Злокачественный нейролептический синдром характеризуется изменением психического состояния, мышечной ригидностью, гипертермией и автономной гиперактивностью, которые развиваются при приеме некоторых нейролептиков. Клинически злокачественный нейролептический синдром подобен злокачественной гипертермии. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение должно быть инвазивным и поддерживающим.
Среди пациентов, принимающих нейролептические (антипсихотические) препараты, у 0,1% или менее развивается злокачественный нейролептический синдром (1, 2, 3). Заболевание может возникать у пациентов любого возраста.
References
1. Lao KSJ, Zhao J, Blais JE, et al. Antipsychotics and Risk of Neuroleptic Malignant Syndrome: A Population-Based Cohort and Case-Crossover Study. CNS Drugs. 2020;34(11):1165-1175. doi:10.1007/s40263-020-00767-9
2. Ray WA, Fuchs DC, Olfson M, et al. Incidence of Neuroleptic Malignant Syndrome During Antipsychotic Treatment in Children and Youth: A National Cohort Study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2024;34(9):397-406. doi:10.1089/cap.2024.0047
3. Guinart D, Taipale H, Rubio JM, et al. Risk Factors, Incidence, and Outcomes of Neuroleptic Malignant Syndrome on Long-Acting Injectable vs Oral Antipsychotics in a Nationwide Schizophrenia Cohort. Schizophr Bull. 2021;47(6):1621-1630. doi:10.1093/schbul/sbab062
Этиология нейролептического злокачественного синдрома
Причиной развития этого синдрома может стать прием различных антипсихотиков и антиэметиков (см. таблицу Препараты, которые могут вызвать злокачественный нейролептический синдром). Общим для всех медикаментозных причин фактором является снижение дофаминергической трансмиссии, однако эта реакция не аллергическая, а идиосинкразическая. Этиология и механизм неизвестны, несмотря на исследование нескольких генетических полиморфизмов, влияющих на метаболизм лекарств (1). Факторы риска включают прием высоких доз препарата, быстрое повышение дозировки, парентеральное введение и переход от приема одного потенциально причинного препарата к другому.
Злокачественный неролептический синдром также может развиться у пациентов, прекращающих прием агонистов леводопы и дофамина.
Препараты, которые могут вызвать злокачественный нейролептический синдром
Класс | Медицинские препараты |
|---|---|
Антипсихотики первого поколения | Хлорпромазин Флуфеназин Галоперидол Локсапин Мезоризадин Молиндон Перфеназин Пимозид Тиоридазин Тиотиксен Трифлуоперазин |
Антипсихотики второго поколения | Арипипразол Клозапин Оланзапин Палиперидон Кветиапин Рисперидон Зипрасидон |
Антиэметики | Домперидон Дроперидол Метоклопрамид Прохлорперазин Прометазин |
Справочные материалы по этиологии
1. Wijdicks EFM, Ropper AH. Neuroleptic Malignant Syndrome. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1130-1138. doi: 10.1056/NEJMra2404606
Симптомы и признаки злокачественного нейролептического синдрома
Чаще всего симптомы злокачественного нейролептического синдрома начинают проявляться в течение первых 2 недель лечения, но могут проявиться как раньше, так и спустя много лет.
Четыре характерных симптома обычно развиваются в течение нескольких дней и часто в следующей последовательности:
Изменение психического состояния: обычно самым ранним проявлением является изменение психического состояния, часто делирий, сопровождающийся резким возбуждением, которое может прогрессировать до стадии летаргии или ареактивности (отражающей энцефалопатию)
Нарушение двигательной функции: у больных может развиться генерализованная тяжелая мышечная ригидность (иногда в совокупности с тремором, приводящим к ригидности по типу «шестеренки») или, реже, дистония, хорея или другие аномалии. Рефлексы обычно снижены.
Гипертермия: обычно температура тела > 38° С и часто > 40° C.
Автономная гиперактивность: повышается автономная активность, что может приводить к развитию тахикардии, различных форм аритмии, тахикардии и транзиторной гипертензии.
Следствием мышечной ригидности может быть повышение уровня креатинкиназы или выраженный рабдомиолиз.
Диагностика злокачественного нейролептического синдрома
Сбор анамнеза и физикальное обследование
Исключение других нарушений и осложнений
Подозрение на злокачественный нейролептический синдром должно основываться на результатах клинического обследования. Ранние проявления можно пропустить, поскольку у пациентов с психозами можно не обратить внимания на изменение психического состояния или не придать им значения (1). Критерии Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM)-5-TR требуют воздействия антагониста дофамина или отмены агониста дофамина в течение последних 72 часов, гипертермии и диафореза. Ригидность по типу "свинцовой трубы" также является выраженной особенностью и может быть связана с другими неврологическими проявлениями, такими как тремор, дистония, миоклонус, дизартрия, дисфагия и измененное психическое состояние. Может наблюдаться вегетативная нестабильность (например, тахикардия, повышение и/или колебания артериального давления), тахипноэ и дыхательная недостаточность.
Другие нарушения могут давать такую же клиническую картину. Например:
Серотониновый синдром может вызывать мышечную ригидность, гипертермию и автономную гиперактивность, но обычно причиной этих расстройств является прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или других серотонинергических средств, и у пациентов, как правило, отмечается гиперрефлексия и иногда миоклонус. Кроме того, повышение температуры тела и мышечная ригидность, как правило, менее выраженные, чем при злокачественном нейролептическом синдроме, симптомы могут развиться очень быстро (например, < 24 часов), а развитию серотонинового синдрома могут предшествовать тошнота и диарея.
Злокачественная гипертермия и отказ от перорального приема баклофена могут дать клиническую картину, подобную таковой при злокачественном нейролептическом синдроме, но обычно их легко дифференцировать по анамнезу.
Неконвульсивный эпилептический статус может стать причиной изменения психического состояния, ригидности и гипертермии. Для исключения эпилептического статуса должна быть проведена электроэнцефалография.
Системные инфекции, включая сепсис пневмонию и инфекцию центральной нервной системы, могут привести к изменению психического состояния, гипертермии, тахипноэ и тахикардии, но негенерализованным нарушениям двигательной функции. Кроме того, в отличие от большинства инфекций, при злокачественном нейролептическом синдроме и нарушения двигательной функции обычно предшествуют гипертермии.
Подтверждающих тестов нет, но пациентам необходимо пройти исследование на наличие осложнений, включая анализ на уровень электролитов сыворотки, азот мочевины крови, креатинина, глюкозы, кальция, магния и креатинкиназы, моноглобулинов в моче, а также обычно выполняют нейровизуализацию и анализ цереброспинальной жидкости.
Справочные материалы по диагностике
1. American Psychiatric Association. DSM-5-TR. 5th ed. American Psychiatric Association; 2022.
Лечение нейролептического злокачественного синдрома
Прекращение приема причинного препарата
Быстрое охлаждение
Интенсивный контроль проходимости дыхательных путей, интенсивности секреции, водного баланса, артериального давления, вегетативной гиперактивности и электролитных нарушений.
Введение агонистов дофамина (бромокриптин или амантадин)
Использование лекарств для мышечной ригидности (дантролен, лоразепам)
Пациентам со злокачественным нейролептическим синдромом следует прекратить прием причинного препарата. Осложнения лечат с помощью поддерживающей терапии в отделении интенсивной терапии (ОИТ) (1). Коррекция нарушений электролитного баланса и объема может потребовать проведения диализа. Тяжелая гипертермия лечится агрессивно, главным образом физическим охлаждением (см." Тепловой удар: лечение"). Некоторым больным может потребоваться трахеальная интубация (см. Восстановление и контроль проходимости дыхательных путей/Интубация трахеи) и индуцированная кома. Бензодиазепины или дексмедетомидин могут быть использованы для контроля возбуждения. Для лечения гипертензии можно использовать агонист альфа-2 рецепторов (например, клонидин) или блокатор кальциевых каналов (например, клевидипин). Можно использовать дополнительную медикаментозную терапию, хотя ее эффективность не была доказана клиническими испытаниями. Бензодиазепины также могут быть использованы для уменьшения легких случаев мышечной ригидности. При усугублении или персистирующей мышечной ригидности, а также гипертермии может назначаться дантролен. Бромокриптин или амантадин можно вводить перорально или через назогастральный зонд, чтобы помочь восстановить некоторую дофаминергическую активность. Это состояние может не поддаваться даже быстрой и агрессивной терапии, и смертность в пролеченных случаях составляет приблизительно 5% через 30 дней и 15% через 1 год (2).
Справочные материалы по лечению
1. Schönfeldt-Lecuona, C, Kuhlwilm L, Cronemeyer M, et al. Treatment of the neuroleptic malignant syndrome in international therapy guidelines: a comparative analysis. Pharmacopsychiatry. 53(2):51-59, 2020 doi: 10.1055/a-1046-1044
2. Wijdicks EFM, Ropper AH. Neuroleptic Malignant Syndrome. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1130-1138. doi: 10.1056/NEJMra2404606
Основные положения
Злокачественный нейролептический синдром редко развивается у пациентов, принимающих нейролептики или другие препараты, подавляющие дофаминергическую передачу.
Диагноз следует заподозрить при развитии у пациента изменений психического состояния, мышечной ригидности или непроизвольных движений, гипертермии и гиперактивности вегетативной нервной системы в течение нескольких дней.
Прекращение введения препарата, вызвавшего синдром, начало быстрого охлаждения и агрессивная поддерживающая терапия, в условиях отделения интенсивной терапии.
