Аддисонова болезнь – это медленно развивающаяся и обычно прогрессирующая гипофункция коры надпочечников. Она сопровождается различными симптомами, включая артериальную гипотонию и гиперпигментацию, и может приводить к развитию адреналового криза с сердечно-сосудистым коллапсом. Диагноз ставится на основании клинических данных и определяется по повышенному уровню адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови при низком уровне кортизола в плазме. Лечение зависит от причины, но обычно включает в себя глюкокортикоиды (например, гидрокортизон) и минералокортикоиды (например, флудрокортизон).
(См. также Обзор функций надпочечников).
Болезнь Аддисона — это первичное заболевание надпочечников. Распространенность болезни Аддисона, по-видимому, наиболее высока в европейских странах (10–22 на 100 000 человек) и ниже в Азии (0–4 на 100 000 человек в Южной Корее) (1). Она встречается во всех возрастных группах, примерно с одинаковой частотой среди мужчин и женщин и чаще клинически проявляется при метаболических стрессах, инфекциях или травмах.
Общие справочные материалы
1. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet. 2021;397(10274):613-629. doi:10.1016/S0140-6736(21)00136-7Adr
Этиология первичной надпочечниковой недостаточности
Примерно 90% случаев первичной надпочечниковой недостаточности в Соединенных Штатах и Европе обусловлены аутоиммунным заболеванием (1). Остальные случаи связаны с деструкцией коркового вещества гранулемами (туберкулез, гистоплазмоз), опухолями, амилоидозом, кровоизлиянием или воспалительным некрозом. Гипоадренокортицизм также может быть результатом применения медикаментов, блокирующих синтез глюкокортикоидов (например, кетоконазол, этомидат).
Болезни Аддисона могут сопутствовать сахарный диабет или гипотиреоз при синдроме полигландулярной недостаточности. У детей наиболее распространенной причиной первичной надпочечниковой недостаточности является врожденная гиперплазия надпочечников. Более редкой генетической причиной является адренолейкодистрофия.
Адреналовый криз (резкое развитие тяжелых симптомов) может быть спровоцирован острой инфекцией. Инфекция является частой причиной, особенно при наличии септицемии. К другим причинам относятся травмы, хирургические операции и потеря натрия при усиленном потоотделении. Даже при лечении аддисонова болезнь несколько увеличивает показатели смертности. Неясно, связано ли такое увеличение с нелеченными адреналовыми кризами или с отдаленными осложнениями непреднамеренной передозировки лечебных средств.
Справочные материалы по этиологии
1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
Патофизиология первичной надпочечниковой недостаточности
При надпочечниковой недостаточности наблюдается дефицит как минералокортикоидов, так и глюкокортикоидов.
Минералокортикоидная недостаточность
Минералокортикоиды стимулируют реабсорбцию натрия и экскрецию калия, а дефицит этих гормонов приводит соответственно к увеличению экскреции натрия и снижению экскреции калия, главным образом с мочой, но также с потом, слюной и через желудочно-кишечного тракта. В результате концентрация натрия в сыворотке снижается (гипонатриемия), а калия – возрастает (гиперкалиемия).
Потеря соли и воды с мочой обусловливает тяжелое обезвоживание, повышение осмоляльности плазмы, ацидоз, уменьшение ОЦК, артериальную гипотонию и в конечном счете – циркуляторный коллапс. Однако при надпочечниковой недостаточности, связанной с нарушением продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) (вторичная надпочечниковая недостаточность), часто уровни электролитов нормальные или незначительно неуравновешенны, и нарушения гемоциркуляции выражены гораздо слабее.
Глюкокортикоидная недостаточность
Дефицит глюкокортикоидов лежит в основе артериальной гипотонии, резкого повышения чувствительности к инсулину и нарушений углеводного, жирового и белкового обмена. В отсутствие кортизола снижается превращение белков в углеводы, что приводит к гипогликемии и уменьшению содержания гликогена в печени. Возникающая слабость отчасти связана с нарушением функции нервной и мышечной систем. Падает сопротивляемость инфекции, травмам и другим стрессам. Из-за слабости сердечной мышцы и обезвоживания уменьшается минутный объем сердца и развивается сосудистая недостаточность.
Снижение в крови уровня кортизола приводит к увеличению продукции АКТГ гипофизом и повышению уровня бета-липотропина в крови. Бета-липотропин обладает меланоцитстимулирующей активностью и вместе с АКТГ вызывает гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек, характерную для болезни Аддисона. При надпочечниковой недостаточности, обусловленной патологией гипофиза, гиперпигментация отсутствует.
Симптомы и признаки первичной надпочечниковой недостаточности
Ранние симптомы и признаки болезни Аддисона включают слабость, повышенную утомляемость и ортостатическую гипотензию.
Гиперпигментация кожи характеризуется диффузным потемнением открытых и, в меньшей степени, непокрытых участков тела, особенно в точках давления (костных выступах), кожных складках, рубцах и разгибательных поверхностях. Лоб, щеки, шея и плечи обычно покрыты темными пятнами. Может отмечаться голубовато-черное окрашивание околососковых кружков и слизистых губ, рта, прямой кишки и влагалища.
У пациентов с болезнью Аддисона выражена диффузная гиперпигментация, а также гиперпигментация на разгибательных поверхностях (здесь – на локтевых суставах), как показано на верхней левой панели. На верхней правой панели у пациента с болезнью Аддисона можно увидеть гиперпигментацию ладонной складки. На нижней левой панели у пациента с болезнью Аддисона хорошо различимы гиперпигментированные пятна десен. У некоторых пациентов с болезнью Аддисона проявляются витилиго и гиперпигментация, как показано на нижней правой панели.
© Springer Science+Business Media
Часто возникают анорексия, тошнота, рвота и понос. Могут наблюдаться плохая переносимость холода и гипометаболизм. Могут возникать головокружения и обмороки.
Постепенное развитие болезни на начальных этапах и неспецифический характер ранних симптомов часто приводят к неправильному первичному диагнозу невроза.
Для более поздних стадий аддисоновой болезни характерны потеря веса, обезвоживание и артериальная гипотония.
Адреналовый криз
Надпочечниковый криз характеризуется:
Выраженной астенией (слабость)
Сильной болью в животе, нижней части спины или ногах
Периферическим сосудистым коллапсом
Резким снижением количества мочи в совокупности с азотемией
Температура тела может быть низкой, хотя может наблюдаться и сильная лихорадка, особенно если криз вызван острой инфекцией.
Многие больные с частичной надпочечниковой недостаточностью (сниженными резервами коркового вещества) чувствуют себя здоровыми, но при стрессе (например, хирургическом вмешательстве, инфекции, ожоге, тяжелом заболевании) у них развивается адреналовый криз. Единственными признаками могут быть шок и лихорадка.
Диагностика первичной надпочечниковой недостаточности
Уровень электролитов
Уровень кортизола в сыворотке
Уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме
Стимуляционный тест с АКТГ
Этот диагноз подозревается у пациентов с подострыми или хроническими симптомами и признаками надпочечниковой недостаточности, а также у пациентов в состоянии шока с признаками, соответствующими адреналовому кризу (например, гипотензия, устойчивая к введению жидкостей и вазопрессоров). Диагноз может быть рассмотрен при обнаружении характерных изменений электролитного состава сыворотки крови, включая низкие уровни натрия и бикарбонатов и высокие уровни калия и BUN (азота мочевины крови – см. таблицу ).
Результаты обследований, указывающие на первичную надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона)
Клинический анализ крови | Результат |
|---|---|
Биохимический анализ крови | |
Натрий в сыворотке крови | < 135 мЭкв/л (< 135 ммоль/л) |
Калий в сыворотке крови | > 5 мЭкв/л (> 5 ммоль/л) |
Соотношение натрий:калий в сыворотке крови | < 30:1 |
Уровень глюкозы в плазме, натощак | < 50 mg/dL (< 2.8 mmol/L) |
Уровень бикарбоната в плазме | < 15-20 мг-экв/л (< 15-20 ммоль/л) |
АМК (концентрация азота мочевины в крови) | > 20 мг/дл (> 7,1 ммоль/л) |
Гематология | |
Гематокрит | Повышены |
Уровень лейкоцитов в крови | Низкий |
Лимфоциты | Относительный лимфоцитоз |
Эозинофилы | Повышен |
Визуализация | |
Рентгенограмма, КТ или МРТ надпочечников | Признаки:
|
Дифференциальная диагностика
Разнообразные проявления болезни Аддисона могут быть также признаками множества других заболеваний.
Гиперпигментация может возникнуть в результате:
Приема внутрь тяжелых металлов (например, железа, серебра)
Хронических заболеваний кожи
Гемохроматоза (хотя гиперпигментация из-за перегрузки железом может быть частично связана с недостаточностью надпочечников, вызванной отложением железа в надпочечниках)
Пигментация слизистых полости рта и прямой кишки характерна также для синдрома Пейтца–Егерса.
Слабость, возникающая при болезни Аддисона, часто проходит после отдыха. Большинство сопровождающихся слабостью миопатий может быть дифференцировано по характеру вовлечения групп мышц, отсутствию аномальной пигментации и специфическим лабораторным данным (см. также Слабость).
У пациентов с надпочечниковой недостаточностью после голодания может развиться гипогликемия из-за снижения глюконеогенеза, и часто наблюдается потеря веса, механизм которой до конца не изучен, но которая, по крайней мере частично, обусловлена дефицитом внеклеточного объема. Гипогликемия как дебютное проявление заболевания чаще встречается у новорожденных и детей. В отличие от этого гипогликемия, обусловленная избыточной продукцией инсулина, обычно сопровождается повышением аппетита и прибавкой веса; функция надпочечников остается нормальной.
Низкий уровень натрия в сыворотке крови при болезни Аддисона следует отличать от гипонатриемии у пациентов с отеками, связанными с заболеваниями сердца или печени (особенно при приеме диуретиков), гипонатриемии разведения (характерной для синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона) (СНС АДГ) и нефропатии с потерей солей. В отличие от пациентов с болезнью Аддисона, у этих пациентов гиперпигментация, гиперкалиемия и повышение содержания азота мочевины в крови маловероятны.
Обследование
Надпочечниковая недостаточность диагностируется на основе лабораторных тестов, начиная с утреннего уровня кортизола в сыворотке и уровня АКТГ в плазме (см. таблицу ).
Повышенный уровень АКТГ (≥ 50 пг/мл [≥ 11 пмоль/л]) на фоне низкого уровня кортизола (< 5 мкг/дл [< 138 нмоль/л]) является диагностическим признаком первичной надпочечниковой недостаточности, особенно у пациентов с тяжелым стрессом или в состоянии шока. Важно отметить, что даже при уровне АКТГ в пределах нормы очень низкий уровень кортизола является отклонением от нормы и требует дальнейшего обследования.
Низкий уровень АКТГ (< 5 пг/мл [< 1,1 пмоль/л]) и низкий уровень кортизола указывают на вторичную надпочечниковую недостаточность.
Если уровни АКТГ и кортизола не позволяют сделать однозначные выводы и есть клиническое подозрение на надпочечниковую недостаточность, особенно у пациента, которому предстоит серьезная операция, необходимо провести провокационные пробы.
Если времени для оценки функции надпочечников недостаточно (например, в случае экстренной операции), пациенту следует эмпирически назначить гидрокортизон (например, 100 мг в/в или в/м). После этого проводятся провокационные тесты.
Провокационные тесты
Первичная надпочечниковая недостаточность диагностируется на основании неспособности экзогенного АКТГ повысить уровень кортизола в сыворотке крови.
Вторичная недостаточность надпочечников диагностируется с помощью продолжительного теста на стимуляцию АКТГ, теста на стимуляцию глюкагона или теста на толерантность к инсулину.
При подозрении на надпочечниковый криз подтверждение первичной надпочечниковой недостаточности с помощью теста стимуляции АКТГ откладывается до выздоровления пациента.
Для проведения теста со стимуляцией АКТГ в/в или в/м вводят 250 мкг косинтропина (синтетического АКТГ). Пациентам, принимающим глюкокортикоиды или спиронолактон, не следует принимать их в день проведения теста.
Уровни кортизола в сыворотке пациента измеряют в исходном состоянии и через 30 и 60 минут после введения косинтропина. Нормальный уровень кортизола в сыворотке крови перед инъекцией несколько варьируется в зависимости от используемого лабораторного анализа (нормальный диапазон следует уточнить в лаборатории, которая будет делать исследование), но обычно составляет от 5 до 25 мкг/дл (от 138 до 690 нмоль/л). У пациентов с первичной надпочечниковой недостаточностью наблюдаются низкие или низко-нормальные значения до инъекции, которые не превышают пикового значения от 15 до 18 мкг/дл (от 414 до 497 нмоль/л) через 30 минут.
Если пиковые уровни кортизола составляют < 18 мкг/дл (500 нмоль/л) через 30 или 60 минут, надпочечниковая недостаточность вероятна (точное пороговое значение зависит от используемого метода) (1).
При вторичной надпочечниковой недостаточности реакция на косинтропин также может быть субнормальной. Однако поскольку недостаточность гипофиза может вызвать атрофию надпочечников (и, следовательно, отсутствие ответа на АКТГ). При подозрении на заболевание гипофиза пациенту может потребоваться предварительная терапия АКТГ длительного действия: 1 мг в/м один раз в день в течение 3 дней перед проведением теста стимуляции АКТГ. После такой подготовки должен наблюдаться нормальный ответ на тест с повышением уровня кортизола в сыворотке до > 20 мкг/дл (> 552 нмоль/л), хотя этот порог зависит от типа анализа.
В диагностике вторичной (или третичной, т.е. гипоталамической) надпочечниковой недостаточности иногда используют тест с длительной стимуляцией АКТГ (взятие образцов в течение 24 часов). Вводят 1 мг косинтропина в/м, уровень кортизола измеряют в начале исследования, а затем после инъекции с интервалами в течение 24 часов, обычно через 1, 6, 12 и 24 часа. При вторичной надпочечниковой недостаточности уровни ниже нормы наблюдаются через 30 и 60 минут, однако 30-минутное пороговое значение достигается через 24 часа. Однако этот тест редко используется, так как очень большое значение придается уровням АКТГ в плазме.
Уровни кортизола в сыворотке одинаковы в течение первого часа как при коротком (30–60 минут), так и при пролонгированном тесте стимуляции АКТГ. Однако при первичной надпочечниковой недостаточности дальнейшего повышения уровней кортизола после 60 минут не наблюдается. При вторичной и третичной недостаточности функции надпочечников, уровень кортизола продолжает повышаться в течение ≥ 24 часов.
В тесте со стимуляцией глюкагоном уровни АКТГ и кортизола в плазме не повышаются в ответ на глюкагон у пациентов со вторичной надпочечниковой недостаточностью.
В тесте на толерантность к инсулину, уровни АКТГ и кортизола в крови не повышаются в ответ на внутривенное введение достаточного количества обычного инсулина для снижения глюкозы в крови до критического уровня. Тест на толерантность к сопряжен с риском развития гипогликемических судорог и не рекомендуется пациентам с подозрением на тяжелую надпочечниковую недостаточность, за исключением случаев его проведения после периода заместительной терапии глюкокортикоидами.
Подтверждающее исследование сыворотки крови для диагностики первичной надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона)
Метод | Результат |
|---|---|
Плазменный АКТГ | Высокий (≥ 50 пг/мл [≥ 11 пмоль/л) |
Уровень кортизола в сыворотке | Низкий (< 5 μг/дл [< 138 нмоль/л]) |
Тест стимуляции АКТГ | Субнормальный уровень (т. е. уровень кортизола на 30 минуте должен быть < 15-18 мкг/дл [< 414-497 нмоль/л] согласно анализу) |
Продолжительный (24 часа) тест стимуляции АКТГ | Через 1 час уровень кортизола должен быть ниже среднего значения и не должен повышаться на протяжении следующих 24 часов |
AКТГ = адренокортикотропный гормон. | |
Исследования для установления причин
В областях, где гранулематозные причины менее вероятны, обычно предполагается, что причина аутоиммунная, если нет доказательств обратного. Можно оценить уровень аутоантител к ткани надпочечников. При аутоиммунной болезни Аддисона часто определяются антитела к надпочечникам, по крайней мере на начальном этапе.
В случаях, когда более вероятна гранулематозная этиология, туберкулез является распространенной причиной, поэтому следует провести рентгенографию органов грудной клетки; если остаются сомнения, то нужно провести КТ или МРТ надпочечников. При аутоиммунном поражении надпочечнрекомендуетсяики атрофичны, тогда как при туберкулезе или других гранулемах они увеличены (вначале) и часто кальцифицированы. Двусторонняя гиперплазия надпочечников, особенно у детей и молодых людей, позволяет предполагать ферментативный дефект. Кровоизлияние в надпочечники обычно отчетливо видно на снимках компьютерной томографии.
Справочные материалы по диагностике
1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
Лечение первичной надпочечниковой недостаточности
Гидрокортизон или преднизолон
Флудрокортизон
Увеличение доз при интеркуррентных заболеваниях
В норме максимальная секреция кортизола приходится на ранние утренние часы, а минимальная – на ночные. Поэтому гидрокортизон (идентичный кортизолу) назначают в 2 или 3 приема при типичной суточной дозе 15-25 мг (1). По одной схеме половину суточной дозы следует принимать утром, а вторую половину разделить на 2 приема – в дневное и раннее вечернее время (например, 10 мг, 5 мг и 5 мг). Другие назначают две трети дозы утром и одну треть вечером. Принимать гидрокортизон непосредственно перед сном нельзя, так как это может вызвать бессонницу. В качестве альтернативы можно применять преднизолон перорально по 4–5 мг утром и, возможно, по 2,5 мг перорально дополнительно вечером. У некоторых пациентов, у которых дробный прием препаратов не позволяет имитировать нормальный суточный циркадный ритм высвобождения кортизола организмом, пролонгированные формы гидрокортизона могут обеспечить более физиологичный профиль доступности кортизола.
Для компенсации дефицита альдостерона дополнительно рекомендуется прием флудрокортизона по 0,1-0,2 мг перорально 1 раз в день. Самый простой способ откорректировать дозу флудрокортизона – это титровать его для нормализации артериального давления и уровня калия в сыворотке. Об адекватности заместительной терапии свидетельствуют нормальная гидратация организма и отсутствие ортостатической гипотензии. У некоторых больных флудрокортизон вызывает повышение АД, что можно устранить снижением доз или применением антигипертензивных средств, не обладающих диуретическим эффектом. Следует назначать адекватные дозы флудрокортизона, даже если применение требует добавления антигипертензивных препаратов.
Особую опасность могут представлять интеркуррентные заболевания (например, инфекционные), и их необходимо всемерно и быстро устранять; во время таких заболеваний дозу гидрокортизона следует удваивать. Если тошнота и рвота препятствуют пероральной терапии, применяют парентеральную. Следует инструктировать пациентов относительно ситуаций, требующих дополнительного приема преднизолона или гидрокортизона, и обучать самостоятельному парентеральному введению гидрокортизона в экстренных случаях. Для внутримышечного или подкожного введения пациенту должен быть доступен предварительно загруженный шприц со 100 мг гидрокортизона. Наличие медицинского идентификатора с указанием диагноза и дозы глюкокортикоидов может помочь в случае надпочечникового криза, когда пациент не в состоянии общаться.
В условиях значительных потерь соли, как это бывает в очень жарком климате, может потребоваться увеличение дозы флудрокортизона.
У пациентов с сопутствующим сахарным диабетом и болезнью Аддисона доза гидрокортизона обычно не должна быть > 30 мг/сутки. Более высокие дозы гидрокортизона увеличивают потребность в инсулине.
Лечение адреналового криза
При первых симптомах острой недостаточности функции коры надпочечников терапию следует начинать немедленно. (ВНИМАНИЕ: при надпочечниковом кризе задержка в проведении глюкокортикоидной терапии, особенно при наличии гипогликемии и гипотонии, может быть фатальной). Если пациент находится в острой фазе заболевания, то подтверждение диагноза с помощью теста стимуляции АКТГ следует отложить до выздоровления пациента, но необходимо взять кровь однократно для анализа уровня кортизола и АКТГ.
Гидрокортизон в дозе 100 мг вводится внутривенно в течение 30 секунд, инъекции повторяют каждые 6–8 часов в первые 24 часа. Немедленно приступают к восполнению внутрисосудистого объема, вводя за 1-2 часа 1 л 5%-ной декстрозы в 0,9%-ной физиологическом растворе. Внутривенное введение 0,9% физиологического раствора продолжают до устранения артериальной гипотонии, обезвоживания и гипонатриемии. Регидратация может привести к снижению концентрации калия в сыворотке, что требует восполнения его количества. При применении высоких доз гидрокортизона введение минералокортикоидов необязательно. Впоследствии можно перейти на в/м введение гидрокортизона по 50 или 100 мг каждые 6 часов.
В качестве альтернативы некоторые центры используют инфузии гидрокортизона, вводя от 1 до 2 мг гидрокортизона в час, измеряя при этом уровень сывороточного кортизола. Восстановление артериального давления и улучшение общего состояния больного должно произойти уже в течение 1 часа после введения первой дозы гидрокортизона. В ожидании эффекта гидрокортизона может потребоваться применение инотропных средств.
В случае заметного улучшения состояния больного общая доза гидрокортизона на 2-е сутки обычно составляет 150 мг, а на 3-и – 75 мг. Затем назначают гидрокортизон (15-20 мг/день) и флудрокортизон (0,1 мг/день) внутрь, как описано выше.
Восстановление зависит от лечения причины надпочечникового криза (например, инфекции, травмы, метаболического стресса) и адекватной терапии гидрокортизоном.
Адреналовый криз, возникающий при стрессе у больных с частично сохраненной функцией надпочечников, лечат гидрокортизоном точно таким же образом, но потребность в жидкостной терапии может быть гораздо меньшей.
Здравый смысл и предостережения
|
Лечение осложнений
В процессе регидратации иногда повышается температура тела. Может быть назначен пероральный жаропонижающий препарат.
Глюкокортикоидная терапия может сопровождаться психотическими реакциями. При возникновении психотических реакций дозы гидрокортизона можно снизить до минимальных, поддерживающих артериальное давление и функцию сердца. Временно можно использовать антипсихотические препараты, но их применение не должно быть длительным.
Справочные материалы по лечению
1. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):364-389. doi:10.1210/jc.2015-1710
Основные положения
Аддисонова болезнь – это первичная надпочечниковая недостаточность.
Типичными являются слабость, утомляемость и гиперпигментация (общее потемнение или очаговые черные пятна, поражающие кожу и слизистые оболочки).
Характерно снижение уровня натрия и повышение уровня калия в сыворотке, а также высокое содержание АМК (азота мочевины в крови).
Обычно уровень адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме высокий, а уровень кортизола в сыворотке низкий.
Назначают гидрокортизон и флудрокортизон в заместительных дозах; во время интеркуррентных заболеваний дозы следует увеличивать.
