было острой инфекции или инфекции в стадии инкубации, если при этом диагноз остается сомнительным после 3 дней соответствующего обследования
Лихорадка неизвестного происхождения, связанная с иммунодефицитом – лихорадка у пациентов с нейтропенией и другими типами иммунодефицита, если диагноз остается сомнительным после 3 дней соответствующей оценки, включая отрицательные посевы спустя 48 часов
Связанная с ВИЧ лихорадка неизвестного происхождения: лихорадка > 4 недель у амбулаторных больных с подтвержденной ВИЧ-инфекцией или > 3 дней у стационарных больных с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, если диагноз остается сомнительным после соответствующей оценки
Этиология лихорадки неясного происхождения
Причины лихорадки неизвестного происхождения обычно делятся на 4 категории ( see table Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)):
Инфекции (25–50%)
Заболевания соединительной ткани (10–20%)
Неоплазмы (5–35%)
Разное (15–25%)
Инфекции – наиболее распространенная причина лихорадки неизвестного происхождения. У пациентов с ВИЧ-инфекцией следует рассматривать оппортунистические инфекции (например, туберкулез; инфекция, обусловленная нетипичными микобактериями, диссеминированными грибками или цитамегаловирусом).
Общие заболевания соединительной ткани включают системную красную волчанку, ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, ревматическая полимиалгия, тиреоидит, васкулит и ювенильный ревматоидный артрит взрослых (болезнь Стилла).
Наиболее распространенные неопластические факторы – лимфома, лейкемия, почечноклеточная карцинома, карцинома яичника, миксома предсердия, болезнь Кастлемана, гепатоцеллюлярная карцинома и метастатические карциномы. Однако частота неопластических факторов лихорадки неясного генеза уменьшается, вероятно потому, что они обнаруживаются с помощью УЗИ и КT, которые теперь широко используются во время первичной оценки лихорадки.
Различные важные причины включают реакции на препараты, глубокий венозный тромбоз, рецидивирующие легочные эмболы, саркоидоз, воспалительное заболевание кишечника и самопроизвольную лихорадку.
Причина лихорадки неизвестного происхождения не идентифицируется приблизительно у 10% взрослых.
Обследование при лихорадке неясного происхождения
При неясных случаях, таких как лихорадка неизвестного происхождения, нельзя предполагать, что вся информация была собрана клиницистами, работавшими до этого; это обычно является ошибкой. Клиницисты должны быть уверены в том, что пациенты сообщали ранее (чтобы понять несоответствия), но не должны просто копировать детали ранее зарегистрированной истории (например, семейной истории, социальной истории). Начальные ошибки по упущению информации повторяются среди многих клиницистов за долгие дни госпитализации, что приводит к большим количествам ненужных анализов. Даже когда начальная оценка была полной, пациенты часто вспоминают новые детали, когда опрос проводится снова.
И наоборот, клиницисты не должны игнорировать результаты предыдущих анализов и не должны повторять проведение анализов, не принимая во внимание того, насколько велика вероятность отличия результатов (например, т.к. состояние пациента изменилось, потому что нарушение развивается медленно).
Анамнез
Цель истории – зафиксировать очаговые симптомы и факты (например, путешествие, род занятий, семейная история, заражение животными-переносчиками, история питания), которые предполагают причину.
История настоящего заболевания должна фиксировать продолжительность и паттерн (например, неустойчивый, постоянный) лихорадки. Паттерн лихорадки обычно не имеет весомого или вообще не имеет никакого значения при диагнозе лихорадки неопределенного происхождения, хотя лихорадка, которая проявляется через день (трёхдневная лихорадка) или каждый 3-ий день (четырёхдневная лихорадка), позволяет предположить малярию у пациентов с факторами риска. Очаговая боль часто указывает на локализацию (а не причину) основного нарушения. Клиницисты должны задать общие вопросы, затем определенные, о дискомфорте в каждой части тела.
Обзор систем должен включать неспецифические симптомы, такие как потеря веса, анорексия, утомляемость, ночное потоотделение и головные боли. Кроме того, признаки заболеваний соединительной ткани (например, миалгии, артралгии, сыпи) и нарушения желудочно-кишечного тракта (например, диарея, стеаторея, дискомфорт в абдоминальной области) должны быть выявлены.
Анамнез перенесенных заболеваний должен включать те болезни, которые, как известно, вызывают лихорадку, такие как рак, туберкулез, заболевания соединительной ткани, алкогольный цирроз печени, воспаление кишечника, ревматизм и гипертиреоз. Клиницисты должны отметить те нарушения или факторы, которые предрасполагают к инфекции, такие как ослабленный иммунитет (например, из-за таких заболеваний, как ВИЧ-инфекция, рак, диабет или использование иммуносупрессантов), врожденные болезни сердца, нарушения мочевых путей, операции и вставные устройства (например, внутривенные катетеры, кардиостимуляторы, суставные протезы).
История приема препаратов должна отражать вопросы об определенных лекарствах, которые, как известно, вызывают лихорадку.
Социальная история должна включать вопросы о факторах риска для инфекции, таких как внутривенное введение наркотиков, половые контакты высокого рыска(например, незащищенный секс, многократные партнеры), контакты с зараженными (например, туберкулезом), путешествия, и возможное заражение от животных или насекомых или клещей. Социальный анамнез должен также включать вопросы об имеющихся болезнях в анамнезе у лиц из социального окружения (например, соседи, коллеги, попутчики). Должны также быть идентифицированы факторы риска рака, включая курение, употребление алкоголя и профессиональное воздействие химикатов.
Семейная история должна включать вопросы об унаследованных причинах лихорадки (например, семейная средиземноморская лихорадка).
Медицинская документация проверяется с учетом предыдущих результатов анализов, особенно тех, которые с высокой вероятностью исключают определенные заболевания.
Объективное обследование
Отмечается общий внешний вид, особенно на предмет кахексии, желтухи и бледности.
Кожу тщательно осматривают на предмет очаговой эритемы (предполагающей место инфекции) и сыпи (например, сыпь на скулах при системной красной волчанке); осмотр должен включать промежность и стопы, особенно у диабетиков, которые склонны к скрытому развитию инфекций в этих зонах. Клиницисты должны также проводить осмотр с учетом кожных проявлений эндокардита, включая болезненные эритематозные подкожные узелки на кончиках пальцев (узлы Ослера), неболезненные геморрагические пятна на ладонях или подошвах ног (поражения Джейнвей), петехии и точечные кровоизлияния под ногтями.
Все тело (особенно по позвоночнику, костям, суставам, животу и щитовидной железе) пальпируется на предмет выявления болезненных областей с опухолями или органомегалией; включаются ректальный осмотр пальцами и осмотр таза. Зубы простукиваются для выявления болезненности (что предполагает апикальный абсцесс). Во время пальпации отмечается любая региональная или системная аденопатия; например, региональная аденопатия характерна для вирусного доброкачественного лимфаденита в отличие от диффузной аденопатии при лимфоме.
Сердце прослушивают на предмет шумов (предполагающих бактериальный эндокардит) и трения (предполагающего перикардит из-за ревматологических или инфекционных заболеваний).
Иногда ключевые физические отклонения у пациентов с лихорадкой неясного происхождения либо сомнительны, либо настолько несущественны, что могут быть необходимы повторные физикальные осмотры, чтобы предположить причины (например, при обнаружении новой аденопатии, шумов в сердце, сыпи или образования узелков и слабой пульсации височной артерии).
Тревожные симптомы
Особое внимание следует обратить на следующее:
Иммунодефицит
Шум в сердце
Наличие вставленных устройств (например, внутривенных катетеров, кардиостимуляторов, суставных протезов)
Недавнее путешествие в эндемичные районы
Интерпретация результатов
После тщательного сбора анамнеза и физикального осмотра, типичными являются следующие сценарии:
Выявление симптомов и признаков, которых ранее не было, их не выявляли или не могли выявить во время предыдущих осмотров. Эти результаты интерпретируются и исследуются, как показано ( see table Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)).
Чаще всего осмотр обнаруживает только неспецифические симптомы, которые часто встречаются при ЛНП, но это позволяет выявить факторы риска, которые могут помочь разработать план обследования (например, путешествие в эндемичную область, контакт с животными-переносчиками, насекомыми или клещами). Иногда факторы риска являются менее определенными, но могут предполагать класс заболевания; например, потеря веса без анорексии более совместима с инфекцией, чем рак, который обычно вызывает анорексию. Возможные причины должны быть исследованы далее.
При самом трудном сценарии у пациентов есть только неспецифические результаты и нет никаких или имеются многочисленные факторы риска, что делает необходимым логический последовательный подход к проведению анализов. Начальная диагностика используется для того, чтобы сузить диагностический поиск и проводить последующие анализы.
Обследование
Рассматривают предыдущие результаты анализов, особенно посевов. Для положительного результата посевов по некоторым микроорганизмам может потребоваться долгое время, также могут потребоваться специальные методики. Микробиологическая лаборатория должна быть проконсультирована относительно необходимых условий культивирования (например, продолжительности инкубации, специальных сред, температуры, газообразной среды).
В максимально возможной степени клиническая информация используется для целенаправленных анализов ( see table Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)). Например, пожилых пациентов, не выходящих из дома, не следует проверять на наличие клещевых инфекций или малярии, но наличие этих заболеваний должно быть очень серьезно рассмотрено у молодых путешественников, которые исследуют пещеры, занимаются пешим туризмом или водными видами спорта в эндемичных районах. Пожилых пациентов нужно обследовать на гигантоклеточный артериит; а более молодых пациентов – нет.
В дополнение к специфическим анализам обычно следует сделать следующие анализы:
Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой
Скорость оседания эритроцитов
Печеночные тесты
Последовательный посев крови (в идеале, до антибактериальной терапии)
Анализ на антитела к ВИЧ, анализ концентрации РНК и тестирование методом полимеразной цепной реакции
Туберкулиновая кожная проба или анализ активности интерферона-гамма
Даже если эти анализы делали ранее, они могут направить диагностику в нужное русло.
Анализ мочи, посев мочи и рентгенография грудной клетки, которые обычно уже сделаны, проводят повторно, если результаты указывают на то, что это нужно делать.
Любая доступная жидкость или материал из измененных областей тела, идентифицированных во время осмотра, сдаются на посев (например, для бактерий, микобактерий, грибов, вирусов или некоторых прихотливых бактерий). Специфические для микроорганизма тесты, такие как метод полимеразной цепной реакции и серологические титры (острой фазы и периода выздоровления) помогают главным образом тогда, когда основаны на клиническом подозрении, а не делаются по принципу «пальба из всех орудий».
Серологические анализы, такие как антинуклеарное антитело (ANA) и ревматический фактор (РФ), проводятся, чтобы проверить на ревматологические нарушения.
Томографии назначаются согласно симптомам и признакам. Как правило, такому анализу подвергаются области с ощущениями дискомфорта – например, пациентам с болью в пояснице проводят МРТ позвоночника (чтобы проверить на наличие инфекции или опухоли); пациентам с болью в животе назначают КТ абдоминальной области. Однако КТ грудной клетки, живота и таза должны быть сделаны даже когда у пациентов нет локальных симптомов или признаков аденопатии и скрытых абсцессов.
Если гемокультуры положительны, или имеются шумы в сердце, или периферические признаки предполагают эндокардит, то проводят эхокардиографию.
В целом, КТ эффективна для выявления патологий, локализованных по животу, области таза или груди.
МРТ более чувствительна, чем КТ, для выявления большинства причин лихорадки неясного происхождения, поражающей центральную нервную систему (ЦНС), и ее следует делать, если в качестве причины рассматривают ЦНС.
Дуплексная ангиография может быть полезной для идентификации случаев глубокого венозного тромбоза.
Радионуклидное сканирование с индий-111-мечеными гранулоцитами может помочь исключить некоторые инфекционные или воспалительные процессы. Эта техника вообще-то вышла из употребления, потому что, как считают, слишком мало способствует установлению диагноза, но в некоторых сообщениях имеются сведения, что она дает более высокий диагностический показатель, чем КТ (1).
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может также быть информативна для обнаружения очага лихорадки. ПЭТ-сканирование показывает области высокой метаболической активности, которые являются областями воспаления и инфекции.
Биопсия может потребоваться, если нарушения выявлены в той ткани, по которой можно провести биопсию (например, печень, костный мозг, кожа, плевра, лимфоузлы, кишечник, мышцы). Экземпляры биопсии должны быть оценены с позиций гистопатологии и посевом на предмет бактерий, грибов, вирусов и микобактерий или отправлены на молекулярный диагностический анализ (полимеразная цепная реакция). Биопсия мышц или биопсия кожи с сыпью могут подтвердить васкулит. Двусторонняя биопсия височной артерии может подтвердить гигантоклеточный артериит у пожилых пациентов с необъяснимой лихорадкой неизвестного происхождения.
Справочные материалы по тестированию
1. Fisher RE, Drews AL, Palmer EL: Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin. Open Forum Infect Dis 9(3):ofac015, 2022. doi: 10.1093/ofid/ofac015
Лечение лихорадки неясного происхождения
Лечение лихорадки неясного генеза направлено на причину нарушения. Жаропонижающие должны назначаться рационально, принимая во внимание продолжительность и выраженность.
Лихорадка неизвестного происхождения в пожилом возрасте
Причины лихорадки неизвестного происхождения у пожилых людей обычно похожи на те, которые характерны для населения в целом, но заболевания соединительной ткани идентифицируются чаще. Самыми частыми причинами являются:
Основные положения
Классическая лихорадка неизвестного происхождения: температура тела ≥ 38° C ректально в течение > 3 недель без идентифицируемой причины спустя 3 дня после обследования в больнице или ≥ 3 амбулаторных посещений.
Идентифицируемые причины могут классифицироваться как инфекционные, соединительно-тканные, относящиеся к новообразованиям, или прочие.
Оценка должна быть основана на синтезе анамнеза и физикального осмотра, с особым упором на факторы риска и вероятные причины, основанные на отдельных обстоятельствах.
