Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия) и, в конечном итоге, нарушением походки и/или постуральной нестабильностью. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение предназначено для восстановления функции дофаминергической системы в головном мозге леводопой плюс карбидопой и/или другими лекарствами (например, агонистами дофамина, ингибиторами моноаминоксидазы типа B [МАО-В], амантадином). При рефрактерных симптомах у пациентов без деменции можно назначать стереотаксическую глубокую стимуляция мозга или хирургическое удаление поврежденной области и введение леводопы и апоморфина через инфузионный насос.
(См. также Обзор двигательных и мозжечковых расстройств).
Распространенность болезни Паркинсона в Северной Америке составляет приблизительно 0,6% у взрослых в возрасте ≥ 45 лет; распространенность увеличивается с возрастом (1).
Средний возраст начала заболевания составляет примерно 6 лет. У пациентов с тремор-доминантной формой моторные симптомы могут развиваться раньше, чем у пациентов с акинетико-ригидной формой заболевания (2).
Как правило, БП идиопатическая.
Юношеский паркинсонизм, являющийся редким заболеванием, клинически обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте до 20 лет. Начало в возрасте 21-40 лет иногда называют началом БП в молодости или ранним началом. Генетические причины более вероятны при юношеской и ранней болезни Паркинсона; эти формы могут отличаться от поздней болезни Паркинсона, потому что
Они прогрессируют медленнее.
Они очень чувствительны к дофаминергическому лечению.
Большинство случаев нарушения трудоспособности возникает вследствие немоторных симптомов, таких как депрессия, тревожное расстройство и боль.
Вторичный паркинсонизм – это функциональное нарушение в головном мозге, характеризующееся дофаминергической блокадой базальных ганглиев, аналогичной БП, но вызванной другими причинами (например, лекарствами, цереброваскулярными заболеваниями, травмой, постэнцефалитическими остаточными явлениями).
Атипичным паркинсонизмом называют группу нейродегенеративных нарушений, которым свойственны некоторые особенности, подобные таковым при болезни Паркинсона, но присутствуют другие клинические проявления и худший прогноз, скромный ответ или отсутствие ответа на лечение препаратом леводопа, другой патогенез (например, нейродегенеративные нарушения, такие как множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, и кортико-базальная дегенерация).
Общие справочные материалы
1. Willis AW, Roberts E , Beck JC, et al: Incidence of Parkinson disease in North America. NPJ Parkinsons Dis 8 (1):170, 2022. doi: 10.1038/s41531-022-00410-y
2. Rajput AH, Voll A, Rajput ML, Robinson CA, Rajput A: Course in Parkinson disease subtypes: A 39-year clinicopathologic study. Neurology 73 (3):206–212, 2009. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181ae7af1
Патофизиология болезни Паркинсона
Синуклеин - прежде всего белок нейрональных клеток, который может агрегировать в нерастворимые фибриллы и формировать тельца Леви.
Патологическим отличительным клиническим признаком спорадической или идиопатической формы болезни Паркинсона является
Наполненные синуклеином тельца Леви в нигростриарной системе
В то же время синуклеин может накапливаться и во многих других отделах нервной системы, включая дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус, неокортекс (новая кора), обонятельные луковицы, симпатические ганглии и межмышечное сплетение желудочно-кишечного тракта. Тельца Леви образуются в определенной временной последовательности, и, по мнению многих исследователей, БП является проявлением относительно поздней стадии системной синуклеинопатии. Другие синуклеинопатии (нарушения, сопровождающиеся отложениями синуклеина) включают деменцию с тельцами Леви и множественную системную атрофию. БП может проявляться сходно с другими синуклеинопатиями, например, вегетативной дисфункцией и деменцией.
В редких случаях БП развивается без образования телец Леви (например, при формах, обусловленных мутациями гена PARK 2).
При БП наблюдается дегенерация пигментных нейронов черной субстанции, голубоватого пятна и других дофаминергических ядерных образований ствола головного мозга. Потеря нейронов в черном веществе приводит к истощению запасов дофамина в дорсальной части скорлупы (часть базальных ганглиев) и вызывает многие из двигательных проявлений болезни Паркинсона (см. рисунок Базальные ганглии).
Базальные ганглии
Этиология болезни Паркинсона
Хотя болезнь Паркинсона первоначально считалась спорадической, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что болезнь Паркинсона имеет существенный генетический компонент, вероятно вызывающий или влияющий на как минимум 10–25% случаев, чаще у более молодых пациентов (1). Частота генетических мутаций зависит от этнической принадлежности.
Мутации в гене LRRK2, кодирующем богатую лейциновыми повторами киназу 2, и гене GBA, кодирующем глюкоцереброзидазу, являются двумя наиболее распространенными во всем мире генетическими детерминантами болезни Паркинсона. Мутации, дупликации или трипликации в гене альфа-синуклеина являются очень редкими семейными случаями болезни Паркинсона.
Экологические факторы риска включают воздействие угарного газа, использование пестицидов и хроническое употребление колодезной воды. Потребление кофеина, курение и физическая активность предсказывают более низкий риск.
Справочные материалы по этиологии
1. Singleton AB, Farrer MJ, Bonifati V: The genetics of Parkinson’s disease: Progress and therapeutic implications. Mov Disord 28 (1):14–23, 2013. doi: 10.1002/mds.25249
Симптомы и признаки болезни Паркинсона
У большинства пациентов симптомы болезни Паркинсона начинается незаметно.
Часто первым симптомом является тремор покоя одной руки. Тремор характеризуется:
Медленный и грубый
Более выражен в покое, уменьшается при движении и исчезает во сне
При эмоциональном напряжении или усталости амплитуда его увеличивается
Часто поражены запястье и пальцы, иногда с вовлечением большого пальца, который движется в противопоставлении указательному (например, при перекатывании в ладони таблетки или какого-либо другого небольшого предмета)
Как правило, вначале поражаются кисти или стопы, чаще асимметрично. Может также наблюдаться тремор нижней челюсти и языка, но не голоса. Однако речь может становится монотонной, иногда отмечается заикание вследствие дизартрии. Выраженность тремора по мере прогрессирования ригидности может уменьшаться. При преимущественно акинетико-ригидных формах болезни Паркинсона тремор покоя незначителен или отсутствует.
Мышечная ригидность часто развивается независимо от тремора. Когда врач совершает движения в ригидном суставе, возникают полуритмичные рывки, вследствие меняющейся выраженности ригидности, что напоминает движение шестеренок (ригидность по типу «зубчатого колеса»).
Замедленность движений (брадикинезия) типична для болезни Паркинсона. Монотонная двигательная активность приводит к прогрессирующему или устойчивому снижению амплитуды движений (гипокинезии), а движения становятся трудно инициируемыми (акинезия).
Ригидность и гипокинезия могут приводить к появлению болей в мышцах и чувства усталости. Лицо становится маскообразным (гипомимия), с приоткрытым ртом, и редким морганием. Дополнительным инвалидизирующим фактором становится чрезмерное слюнотечение (сиалорея).
Гипокинезия и снижение контроля за движениями в дистальных группах мышц приводят к появлению микрографии (мелкий почерк) и значительно нарушают повседневную активность пациента.
При болезни Паркинсона постуральная неустойчивость может развиться позже; если она присутствует во время дебюта заболевания, то необходимо заподозрить другие диагнозы. Пациентам трудно начать идти, трудно поворачиваться и остановиться. Они семенят, делая короткие шаги, держа руки согнутыми в области талии, и при ходьбе мало или вовсе не размахивают руками. Шаги могут непреднамеренно ускоряться, а длина шага постепенно укорачивается; такое нарушение походки называется семенящей походкой и часто предшествует "замораживанию" походки (когда без всяких предпосылок ходьба и другие произвольные движения внезапно прекращаются). Утрата постуральных рефлексов приводит к смещению центра тяжести и появлению тенденции к падению вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Осанка становится сутулой.
Деменция развивается примерно у одной трети пациентов, как правило, на поздних стадиях БП. Ранними прогностическими признаками ее развития могут быть нарушение зрительно-пространственной ориентации (например, пациент может заблудиться, ведя машину) и снижение беглости речи.
Часто наблюдаются нарушения сна. Инсомния может быть следствием ноктурии или невозможности переворачиваться в кровати. Недостаточность сна может усиливать депрессию и ухудшение когнитивных функций и способствовать появлению дневной сонливости. Может развиваться расстройство поведения в фазе быстрого сна (REM-фазе); при этом нарушении во время REM-фазы наблюдаются вербализация сновидений и часто эпизоды неконтролируемого, возможно буйного движения конечностями, обусловленные тем, что обычно развивающийся во время этой фазы сна паралич мышц отсутствует. Расстройство поведения в REM-фазу сна часто сопровождается ранними нейродегенеративными признаками, которые возникают прежде всего у пациентов с альфа-синуклеинопатиями, которые могут предшествовать и/или увеличить риск развития болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии, или деменции с тельцами Леви.
В связи с тем, что синуклеинопатия развивается в различных отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы, часто могут наблюдаться неврологические проявления, не связанные с паркинсонизмом. Примеры:
Почти полная симпатическая денервация сердца, усугубляющая выраженность ортостатической гипотензии
Нарушение моторики пищевода, что усиливает проявления дисфагии и повышает риск аспирации
Нарушение перистальтики толстого кишечника, приводящее к запорам
Задержка и/или позывы на мочеиспускания могут приводить к недержанию мочи (встречается часто)
Аносмия (часто)
В отдельных случаях некоторые из этих симптомов развивается раньше, чем двигательные симптомы БП, и часто со временем ухудшаются.
Себорейный дерматит также часто наблюдается при болезни Паркинсона.
Диагностика болезни Паркинсона
В основном по клинической картине на основе двигательных симптомов
Диагноз болезни Паркинсона является клиническим. БП может быть заподозрена при наличии характерного одностороннего тремора покоя, обеднения движений, мышечной ригидности. Во время проведения пальценосовой пробы в исследуемой конечности тремор исчезает (или ослабляется).
При неврологическом обследовании пациенты не могут хорошо выполнять быстро чередующиеся или быстрые последовательные движения. Чувствительность и сила мышц, как правило, не изменены. Рефлексы также изменяются, однако могут возникать трудности при попытке их вызвать вследствие выраженных тремора или мышечной ригидности.
Необходимо отличать замедление и снижение амплитуды движений при БП от обеднения движений и спастичности при поражении кортикоспинальных трактов. В отличие от БП, поражения корковых путей вызывают
Парез (слабость или паралич), преимущественно в дистальных мышц, обеспечивающих вертикальное положение тела
Гиперрефлексию
Реакцию мышц-разгибателей на подошве (симптом Бабинского)
Спастичность повышает мышечный тонус пропорционально частоте и степени растяжения мышцы, а затем ощущаемое мышечное сопротивление резко исчезает (симптом «складного ножа»)
Диагноз БП подтверждает наличие прочих симптомов (например, редкого моргания, обеднения мимики, изменения походки). Также имеется постуральная нестабильность, однако, если она возникает на ранней стадии заболевания, врачи должны рассмотреть другие возможные варианты диагнозов.
У пожилых, до установления диагноза БП должны быть исключены другие возможные причины снижения выраженности спонтанных движений или походки с короткими шагами, такие как тяжелая депрессия, гипотиреоз, использования антипсихотических или некоторых противорвотных препаратов.
Чтобы отличить БП от вторичного или атипичного паркинсонизма, клиницисты часто проверяют реакцию на леводопу. Выраженный стойкий ответ убедительно свидетельствует в поддержку диагноза БП. Умеренный ответ или отсутствие ответа на леводопу в дозах по крайней мере 1200 мг/день предполагает другую форму паркинсонизма. Визуализация транспортеров дофамина может помочь дифференцировать болезнь Паркинсона (аномальные результаты визуализации) и лекарственно-индуцированный паркинсонизм (нормальные результаты визуализации) или эссенциальный тремор (нормальные результаты визуализации). Тем не менее этот метод визуализации не способен дифференцировать различные типы дегенеративного паркинсонизма, такие как болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.
Чтобы выявить причины вторичного или атипичного паркинсонизма, следует
Тщательно собирать анамнез, включая информацию о профессиональной деятельности, приеме лекарственных препаратов, семейный анамнез
Проводить оценку для выявления неврологических дефицитарных симптомов, вызываемых другими, помимо БП, заболеваниями
Применять визуализирующие исследования нервной системы при наличии нетипичных особенностей (например, падения в начале заболевания, ранние когнитивные нарушения, идеомоторная апраксия [неспособность подражать жестам], гиперрефлексия)
Лечение болезни Паркинсона
Карбидопа/леводопа (основная терапия)
Амантадин, ингибиторы МАО типа В (МАО-В), в некоторых случаях - антихолинергические препараты
Агонисты дофамина
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), всегда используемые совместно с леводопой, особенно при ослаблении ответа на леводопу
Хирургическое лечение, если лекарственная терапия недостаточно контролирует выраженность симптомов, или если развиваются непереносимые нежелательные явления
Упражнения и меры по адаптации окружающей обстановки
Для уменьшения выраженности симптомов болезни Паркинсона широко применяют ряд пероральных медикаментов ([1]; см. таблицу Некоторые широко используемые пероральные противопаркинсонические препараты).
Наиболее эффективным служит леводопа. Однако, когда болезнь Паркинсона усугубляется, иногда и вскоре после ее диагностики, ответ на леводопу может ослабевать, вызывая изменения двигательных симптомов и дискинезий (см. ниже). Чтобы сократить продолжительность терапии леводопой и, таким образом, свести к минимуму такие эффекты, врачи могут лечить более молодых пациентов с легкой степенью инвалидизации при помощи в первую очередь таких препаратов:
ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин)
агонистов дофамина (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин)
амантадина (который также является наилучшим вариантом при попытке уменьшить "дискинезии на пике дозы")
Тем не менее, если эти препараты контролируют симптомы недостаточно, следует незамедлительно начать терапию леводопой, поскольку это, как правило, позволяет значительно улучшить качество жизни. Имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что леводопа становится неэффективной вследствие прогрессирования заболевания, а не вследствие кумулятивного воздействия леводопы, как считалось ранее, поэтому раннее применение леводопы, вероятно, не увеличит вероятность неэффективности лечения.
У пожилых пациентов дозы применяемых препаратов часто уменьшают. Рекомендуется избегать назначения лекарственных препаратов, приводящих к ухудшению имеющихся симптомов (особенно нейролептиков).
Леводопа
Леводопа является метаболическим предшественником дофамина, проникающим через гематоэнцефалический барьер в базальные ядра, где путем декарбоксилирования она превращается непосредственно в дофамин. Комбинированное назначение ингибитора периферической декарбоксилазы карбидопы предотвращает декарбоксилирование леводопы с образованием дофамина вне ткани головного мозга (на периферии), тем самым снижая необходимые для обеспечения терапевтических уровней препарата в головном мозге дозы леводопы, и минимизируя нежелательные эффекты дофамина в периферической крови.
Леводопа в первую очередь уменьшает выраженность брадикинезии и мышечной ригидности и часто значительно ослабляет интенсивность тремора (2).
Частыми краткосрочными нежелательными эффектамилеводопы являются
Тошнота
Рвота
Головокружение
Частые длительные нежелательные эффекты:
Психические и психиатрические нарушения (например, делирий со спутанностью сознания, психозы, паранойя, зрительные галлюцинации, бесцельные манипуляции [сложные, повторяющиеся, стереотипные поведенческие паттерны])
Двигательная дисфункция (например, дискинезии, нестабильные нарушения двигательных функций)
Галлюцинации и паранойя наиболее часто возникают у пожилых и на фоне когнитивных нарушений или деменции.
По мере прогрессирования заболевания доза, приводящая к развитию дискинезий, постепенно снижается. Со временем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, и вызывающая дискинезию сближаются.
Дозу карбидопы/леводопы повышают каждые 4–7 дней до тех пор, пока не будет достигнут максимальный эффект, или пока не разовьется нежелательный эффект. Риск развития нежелательных эффектов может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низкой дозы, например, с половины таблетки карбидопы/леводопы по 25/100 мг 3–4 раза в день (12,5/50 мг 3–4 раза в день) и медленно увеличивать дозу до примерно одной таблетки по 25/100 мг до 4 раз в день. В зависимости от переносимости препарата пациентом и его реакции на прием, врачи могут увеличивать дозу еженедельно до 2 или 3 таблеток 4 раза в день. В более редких случаях дозу леводопы можно увеличить до 3 таблеток 5 раз в день. Большинство пациентов с болезнью Паркинсона нуждаются в 400–1200 мг леводопы в день в разделенных дозах каждые 2–5 часов.
Предпочтительно не назначать леводопу с пищей, поскольку белок может уменьшить всасывание леводопы. Рекомендуется от 4 до 5 доз леводопы в день, чтобы уменьшить влияние колебания уровней леводопы в плазме на функциональное состояние различных базальных ганглиев, которое может вызвать моторные флуктуации и дискинезии.
Если преобладают периферические побочные эффекты леводопы (например, тошнота, рвота, ортостатическое головокружение), может помочь увеличение дозы карбидопы. Дозы карбидопы до 150 мг безопасны и не уменьшают эффективность леводопы.
Домперидон может быть использован для лечения побочных эффектов леводопы (и других противопаркинсонических препаратов). Он блокирует периферические дофаминовые рецепторы и не проникает через гематоэнцефалический барьер, соответственно, не воздействуя на головной мозг. Уменьшая декарбоксилирование леводопы до дофамина, домперидон уменьшает периферические побочные эффекты леводопы, тем самым уменьшая тошноту, рвоту и ортостатическую гипотензию. Рекомендуемые дозы:
С немедленным высвобождением: 10 мг перорально 3 раза в день, с повышением дозы до 20 мг 3 раза в день при необходимости
Пролонгированного действия: 30–60 мг 1 раз утром (эта доза может быть достаточной для контроля периферических побочных эффектов леводопы)
Домперидон обычно не доступен в США.
Растворимая пероральная форма карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением может приниматься без воды; она удобна у пациентов с нарушениями глотания. Дозы аналогичны таковым нерастворимой лекарственной формы карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением.
Доступна форма с контролируемым высвобождением карбидопы/леводопы; однако, она, как правило, используется только для лечения ночных симптомов, потому что при приеме с пищей ее абсорбция является неустойчивой и она может находиться в желудке дольше, чем формы с немедленным высвобождением.
Доступны или находятся на стадии разработки новые лекарственные формы леводопы, однако ни одна из них еще не доказала своего превосходства по сравнению с карбидопой/леводопой 25/100 мг с немедленным высвобождением.
Иногда в связи с необходимостью поддерживать адекватный уровень двигательных функций применяется леводопа, несмотря на вызванные приемом леводопы галлюцинации или делирий. В таких случаях галлюцинации и делирий можно лечить с помощью лекарственных препаратов.
Психоз лечат кветиапином или клозапином внутрь; эти препараты, в отличие от других антипсихотических средств (например, рисперидоан, оланзапина, всех типичных психотиков), не усугубляют симптомы паркинсонизма. Лечение кветиапином может быть начато с дозы 25 мг на ночь с повышением дозы на 25 мг каждые 1–3 дня вплоть до 400 мг на ночь или по 200 мг 2 раза в день. Несмотря на то, что клозапин наиболее эффективен, его использование ограничено из-за риска вызвать агранулоцитоз (по оценкам, частота развития этого нежелательного эффекта составляет 1%). При назначении клозапина его доза может составлять от 12,5–50 мг 1 раз в день до 12,5–25 мг 2 раза в день. Проводят общий анализ крови, еженедельно в течение 6 месяцев, затем каждые 2 недели в течение еще 6 месяцев, а затем каждые 4 недели. Однако частота проведения анализов может изменяться в зависимости от уровня лейкоцитов. Последние данные свидетельствуют, что для лечения психотических симптомов эффективен пимавансерин, не усугубляющий симптомы паркинсонизма; также при этом не требуется мониторинг уровня препарата (3). Если в дальнейшем эффективность и безопасность пимавансерина подтвердятся, он может стать препаратом выбора для лечения психоза в рамках БП.
После 2-5 лет лечения реакция на леводопу у большинства пациентов непостоянна и степень купирования симптомов может непредсказуемо колебаться от эффективной до неэффективной (колебания "да-нет эффекта"), поскольку ответ на леводопу начинает ослабевать. Симптомы могут развиться до следующего планового приема препарата ("нет эффекта"). Дискинезии и эффект отключения обусловлены сочетанием фармакокинетических свойств леводопы (в частности, коротким периодом полувыведения пероральной формы) и прогрессирования заболевания.
На ранних стадиях болезни Паркинсона есть достаточное количество уцелевших нейронов, чтобы предотвратить любую перенасыщенность дофаминергических рецепторов черной субстанции. В результате дискинезии возникают реже, а терапевтический эффект леводопы длится дольше из-за обратного захвата избыточного количества леводопы и ее повторного использования. По мере дальнейшего истощения дофаминергических нейронов, каждая доза леводопы насыщает все больше и больше дофаминовых рецепторов, что приводит к дискинезиям и моторным флуктуациям, поскольку доставка леводопы в черную субстанцию становится зависимой от периода полувыведения леводопы из плазмы (1,5–2 часа).
Тем не менее дискинезии в основном обусловлены прогрессированием заболевания, и не связаны непосредственно с кумулятивным воздействием леводопы, как считалось ранее. Прогрессирование заболевания связано с ударным пероральным введением леводопы, которая сенсибилизирует и изменяет глутаматергические рецепторы, особенно NMDA-(N-метил-d-аспартат) рецепторы. Постепенно период улучшения самочувствия после приема очередной дозы препарата становится все короче, и развиваются лекарственные дискинезии, со стремительным изменением состояния от акинезии до дискинезии. Традиционно для уменьшения выраженности подобных колебаний разовую дозу леводопы снижают до минимальной, а интервалы между приемами уменьшают до 1-2 часов, что вызывает неудобство. Альтернативными методами уменьшения периодов эффекта отключения (акинезии) могут быть дополнительное назначение агонистов дофамина, а также ингибиторов КОМТ и/или МАО; при купировании дискинезии может помочь амантадин.
Препарат леводопы/карбидопы в форме интестинального геля можно вводить с помощью насоса, соединенного с зондом для искусственного кормления, установленным в проксимальных отделах тонкой кишки. Эта лекарственная форма используется для лечения тяжелых моторных флюктуаций и/или некупируемой медикаментозно дискинезии, если проведение глубокой стимуляции мозга нецелесообразно.
Амантадин
Амантадин наиболее часто применяют для следующего:
Уменьшение выраженности дискинезии, вызванной приемом леводопы
Уменьшение тремора
На ранних стадиях болезни Паркинсона с легкими нарушениями амантадин целесообразно применять в качестве монотерапии, а затем – совместно с леводопой для повышения ее эффективности. Он может усиливать дофаминергическую активность, антихолинергическое действие или и то и другое. Амантадин также является антагонистом рецепторов NMDA и, таким образом, может способствовать замедлению прогрессирования БП и дискинезий. При применении в качестве монотерапии амантадин часто теряет свою эффективность в течение нескольких месяцев.
Агонисты дофаминовых рецепторов
Препараты этой группы напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы в базальных ядрах. Они включают:
Прамипексол
Ропинирол
Ротиготин
Апоморфин
Агонисты дофаминовых рецепторов для приема внутрь можно применять в качестве монотерапии, однако обычно уже через несколько лет они становятся неэффективны. Эти препаратов может быть целесообразным применять в начале лечения, с низкими дозами леводопы, при высоком риске развития дискинезий и эффектов "да-нет" (например, у больных < 60 лет). Тем не менее, агонисты дофамина могут быть полезны на всех стадиях заболевания, в том числе в качестве дополнительной терапии на более поздних стадиях. Возможность применения агонистов дофамина для приема внутрь могут ограничивать их нежелательные эффекты. У 1 до 2% пациентов эти препараты могут вызывать компульсивное желание играть в азартные игры, делать необоснованные покупки, вызывать гиперсексуальность или переедание, что требует снижения дозы или отмены вызывающего препарата, а также возможно, избегания препаратов этого класса.
На ранних стадиях болезни Паркинсона препараты прамипексол и ропинирол, применяемые перорально, могут быть использованы в сочетании с леводопой или без нее, или могут быть добавлены при необходимости, а также при отсутствии противопоказаний, в курс лечения на поздней стадии болезни. Эти препараты имеют период полувыведения от 6 до 12 часов и могут приниматься в качестве препаратов с немедленным высвобождением 3 раза в день. Их также можно принимать в качестве препаратов с замедленным высвобождением один раз в день, помогая минимизировать пики и спады их уровня в крови. Распространенным побочным эффектом является дневная сонливость.
Ротиготин, трансдермально 1 раз в день, обеспечивает более длительную дофаминергическую стимуляцию, чем препараты, вводимые другими способами. Дозирование начинают с 2 мг 1 раз в день и, как правило, увеличивают до 6 мг 1 раз в день. За пределами США могут быть рекомендованы более высокие дозы (8 мг).
Апоморфин — это агонист дофамина, используемый в качестве терапии спасения при частых и тяжелых акинетически-ригидных моторных флуктуациях Его можно вводить сублингвально или подкожно. Препарат начинает действовать быстро (в течение 5–10 минут), но недолго (60-90 минут). Апоморфин можно назначать до 5 раз в день по мере необходимости. Первоначально проводится тест с введением 2 мг препарата, чтобы оценить риск развития ортостатической гипотензии. Артериальное давление измеряют в положениях стоя и лежа до введения препарата и спустя 20, 40 и 60 минут после введения. Прочие нежелательные реакции схожи с таковыми у других агонистов дофамина. Возникновение тошноты можно предотвратить назначением триметобензамида в дозе 300 мг перорально 3 раза в день за 3 дня до начала терапии апоморфином и продолжения терапии триметобензамидом в течение первых 2 месяцев лечения.
В некоторых странах доступно применение апоморфиновой подкожной помпы; она может быть использована вместо помпы с леводопой у пациентов с запущенной стадией БП, которые не являются кандидатами для функциональной хирургии.
В некоторых странах можно использовать бромокриптин, но в Северной Америке его использование в основном ограничивается лечением аденомы гипофиза, так как увеличивает риск фиброзирования клапанов сердца и плевры.
Другой агонист дофамина, производное эрготамина, перголид, был отозван с рынка также вследствие повышенного риска развития фиброза клапанов сердца.
Селективные ингибиторы МАО-B
Селективные ингибиторы МАО-Б включают селегилин и разагилин.
Селегилин ингибирует 1 из 2 основных ферментов, участвующих в биотрансформации дофамина в головном мозге, продлевая таким образом действие каждой дозы леводопы. У некоторых пациентов с легкими нецелевыми побочными эффектами селегилин помогает продлить период эффективности леводопы. При назначении в качестве начальной монотерапии селегилин купирует легкие симптомы; это позволяет отсрочить назначение леводопы примерно на 1 год. Доза 5 мг внутрь 2 раза в день не вызывает гипертонических кризов, которые из-за действия амфетаминоподобных метаболитов препарата иногда провоцируются неселективными ингибиторами МАО при употреблении в пищу тирамина (например, в составе некоторых сыров). Несмотря на кажущееся отсутствие большого количества нежелательных реакций, применение селегилина может потенцировать вызванные леводопой дискинезии, когнитивные и психические нежелательные реакции, а также тошноту, требующие снижения дозы леводопы. Селегилин доступен также в форме для трансбуккального введения.
Разагилин ингибирует те же ферменты, что и селегилин. Он эффективен и хорошо переносится на начальных и поздних стадиях болезни; назначение разагилина по 1 мг перорально 1 раз в день аналогично назначению селегилина. В отличие от селегилина, он не имеет амфетаминоподобных метаболитов, так что теоретически риск гипертонического криза при употреблении пациентами тирамина является более низким на фоне приема разагилина.
Антихоленергические препараты
Антихолинэргические лекарственные средства могут применяться в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания Паркинсона, а также на поздних как дополнение к леводопе. Они наиболее эффективны в отношении тремора. Дозы повышают очень медленно. Из нежелательных эффектов основные - когнитивные нарушения и сухость во рту; они особенно опасны у пожилых и могут быть принципиальной проблемой при применении этих лекарств. Таким образом, антихолинергические препараты обычно используют только у молодых пациентов при БП с преобладанием тремора или с некоторым дистоническим компонентом. Редко их используют в качестве дополнительной терапии у пожилых пациентов без когнитивных нарушений или психических расстройств.
Некоторые исследования с использованием мышиной модели показывают, что применение антихолинергических препаратов должно быть ограничено, поскольку эти препараты усиливают патологию белка тау и нейродегенерацию; степень усиления коррелирует с центральной антихолинергической активностью препарата (4, 5).
Наиболее часто применяются следующие антихолинергические препараты:
Бензтропин: от 0,5 мг на ночь до дозировки от 1 мг 2 раза в день до 2 мг 3 раза в день
Тригексифенидил: 1 мг 3 раза в день, до 2–5 мг 3 раза в день
В некоторых случаях для коррекции тремора могут быть эффективны блокаторы гистаминовых рецепторов с антихолинергическим действием (например, дифенгидрамин в дозе 25–50 мг перорально 2 или 3 раза в день, орфенадрин в дозе 50 мг перорально от 1 до 4 раз в день).
Трициклические антидепрессанты с антихолинергическим эффектом (например, амитриптилин 10–150 мг перорально на ночь), назначаемые по поводу депрессии, могут также служить полезным дополнением к терапии леводопой.
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)
Препараты этой группы (например, энтакапон, толкапон) ингибируют биотрансформацию леводопы и дофамина, тем самым хорошо дополняя терапию леводопой. Их широко используют при длительной терапии леводопой, когда ответ на леводопу в конце интервалов между приемами препарата постепенно ослабевает (так называемый феномен истощения эффекта дозы),
Энтакапон может быть использован в комбинации с леводопой и карбидопой. На каждую разовую дозу леводопы необходимо 200 мг энтакапона (максимальная доза составляет 200 мг 8 раз в день).
Толкапон ингибирует КОМТ мощнее, поскольку может преодолевать гематоэнцефалический барьер; однако его применяют реже, поскольку в редких случаях описана гепатотоксичность. Его целесообразно применять, если энтакапон не обеспечивает достаточной степени купирования эффектов "нет". Доза толкапону постепенно увеличивают со 100 до 200 мг три раза в день. Необходимо периодически контролировать уровень ферментов печени. Толкапон необходимо отменять при повышении уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до вдвое превышающих верхний предел нормального диапазона или выше, либо на фоне симптомов и признаков, позволяющих предположить развитие повреждения печени.
Опикапон - это новый ингибитор СОМТ третьего поколения, который, по-видимому, эффективен и безопасен у пациентов с болезнью Паркинсона. В отличие от толкапона и подобно энтакапону, опикапон не требует мониторинга состояния пациента с периодическими лабораторными исследованиями или многократного орального дозирования. Рекомендуемая доза составляет 50 мг перед сном.
Наиболее часто применяемые пероральные агонисты дофаминовых рецепторов
Медикаментозное лечение | Средняя суточная доза и максимальная доза, если это применимо | Основные нежелательные реакции |
|---|---|---|
Предшественники дофамина | ||
Карбидопа/леводопа по 10/100, 25/100, 25/250 мг (с немедленным высвобождением активного вещества или растворимый) | 1–3 таблетки в дозе 25/100 мг 4 раза в день | Центральные: сонливость, спутанность сознания, ортостатическая гипотензия, психотические расстройства, кошмарные сновидения, дискинезии Периферические: тошнота, анорексия, приступообразные спастические боли в животе, засорение желудка, ощущение сердцебиения При внезапной отмене: нейролептический злокачественный синдром |
Карбидопа/леводопа по 25/100 или 50/200 мг (с контролируемым высвобождением активного вещества; рекомендуется только для лечения ночных [не дневных] симптомов) | По 1-2 таблетки в дозе 50/200 мг перед сном | |
Противовирусное лечение | ||
Амантадин | 100 мг 2 раза в день | Спутанность сознания, задержка мочеиспускания, периферические отеки, повышение внутриглазного давления, сетчатое ливедо Редко, при прекращении или уменьшении дозы: злокачественный нейролептический синдром |
Агонисты дофамина | ||
Апоморфин | 2–6 мг подкожно или 10–30 мг под язык | Тошнота, рвота, головокружение (из-за ортостатической гипотензии), галлюцинации, расстройство контроля импульсов (увлечение азартными играми, шопинг, переедание, навязчивое собирательство) При наличии только ротиготинового пластыря – покраснение, зуд и отек в области ног и в месте нанесения |
Прамипексол | 0,5-1 мг 3 раза в день Максимальная доза: 4,5 мг/день Лекарственная форма с замедленным высвобождением активного вещества: можно назначать 1 или 2 раза в день | |
Ропинирол | 3–4 мг 3 раза в день Максимальная доза: 24 мг/день Лекарственная форма с замедленным высвобождением активного вещества: можно дозировать 1 раз в день | |
Ротиготин | 4, 6 или 8 мг в день в виде пластыря, наносимого ежедневно | |
Антихоленергические препараты* | ||
Бензатропин | 1 мг 2 раза в день–2 мг 3 раза в день | Вялость, сухость во рту, задержка мочеиспускания, запор, нарушение зрения Преимущественно у пожилых: спутанность сознания, делирий, нарушение терморегуляции вследствие уменьшения потоотделения |
Тригексифенидил | 2-5 мг 3 раза в день | |
Ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В) | ||
Разагилин | 1 мг 1 раз в день | Тошнота, инсомния, сонливость, отеки |
Селегилин† | 5 мг 2 раза в день, с завтраком и обедом | Может усиливать выраженность тошноты, инсомнии, спутанности сознания и дискинезий при применении с леводопой |
Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) | ||
Энтакапон‡ | 200 мг с каждой принимаемой дозой леводопы Максимальная доза: 200 мг 8 раз в день | Из-за повышенной биодоступности леводопы: дискинезии, тошнота, дезориентация, галлюцинации Не связанные с леводопой: боль в спине, диарея, изменение цвета мочи При терапии толкапоном существует риск токсических поражений печени (редко) |
Opicapone | По 50 мг на ночь | |
Толкапон | 100-200 мг 3 раза в день | |
*У пожилых антихолинергические препараты желательно не использовать. Поскольку эти препараты оказывают неблагоприятные эффекты, а также в связи с тем, что последние данные свидетельствуют о возможном усилении патологии белка тау и нейродегенерации на фоне их приема, использование этих препаратов должно быть ограничено. | ||
†Селегилин также выпускают в лекарственной форме для трансбуккального введения. | ||
‡Энтакапон также выпускают в составе комбинированного препарата (карбидопа, леводопа и энтакапон). | ||
Хирургическое лечение
Если фармакотерапия неэффективна и/или вызывает непереносимые нежелательные реакции, можно рассмотреть проведение операции, в том числе глубокой стимуляции мозга и иссечения области поражения.
Глубокая стимуляция субталамического ядра мозга или внутреннего бледного шара часто рекомендуется пациентам с леводопа-индуцированной дискинезией или значительными моторными флюктуациями. Эта процедура может модулировать гиперактивность в базальных ганглиях и, таким образом, уменьшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона. При преобладании тремора возможно проведение стимуляции вентролатерального ядра таламуса, однако, учитывая, что эти нарушения часто сочетаются с другими, предпочтительно проведение стимуляции субталамического ядра, уменьшающей выраженность как тремора, так и других симптомов. Когда основной проблемой является неадекватный контроль над дискинезиями или когда пациенты имеют повышенный риск снижения когнитивных функций хорошей мишенью может быть медиальная часть бледного шара.
Хирургическое лечение области поражений направлено на прекращение гиперактивной стимуляции таламуса из внутренней капсулы бледного шара; для купирования тремора у пациентов с болезнью Паркинсона с преобладанием тремора иногда проводится таламотомия. Тем не менее, хирургическое лечение поврежденной области необратимо, и его эффект невозможно изменить с течением времени; проводить двустороннее хирургическое лечение области повреждения не рекомендуется, поскольку оно может вызывать серьезные нежелательные эффекты, например, дисфагию и дизартрию. Хирургическое лечение поврежденной области с включением субталамического ядра противопоказано, поскольку вызывает тяжелый баллизм.
Отбор пациентов является наиболее важным фактором для успешной функциональной хирургии при болезни Паркинсона. Хирургическое вмешательство обычно рассматривается, когда фармакотерапия дискинезий и/или двигательных флуктуаций неэффективна или сильно ограничена. Медикаментозное лечение может быть нецелесообразным, поскольку препарат имеет побочные эффекты, которые препятствуют дальнейшему увеличению дозы леводопы, которое может уменьшить симптомы.
Другие критерии выбора включают:
Болезнь Паркинсона в течение 5–15 лет
Возраст пациента < 70 лет
Отсутствие значительного снижения когнитивных функций, аффективных расстройств и, в зависимости от продолжительности жизни, отсутствие терминальных заболеваний (например, рака, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, значимых заболеваний сердца, неконтролируемого сахарного диабета или гипертонии)
При когнитивных нарушениях, деменции, или психических расстройствах хирургическое лечение нецелесообразно, поскольку нейрохирургическое лечение может усугубить когнитивные нарушения и психические расстройства, и риск появления дополнительных психических нарушений превышает преимущества от какого-либо улучшения двигательной функции.
Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU)
МР-направленный высокоинтенсивный фокусированный ультразвук может использоваться для контроля тяжелого тремора у пациентов с болезнью Паркинсона, рефрактерной к лекарственным препаратам. С помощью этой процедуры можно произвести абляцию вентрального промежуточного ядра таламуса с минимальным риском кровотечения и инфекции, которые могут возникнуть при использовании более инвазивных нейрохирургических процедур.
В дополнение к тремору, HIFU показал многообещающий эффект в лечении симптомов брадикинезии и ригидности при снижении частоты дискинезий (6). Хотя HIFU менее инвазивен, чем другие хирургические вмешательства, большинство экспертов-клиницистов предпочитают глубокую стимуляцию мозга.
Лечебная физкультура
Целью является максимальная физическая активность. Пациентов необходимо побуждать как можно больше заниматься повседневными делами. При невозможности этого могут быть полезны занятия лечебной физкультурой и эрготерапия, что в определенной степени позволит поддерживать физическую активность. Инструкторам необходимо обучать пациентов адаптивным методикам и давать рекомендации по адаптации домашних условий (например, установка поручней для профилактики падений).
Чтобы предотвратить или облегчить запор (который может быть результатом болезни Паркинсона, приема противопаркинсонических препаратов и/или отсутствия физической активности), пациентам следует соблюдать диету с высоким содержанием клетчатки, по возможности заниматься спортом и пить достаточное количество жидкости. Может быть полезным применение пищевых добавок (например, на основе подорожника) и слабительных препаратов (например, бисакодил в дозе от 10 до 20 мг перорально 1 раз в день).
Лицо, осуществляющее уход за больным, и проблемы, возникающие у пациентов в конце жизни
Поскольку БП прогрессирует, пациенты в конечном итоге, нуждаются в помощи в процессе нормальной повседневной деятельности. Следует сориентировать лиц, осуществляющих уход за пациентом, на ресурсы, которые могут помочь им узнать о физических и психологических эффектах БП и о том, как наилучшим образом поддержать активность пациента. Из-за того, что такой уход истощающий и стрессовый, опекуны должны быть направлены в группы поддержки для получения социальной и психологической помощи.
Со временем большинство пациентов становятся тяжело инвалидилизированными и неподвижными. Они могут быть не в состоянии принимать пищу, даже с посторонней помощью. Поскольку глотание становится все труднее, существует риск смерти вследствии аспирационной пневмонии. Для некоторых пациентов дома престарелых могут быть наилучшим местом для обеспечения ухода.
Перед тем как люди с БП станут недееспособными, они должны оставить заблаговременные распоряжения, указывающие вид медицинской помощи, которую они хотят получить в конце жизни.
Справочные материалы по лечению
1. Fox SH, Katzenschlager R, Lim S-Y, et al: International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord 33 (8):1248–1266, 2018. doi: 10.1002/mds.27372 Epub 2018 Mar 23.
2. Fahn S, Oakes D, Shoulson I, et al: Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 351 (24):2498–2508, 2004. doi: 10.1056/NEJMoa033447
3. Cummings J, Isaacson S, Mills R, et al: Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: A randomised, placebo-controlled phase 3 trial, Lancet 383 (9916):533–540, 2014. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62106-6
4. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–336, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017
5. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484
6. Vibhor KrishnaV, Paul S. Fishman PS, Eisenberg HM, et al: Trial of globus pallidus focused ultrasound ablation in Parkinson's disease. N Engl J Med 388 (8):683–693, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2202721
Основные положения
Болезнь Паркинсона относится к синуклеинопатиям и, таким образом, может перекрываться с другими синуклеинопатиями (например, деменцией с тельцами Леви, множественной системной атрофией).
БП можно заподозрить по характерным особенностям: тремор в покое, ригидность мышц, медленные движения снижающейся интенсивности, нестабильность осанки и походки.
С нарушениями, вызывающими сходные симптомы, БП различают главным образом по данным анамнеза и объективного обследования, а также проверки реакции на леводопу; иногда информативными могут быть методы нейровизуализации.
Как правило, применяют леводопу/карбидопу (основой метод лечения), но до и/или вместе с леводопой/карбидопой можно использовать и другие препараты (амантадин, агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы [МАО-B], ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы [КОМТ]).
Хирургическое лечение, такое как глубокая стимуляция мозга, показано при рефрактерности симптомов к оптимальной лекарственной терапии и отсутствии когнитивного нарушения или психического расстройства.
