Первичная овариальная недостаточность — это истощение или дисфункция яичниковых фолликулов, сопровождающиеся гипогонадизмом и прекращением менструаций в возрасте до 40 лет. Диагноз устанавливают при аменорее, сохраняющейся в течение 4–6 месяцев, в сочетании с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и сниженной концентрацией эстрадиола, подтверждёнными двумя анализами с интервалом в 1 месяц. Стандартным лечением является комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами.
Первичная овариальная недостаточность (ПОН) характеризуется снижением функции яичников, что приводит к уменьшению выработки стероидных половых гормонов — эстрогенов, прогестерона и тестостерона. У пациенток возникают климактерические симптомы (например, приливы) и последствия снижения уровня гормонов (например, повышенный риск остеопороза), а также развивается бесплодие.
Это расстройство также называют первичной недостаточностью яичников. Раньше это называлось преждевременной недостаточностью яичников или преждевременной менопаузой; однако эти термины вводят в заблуждение, поскольку у женщин с ПНЯ менструации не всегда прекращаются, а яичники не всегда полностью перестают функционировать. Таким образом, диагноз первичной недостаточности яичников не всегда означает, что беременность невозможна. ПОН отличается от менопаузы тем, что при ней сохраняется вариабельность функции яичников и наличие примордиальных фолликулов; менопауза же наступает тогда, когда запас примордиальных фолликулов полностью исчерпан, что приводит к окончательному прекращению менструаций.
При ПНЯ функция яичников нарушена вследствие любого из следующих факторов:
Уменьшение количества фолликулов яичников
Ускорение разрушения фолликулов
Слабая реакция фолликулов на гонадотропины
Из-за отсутствия функциональных фолликулов уровни половых стероидных гормонов остаются низкими, несмотря на высокие уровни циркулирующих гонадотропинов (особенно фолликулостимулирующего гормона [ФСГ]).
Этиология первичной недостаточности яичников
ПОН обусловлена различными видами воздействий или медицинскими состояниями (см. таблицу ). Примерное распределение частоты отдельных этиологических факторов выглядит следующим образом (1):
Генетическая (10–30%)
Аутоиммунная (5–17%)
Токсические, метаболические или инфекционные (1%)
Ятрогенная (6–47%)
Идиопатическая (39–67%)
Генетические заболевания, которые могут стать причиной преждевременной недостаточности яичников, включают (2):
Синдром Тернера (45,Х или мозаика 45,X/46,XX или 45,X/47,XXX).
Синдром ломкой Х-хромосомы (вызван премутацией в гене FMR1)
Генетические заболевания, связанные с наличием Y-хромосомы, также могут стать причиной первичной недостаточности яичников. Эти заболевания, которые обычно становятся явными до 35 лет, увеличивают риск возникновения герминогенного рака яичников.
У пациенток с ПОН нередко выявляются и другие аутоиммунные заболевания (например, сахарный диабет 1-го типа, тиреоидит).
Наличие в семейном анамнезе ранней менопаузы, даже при отсутствии установленной генетической причины, повышает вероятность её преждевременного наступления.
Этиологии первичной недостаточности яичников
Причина | Примеры |
|---|---|
Генетические или врожденные аномалии | Дисгенезия гонад вторична вследствие генетических дефектов (например, синдром Тёрнера [45,X или мозаичная 45,X/46,XX или 45,X/47,XXX] или смешанная дисгенезия гонад) Премутация гена FMR1 (синдром ломкой Х- хромосомы) Х - трисомия с наличием мозаицизма или без такового Редкие аутосомные генетические аномалии Снижение количества зародышевых клеток (из-за дефектов мейотической рекомбинации, дезорганизации пула зародышевых клеток) |
Аутоиммунные (причины или сопутствующие заболевания) | Сопутствующие аутоиммунные заболевания (чаще всего тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, системная красная волчанка и сахарный диабет 1 типа) |
Нарушения обмена веществ | Дефицит 17 альфа-гидроксилазы Дефицит 17,20-лиазы Недостаточность холестеролдесмолазы |
Токсические или инфекционные воздействия | Инфекции (например, паротит, туберкулез) Ускоренная атрезия фолликулов (идиопатическая) Курение |
Ятрогенные и другие причины | Химиотерапевтические (особенно алкилирующие) средства Облучение яичников (общая доза облучения > 6 Гр) Двусторонняя овариэктомия |
Справочные материалы по этиологии
1. Stuenkel CA, Gompel A. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med. 2023;388(2):154-163. doi:10.1056/NEJMcp2116488
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
Симптомы и признаки первичной яичниковой недостаточности
ПОН обычно проявляется первичной или вторичной аменореей, однако у некоторых женщин могут наблюдаться нерегулярные маточные кровотечения вследствие эпизодической овуляции или других причин кровотечений из половых путей.
ПОН может проявляться в широком диапазоне нарушений функции яичников — от минимальных изменений до полного прекращения их деятельности. Таким образом, симптомы или признаки могут включать необъяснимое бесплодие, аменорею или нерегулярные кровотечения и/или часто симптомы или признаки дефицита эстрогена (например, остеопороз, атрофический вагинит, снижение либидо). Также они могут испытывать изменения настроения, включая депрессию.
При гинекологическом осмотре могут отмечаться признаки эстрогенодефицита (т. е., вульвовагинальная атрофия). Яичники обычно небольшие и едва пальпируемые, но могут быть увеличены при наличии иммуноопосредованного оофорита.
У женщины также могут присутствовать симптомы и признаки основного заболевания (например, дисморфическое телосложение при синдроме Тернера; умственная неполноценность, дисморфическое телосложение и аутизм при синдроме ломкой Х-хромосомы; реже – ортостатическая гипотония, гиперпигментация и недостаточное подмышечное и лобковое оволосение вследствие недостаточности надпочечников).
Диагностика первичной недостаточности яичников
Уровни фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола
Тесты для исключения других причин аменореи или нерегулярных менструаций (включая тест на беременность)
Анализы для оценки сопутствующих аутоиммунных заболеваний (функциональные тесты щитовидной железы, глюкоза натощак, электролиты и креатинин)
Иногда генетические тесты
ПОН диагностируют у женщин < 40 лет, если аменорея сохраняется в течение 4–6 месяцев и сочетается с повышенным уровнем ФСГ и сниженной концентрацией эстрадиола, подтверждёнными двумя анализами с интервалом в один месяц (1).
Обследование должно исключать другие причины аменореи или нерегулярных менструаций. Первичные лабораторные исследования включают определение сывороточного бета-хорионического гонадотропина человека, уровня ФСГ, эстрадиола, тиреотропного гормона и пролактина.
Уровни ФСГ и эстрадиола в сыворотке измеряются еженедельно в течение 2-4 недель; если уровни ФСГ высокие (> 20 мМЕ/мл, но обычно > 30 мМЕ/мл), а уровни эстрадиола низкие (обычно < 20 пг/мл), подтверждается недостаточность яичников.
Также могут быть измерены уровни антимюллерова гормона. Некоторые специалисты не используют этот тест рутинно при диагностике ПОН, однако он полезен для оценки овариального резерва у женщин, планирующих беременность (2). Поскольку антимюллеров гормон вырабатывается только в небольших фолликулах яичника, показатель уровня этого гормона в крови используется для того, чтобы попытаться диагностировать уменьшился ли овариальный резерв. Нормальные уровни находятся в промежутке между 1,5 и 4,0 нг/мл. Очень низкий уровень предполагает, что овариальный резерв снизился. Эндокринологи в обасти репродуктивной медицины используют уровни антимуллеровых гормонов, чтобы помочь предсказать, какие женщины могут плохо реагировать на лекарственные средства от бесплодия и у каких пар лечение бесплодия с меньшей вероятностью будет успешным. Гормон Антимюллера может вырабатываться в любое время в течение менструального цикла. Более новые, чувствительные тесты на антимюллеров гормон могут помочь клиницистам диагностировать ПНЯ.
Дальнейшие исследования проводятся на основании предполагаемой этиологии.
Генетическое консультирование и исследование премутации FMR1 показано женщинам с семейным анамнезом первичной недостаточности яичников либо страдающим слабоумием, тремором или атаксией. Кариотип исследуют, если возраст женщины с подтвержденной недостаточностью или истощением яичников < 35 лет или подозревается премутация гена FMR1
Если кариотип является нормальным или если подозревается аутоиммунная причина, проводят тесты на определение сывороточных антител надпочечников и анти-21-гидроксилазы (аутоантитела надпочечников).
Тесты на антиовариальные антитела не рекомендуются, потому что точность в диагностике недостаточна (3). Биопсия яичников не показана.
При подозрении на причину аутоиммунного характера, также проводятся тесты для проверки на аутоиммунный гипотиреоз; они включают в себя измерение тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) и антител к антитиреоид-пероксидазе и тиреоглобулину.
Если есть подозрение на недостаточность надпочечников, измерение уровня кортизола утром или тест стимуляцией адренокортикотропным гормоном (АКТГ) могут подтвердить диагноз.
Другие тесты на аутоиммунную патологию следует проводить в том случае, если анамнез, симптомы или данные осмотра указывают на конкретное заболевание.
На момент установления диагноза ПОН может быть определена исходная минеральная плотность кости, а плановое скрининговое обследование следует начинать через несколько лет после постановки диагноза.
Пониженный уровень эстрогенов повышает риск развития атеросклероза, вероятно за счёт эндотелиальной дисфункции. Женщины с ПНЯ должны быть обследованы на предмет факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
У пациенток следует уточнять наличие вагинальной сухости, диспареунии или других симптомов генитоуринарного менопаузального синдрома, а также периодически проводить гинекологический осмотр для оценки признаков вульвовагинальной атрофии.
Справочные материалы по методам диагностики
1. Stuenkel CA, Gompel A, Davis SR, et al. Approach to the patient with new-onset secondary amenorrhea: Is this primary ovarian insufficiency? J Clin Endocrinol Metab 107 (3):825–835, 2022. doi: 10.1210/clinem/dgab766
2. Hamoda H, Sharma A. Premature ovarian insufficiency, early menopause, and induced menopause. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2024;38(1):101823. doi:10.1016/j.beem.2023.101823
3. Novosad JA, Kalantaridou SN, Tong ZB, Nelson LM: Ovarian antibodies as detected by indirect immunofluorescence are unreliable in the diagnosis of autoimmune premature ovarian failure: A controlled evaluation. BMC Womens Health 3 (1):2, 2003. doi: 10.1186/1472-6874-3-2
Лечение первичной недостаточности яичников
Эстроген/прогестагеновые контрацептивы или гормональная терапия (комбинированная гормональная терапия или заместительная гормональная терапия)
Оплодотворение in vitro, если беременность желательна
Женщины с первичной недостаточностью яичников, которые не хотят забеременеть, могут получать эстроген/прогестиновые контрацептивы (циклический или пролонгированный режимы) или эстроген/прогестиновую терапию (циклическую или непрерывную).
Циклическую эстроген/прогестиновую терапию (комбинированную гормональную терапию) назначают примерно до достижения 51 года (средний возраст менопаузы), если эти гормоны не противопоказаны (1); это лечение купирует симптомы эстрогенной недостаточности, помогает сохранить плотность костной ткани и может помочь предотвратить развитие ишемической болезни сердца, болезни Паркинсона, изменения настроения (включая депрессию), атрофического вагинита и деменции. Как только женщины достигают среднего возраста начала менопаузы, необходимость продолжения гормональной терапии зависит от индивидуальных обстоятельств (например, тяжести симптомов, риска возникновения переломов).
Если женщина с первичной яичниковой недостаточностью не получает лечения эстрогенами до 51 года (средний возраст менопаузы), увеличивается риск развития остеопороза, деменции, болезни Паркинсона, депрессии, а также ишемической болезни сердца.
Для женщин, которые желают забеременеть, есть лишь один вариант лечения – фертилизация in vitro донорских ооцитов и введение экзогенных эстрогенов и прогестогенов, которые позволяют эндометрию поддерживать перенесенный эмбрион. Возраст донора ооцитов более важен, чем возраст реципиентки. Этот метод довольно успешен, но даже без его использования некоторые женщины с диагностированной первичной недостаточностью яичников беременеют. Не доказано, что какое-либо лечение увеличивает частоту овуляции или восстанавливает фертильность у женщин с первичной овариальной недостаточностью (2). Однако восстановление фертильности находится на стадии изучения.
Другими вариантами для женщин, которые желают забеременеть, являются криоконсервация ткани яичников, ооцитов или эмбрионов, а также донорство эмбрионов. Эти методы могут быть использованы до или во время угасания функции яичников, особенно у больных раком. Яичники новорожденной девочки и яичники взрослой женщины имеют небольшое количество оогониальных стволовых клеток, которые могут стабильно пролиферировать в течение нескольких месяцев и продуцировать зрелые ооциты в искусственных условиях; эти клетки могут быть использованы для разработки методов лечения бесплодия в будущем. Трансплантация тканей яичников была успешной и в будущем может стать вариантом для женщин, которые больше не являются фертильными (3). Активация «спящих» фолликулов с помощью ингибитора фосфатазы и гомолога тенсина (PTEN) с последующей повторной имплантацией обработанных образцов яичниковой ткани в настоящий момент изучается (4).
У около 5-10% женщин с первичной недостаточностью функции яичников в конечном итоге беременность наступает самостоятельно, без лечения бесплодия.
При отсутствии противопоказаний для предотвращения потери костной массы у женщин с ПНЯ рекомендуется менопаузальная гормональная терапия или эстроген-прогестиновые контрацептивы, а не другие костно-специфические препараты (например, бисфосфонаты); такое лечение проводится до достижения женщинами среднего возраста менопаузы (около 51 года), когда терапия может быть пересмотрена.
Для того, чтобы предотвратить развитие остеопороза, женщины с первичной недостаточностью яичников должны потреблять достаточное количество кальция и витамина D (в рационе и/или в качестве добавок).
Женщинам с генитоуринарным менопаузальным синдромом следует назначать негормональные лубриканты и увлажняющие средства, вагинальную гормональную терапию или при необходимости другие методы, направленные на контроль симптомов.
Женщинам, имеющим Y-хромосому, показано выполнение двусторонней оофорэктомии через лапаротомию или лапароскопию в связи с возрастанием риска возникновения герминогенного рака яичников.
Справочные материалы по лечению
1. Committee Opinion No. 698: Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. Obstet Gynecol. 2017;129(5):e134-e141. doi:10.1097/AOG.0000000000002044
2. Hatirnaz S, Basbug A, Akarsu S, Hatirnaz E, Demirci H, Dahan MH. Outcomes of random start versus clomiphene citrate and gonadotropin cycles in occult premature ovarian insufficiency patients, refusing oocyte donation: a retrospective cohort study. Gynecol Endocrinol. 2018;34(11):949-954. doi:10.1080/09513590.2018.1473361
3. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al. Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med. 2019;17(1):396. Published 2019 Nov 29. doi:10.1186/s12967-019-02149-2
4. Donnez J, Dolmans MM. Ovarian cortex transplantation: 60 reported live births brings the success and worldwide expansion of the technique towards routine clinical practice. J Assist Reprod Genet. 2015;32(8):1167-1170. doi:10.1007/s10815-015-0544-9
Руководство по первичной недостаточности яичников
Ниже приведён перечень клинических рекомендаций профессиональных медицинских обществ или государственных органов, касающихся данного медицинского вопроса (список не является исчерпывающим):
American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee Opinion. Primary Ovarian Insufficiency in Adolescents and Young Women. 2014 (reaffirmed 2021).
ACOG Committee Opinion. Hormone Therapy in Primary Ovarian Insufficiency. 2017 (reaffirmed 2021).
Основные положения
Следует подозревать первичную недостаточность яичников у женщин с необъяснимыми менструальными нарушениями, бесплодием или симптомами дефицита эстрогена. Женщин < 40 лет с нерегулярными менструациями следует обследовать.
Диагноз должен быть подтвержден путем измерения уроединицвня ФСГ (который повышен, обычно > 30 м/мл) и эстрадиола (который понижен, обычно < 20 пг/мл).
Оценить наличие вульвовагинальной атрофии (генитоуринарный синдром менопаузы).
Оценивайте факторы риска сердечных заболеваний, поскольку низкие уровни эстрогена повышают риск атеросклероза, возможно, за счёт эндотелиальной дисфункции.
Рассмотрите возможность проведения исходного DEXA-сканирования.
Если выявлена аутоиммунная причина, проведите тестирование на другие аутоиммунные нарушения, такие как антитела к щитовидной железе и надпочечникам.
Рассмотрите возможность кариотипирования и тестирования на синдром ломкой Х-хромосомы; при выявлении участков Y-хромосомы женщине показана овариэктомия.
У пациенток с синдромом Тернера следует рассмотреть возможность проведения эхокардиографии и ультразвукового исследования почек.
У пациенток, планирующих беременность, следует определить уровень антимюллерова гормона, обсудить возможные репродуктивные последствия и направить к специалисту по репродуктивной эндокринологии.
При отсутствии противопоказаний рекомендуется назначение циклической эстроген-прогестогеновой терапии (комбинированная гормональная терапия) приблизительно до 51-летнего возраста (средний возраст менопаузы) для сохранения плотности костной ткани и устранения симптомов и осложнений гипоэстрогении.
