Гиперкальциемия

Первичный гиперпаратиреоз

Первичный гиперпаратиреоз – заболевание, обусловленное избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) одной или несколькими околощитовидными железами. Он, вероятно, является наиболее частой причиной гиперкальциемии, особенно среди амбулаторных пациентов. Распространенность первичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом и выше среди женщин в постменопаузе. Он встречается также с высокой вероятностью после облучения шеи на 3-й декаде и позже. Существуют семейные и спорадические формы этого заболевания.

ПТГ повышает уровень кальция в сыворотке за счёт:

• Усиления кишечной абсорбции кальция

• Быстрой мобилизации кальция и фосфатов из костей (резорбция костей)

• Усиления реабсорбции кальция в дистальном нефроне почек и ингибирования реабсорбции фосфатов в проксимальном канальце

• Стимуляции превращения витамина D в наиболее активную форму — кальцитриол (который увеличивает процент всасывания кальция, поступающего из пищи, в кишечнике).

Семейные формы, связанные с аденомой паращитовидной железы, наблюдаются у пациентов с опухолями других эндокринных желез (см. также Обзор множественных эндокринных неоплазий). Первичный гиперпаратиреоз характеризуется гипофосфатемией и усиленной резорбцией костной ткани.

Чаще всего имеет место бессимптомная гиперкальциемия, но нередко развивается нефролитиаз, особенно при гиперкальциурии у больных с длительной гиперкальциемией.

Примерно в 85% случаев первичного гиперпаратиреоза при гистологическом исследовании удаленной ткани обнаруживается аденома околощитовидной железы, хотя аденому иногда трудно отличить от нормальной железы. Около 15% случаев связаны с гиперплазией ≥ 2 желез. Рак этих желез выявляется менее, чем в 1% случаев.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Синдром семейной гипокальциурической гиперкальциемии (СГГ) наследуется как аутосомный доминантный признак. При СГГ имеется инактивирующая мутация гена, кодирующего кальций-чувствительный рецептор CASR (наиболее часто), GNA11, или AP2S1 (пептиды, связанные с контролем или экспрессией CASR), в результате подавление секреции ПТГ происходит лишь при очень высокой концентрации кальция в сыворотке. Последующая секреция ПТГ усиливает выведение фосфатов почками. Развиваются хроническая гиперкальциемия (обычно бессимптомная) и часто - отмечаемые с раннего возраста нормальная или слегка повышенная концентрация ПТГ, гипокальциурия и гипермагниемия. Функция почек нормальна, нефролитиаз отсутствует. Однако иногда развивается тяжелый панкреатит. Этот синдром, ассоциирующийся с гиперплазией околощитовидных желез, не купируется субтотальной паратиреоидэктомией. СГГ можно отличить от легкой формы первичного гиперпаратиреоза по уровню кальция в суточной моче: при СГГ он низкий, а при первичном гиперпаратиреозе - высокий.

Вторичный гиперпаратиреоз

Вторичный гиперпаратиреоз чаще всего развивается на фоне хронической почечной патологии, при которой нарушенное образование активного витамина D и другие факторы обусловливают гипокальциемию, хронически стимулирующую секрецию ПТГ. Играет роль и гиперфосфатемия, развивающаяся при хронической почечной недостаточности. После установления диагноза гиперпаратиреоз может возникнуть гиперкальциемия или нормокальциемия. Чувствительность околощитовидных желез к кальцию может быть уменьшена из-за выраженной железистой гиперплазии и повышения уровня кальция (т.е., количества кальция, необходимого для снижения секреции ПТГ).

Третичный гиперпаратиреоз

Третичным гиперпаратиреозом называют автономную гиперсекрецию ПТГ, не зависимую от концентрации кальция в сыворотке. Третичный гиперпаратиреоз, как правило, развивается на фоне длительного вторичного гиперпаратиреоза, а также в результате длящейся несколько лет терминальной стадии почечной недостаточности.

Рак

Частой причиной гиперкальциемии, особенно у госпитализированных больных, являются злокачественные новообразования. Хотя в этих случаях возможны различные механизмы развития гиперкальциемии, в конечном счете она связана с усилением резорбции костной ткани.

Гуморальная гиперкальциемия злокачественных опухолей (т.е. гиперкальциемия в отсутствие метастазов в кости или с минимальными метастазами) чаще всего наблюдается у больных с плоскоклеточным раком легких, почечно-клеточной карциномой, раком молочной железы, раком предстательной железы и раком яичников. Раньше многие случаи такой раковой гуморальной гиперкальциемии относили на счет эктопической выработки ПТГ. Однако некоторые из перечисленных опухолей секретируют не ПТГ, а родственный ему пептид, который связывается рецепторами ПТГ в костях и почках, имитируя многие эффекты ПТГ (в том числе остеокластную резорбцию кости).

Остеолитическая гиперкальциемия может быть вызвана метастазами солидных опухолей (например, при раке молочной железы, предстательной железы, немелкоклеточном раке легких) или гематологическим раком, чаще всего множественной миеломой, а также некоторыми лимфомами и лимфосаркомами. Гиперкальциемия может быть следствием местного высвобождения цитокинов, активирующих остеокласты, или простагландинов, стимулирующих резорбцию костной ткани остеокластами и/или непосредственную резорбцию кости опухолевыми клетками. Возможна также диффузная остеопения.

Токсический эффект витамина D

Токсическое действие витамина D может быть вызвано высокой концентрацией эндогенного 1,25-дигидроксивитамина D (кальцитриола). Хотя у большинства больных с солидными опухолями его концентрация в сыворотке снижена, в случаях лимфом или Т-клеточного лейкоза она иногда возрастает из-за нарушения регуляции 1-альфа-гидроксилазы, присутствующей в опухолевых клетках. Экзогенный витамин D в фармакологических дозах усиливает резорбцию костной ткани и увеличивает всасывание кальция в кишечнике, приводя к гиперкальциемии и гиперкальциурии.

Гранулематозные заболевания

Гранулематозные заболевания, такие как туберкулёз, проказа, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, саркоидоз, силикоз и бериллиоз, приводят к гиперкальциемии и гиперкальциурии. При саркоидозе гиперкальциемия и гиперкальциурия, по-видимому, обусловлены нерегулируемым превращением 25-дигидроксивитамина D (кальцифедиола) в 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол), предположительно из-за экспрессии фермента 1-альфа-гидроксилазы в мононуклеарных клетках внутри саркоидных гранулём. Аналогично, повышенные сывороточные концентрации 1,25(OH)2D описаны у пациентов с гиперкальциемией и туберкулёзом или силикозом. В ряде случаев механизмы развития гиперкальциемии могут быть и другими, так как у некоторых больных проказой уровень 1,25(ОН)2D при гиперкальциемии оказывается низким.

Иммобилизация

Иммобилизация, особенно длительный постельный режим у пациентов из групп риска (см. таблицу Основные причины гиперкальциемии), способствует развитию гиперкальциемии, ускоряя резорбцию костной ткани. Уровень Са в сыворотке возрастает в первые дни или недели постельного режима. Однако после его отмены гиперкальциемия довольно быстро исчезает. Особенно подвержены гиперкальциемии в условиях постельного режима молодые люди с множественными переломами, а также пациенты с костной болезнью Педжета.

Идиопатическая гиперкальциемия новорожденных

Идиопатическая гиперкальциемия новорожденных (синдром Вильямса—см. таблицу Примеры микроделеционных синдромов) – крайне редкое спорадическое расстройство, характеризующееся дисморфией лица, сердечно-сосудистыми нарушениями, реноваскулярной гипертензией и гиперкальциемией. Она приводит к развитию нефрокальциноза у некоторых пациентов. Причина гиперкальциемии неизвестна.

Молочно-щелочной синдром

Молочно-щелочной синдром характеризуется поступлением чрезмерного количества кальция и абсорбируемой щелочи, как правило, во время самолечения антацидами карбоната кальция от диспепсии или для предотвращения остеопороза, что приводит к гиперкальциемии, метаболическому алкалозу и почечной недостаточности. Наличие эффективных лекарственных средств от язвенной болезни и остеопороза значительно снижает частоту этого синдрома.

Первоначальная оценка

Первоначальная оценка должна включать следующее:

• Изучение анамнеза, в частности, концентраций кальция в сыворотке крови в прошлом

• Объективное обследование

• Рентгенография органов грудной клетки

• Лабораторные исследования, включая измерение уровней электролитов, АМК, креатинина, ионизированного кальция, фосфатов, ПТГ, щелочной фосфатазы, 25(OH)D и иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови

В ≥95% случаев эти исследования позволяют установить причину гиперкальциемии. Пациентам, у которых после проведённого обследования не выявлено очевидной причины гиперкальциемии, следует провести одновременное измерение уровня интактного паратиреоидного гормона и кальция в сыворотке, а также суточного уровня кальция в моче. При отсутствии явной патологии уровень кальция в сыворотке < 11 мг/дл (< 2,75 ммоль/л) указывает на гиперпаратиреоз или другие неопухолевые процессы, а его уровень > 13 мг/дл (> 3,25 ммоль/л) – на рак.

Бессимптомная гиперкальциемия, длящаяся годами или выявленная у нескольких членов семьи пациента, позволяет заподозрить семейную гипокальциурическую гиперкальциемию. Первичный гиперпаратиреоз обычно проявляется в зрелом возрасте, но может развиваться задолго до появления симптомов.

Определение концентрации интактного ПТГ помогает отличить ПТГ-опосредованную гиперкальциемию (гиперпаратиреоз или семейная гипокальциурическая гиперкальциемия), при которой его уровень повышен или находится на верхней границе нормы, от большинства ПТГ-независимых причин. При независимых от ПТГ причинах уровни, как правило, < 20 пг/мл (< 2,1 пмоль/л).

Рентгенография органов грудной клетки особенно полезна, так как позволяет выявить большинство гранулематозных заболеваний (туберкулез, саркоидоз и силикоз), а также первичный рак легких и повреждения плечевых костей, ребер и грудных позвонков, литические и при болезни Педжета.

Рентгенография органов грудной клетки, костей черепа и конечностей способствует также обнаружению повреждений костей при вторичном гиперпаратиреозе (чаще всего у пациентов, длительно находящихся на диализе). При фиброзно-кистозном остеите (обычно вследствие первичного гиперпаратиреоза) гиперстимуляция остеокластов вызывает разрежение костной ткани с фиброзной дегенерацией и образованием кист и фиброзных узелков. Поскольку характерные костные повреждения обнаруживаются только на относительно поздних стадиях заболевания, рентгенографию костей рекомендуют проводить только при наличии симптомов гиперкальциемии. В типичных случаях выявляются кистозные образования в костях, неоднородность структуры костей черепа и поднадкостничная резорбция фаланг и дистальных частей ключиц.

Гиперпаратиреоз

При гиперпаратиреозе уровень кальция в сыворотке редко превышает (>) 12 мг/дл (> 3 ммоль/л), но концентрация ионизированного кальция повышена почти всегда. На гиперпаратиреоз указывает низкий уровень фосфатов в сыворотке, особенно в сочетании с повышенной почечной экскрецией фосфата. Ускорение кругооборота костной ткани часто сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. Повышенный уровень интактного ПТГ при одновременно высоком или верхнем пределе нормальных значений кальция в сыворотке крови является диагностическим признаком.

Экскреция кальция с мочой обычно нормальная или повышенная при гиперпаратиреозе. Хроническая почечная недостаточность позволяет предполагать вторичный гиперпаратиреоз, но не исключает первичный. О первичном гиперпаратиреозе в таких случаях свидетельствует высокий уровень кальция в сыворотке при нормальном содержании фосфата, тогда как для вторичного гиперпаратиреоза характерно повышение концентрации фосфата.

У пациентов с первичным гиперпаратиреозом следует рассматривать множественную эндокринную неоплазию (МЭН). Первичный гиперпаратиреоз чаще встречается у женщин, наблюдается чаще всего у лиц в возрасте 30–50 лет и, как правило, патология ограничена одной аномальной железой, в то время как МЭН встречается одинаково у лиц обоих полов, обычно проявляется в молодом возрасте и часто манифестирует аномалиями в нескольких железах, в том числе и рецидивирующими паратиреоидными аденомами.

Перед операцией на паращитовидных железах иногда выполняется локализация ткани паращитовидных желез. Высококачественная компьютерная томография (КТ) с или без биопсии под контролем КТ и иммунный анализ венозного дренажа щитовидной железы, магнитно-резонансная томография (МРТ), высококачественное ультразвуковое исследование, цифровая субтракционная ангиография и сканирование с использованием таллия-201 и технеция-99 все использовались и имеют высокую точность, однако они не улучшили обычно высокую частоту излечения после паращитовидэктомии, выполняемой опытными хирургами. Радиоизотопная визуализация паращитовидных желез с помощью технеция-99-сестамиби — более чувствительный и специфичный метод по сравнению с таллием-201–технецием-99 для выявления одиночных аденом.

При сохранении гиперпаратиреоза после операции или его рецидиве визуализация необходима, так как способствует обнаружению функционирующей паратиреоидной ткани в необычных местах шеи и средостения. Наибольшей чувствительностью обладает, вероятно, метод с технецием-99 сестамиби. Может потребоваться использование нескольких методов визуализации (например, МРТ, КТ или ультразвука высокого разрешения) в дополнение к технецию-99-сестамиби перед повторной паратиреоидэктомией.

Рак

Уровень кальция в сыворотке > 13 мг/дл (> 3,25 ммоль/л) указывает на то, что гиперкальциемия обусловлена не гиперпаратиреозом, а другими причинами. При раке экскреция кальция с мочой обычно в норме или повышена. При гуморальной гиперкальциемии злокачественных опухолей уровень ПТГ часто снижен или вообще не поддается определению; концентрация фосфатов также часто снижена; часто регистрируются метаболический алкалоз, гипохлоремия и гипоальбуминемия. Сниженный уровень ПТГ отличает гуморальную гиперкальциемию злокачественных опухолей от первичного гиперпаратиреоза. Гуморальную гиперкальциемию злокачественных опухолей можно диагностировать также с помощью определения ПТГ-родственного пептида в сыворотке.

О миеломной болезни свидетельствует одновременное присутствие анемии, азотемии и гиперкальциемии, или моноклональная гаммапатия. Диагноз подтверждают результатом исследования костного мозга.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (СГГ)

При гиперкальциемии и повышенном или высоконормальном уровне интактного ПТГ следует подумать о СГГ, хотя такие случаи крайне редки. СГГ от первичного гиперпаратиреоза имеет следующие отличия:

• Начало заболевания в раннем возрасте

• Отсутствие симптомов

• Частые случаи гипермагнезиемии

• Наличие гиперкальциемии без гиперкальциурии у других членов семьи

• Низкая фракционная экскреция кальция, которая является отношением клиренса кальция к клиренсу креатинина (< 1% при СГГ; 1-4% при первичном гиперпаратиреозе).

• Повышенный или нормальный интактный ПТГ

Повышенные или нормальные уровни интактного ПТГ могут быть обусловлены изменениями в регуляции деятельности паращитовидных желез, работающей по принципу обратной связи.

Тестирование на мутации генов CASR, GNA11 или AP2S1 может идентифицировать генетическую причину аутосомно-доминантных форм заболевания, затрагивающих определенную семью.

Молочно-щелочной синдром

Помимо потребления содержащих кальций антацидов в анамнезе, на молочно-щелочной синдром указывает сочетание гиперкальциемии с метаболическим алкалозом и иногда – с азотемией и гипокальциурией. Подтверждает диагноз быстрая нормализация уровня кальция в сыворотке после отмены приема кальция и щелочей, хотя почечная недостаточность при наличии нефрокальциноза может сохраняться. Уровень ПТГ в сыворотке, как правило, снижен.

Другие причины

Токсическое действие витамина D характеризуется повышенной концентрацией 25(OH)D (также называемого кальцифедиол, кальцидиол, 25-гидроксихолекальциферол или 25-гидроксивитамин D). При гиперкальциемии, связанной с саркоидозом, другими гранулематозными заболеваниями и некоторыми лимфомами, бывает повышенной концентрация сывороточного 1,25(OH)2D (кальцитриол, 1,25-дигидроксихолекальциферол, или 1,25-дигидроксивитамин D).

При гиперкальциемии, связанной с другой эндокринной патологией, такой как тиреотоксикоз и аддисонова болезнь, установить диагноз помогают лабораторные показатели, типичные для основного предрасполагающего заболевания. При подозрении на костную болезнь Педжета вначале выполняют неприцельную рентгенографию, которая может показать характерные аномалии.

Легкая гиперкальциемия

При легкой гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке < 11,5 мг/дл [< 2,9 ммоль/л]), когда симптомы слабо выражены или отсутствуют, лечение откладывают до установления окончательного диагноза. Когда причина установлена, принимают меры к устранению основного заболевания.

При выраженной симптоматике необходимо срочно снизить уровень кальция в сыворотке. Можно назначать пероральные фосфаты. Поступая с пищей, фосфаты связывают некоторое количество кальция, препятствуя его всасыванию. Начальная доза составляет 250 мг элементарных фосфатов (в форме солей натрия или калия) 4 раза в сут. При необходимости дозу можно увеличить до 500 мг 4 раза в сутки (но только в отсутствие поноса).

Другой подход заключается в стимуляции экскреции кальция с мочой путем введения изотонического солевого раствора и петлевых диуретиков. Поскольку почти во всех случаях выраженной гиперкальциемии наблюдается гиповолемия, то в отсутствие тяжелой сердечной недостаточности вначале вводят 1-2 л солевого раствора за 2-4 часа. Чтобы обеспечить диурез на уровне примерно 250 мл/час (необходимо ежечасное измерение), каждые 2-4 часа внутривенно вводят 20-40 мг фуросемида. Необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать истощения объема. Каждые 4 часа терапии нужно определять содержание калия и магния в сыворотке и при необходимости восполнять их дефицит в/в введением соответствующих растворов для предотвращения гипокалиемии и гипомагниемии. Концентрация кальция в сыворотке начинает снижаться через 2–4 часа и за 24 часа падает до почти нормального уровня.

Умеренная гиперкальциемия

При умеренной гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке > 11,5 мг/дл [> 2,88 ммоль/л], но < 18 мг/дл [< 4,51 ммоль/л]) применяют изотонический раствор и петлевой диуретик (как при легкой гиперкальциемии) или – в зависимости от причины – лекарственные средства, тормозящие резорбцию костной ткани (обычно биcфосфонаты, кальцитонин или нитрат галлия), кортикостероиды или хлорохин.

Бифосфонаты ингибируют активность остеокластов. Эти вещества обычно являются средством выбора при гиперкальциемии, связанной с раком. Можно вводить золедроновую кислоту однократно в дозах 4 мг внутривенно, которая очень эффективно снижает уровень сывороточного кальция в среднем в течение > 40 дней.

В случае ассоциированной с раком гиперкальциемии можно внутривенно вводить памидронат в дозе 60-90 мг 1 раз в сут; повторную дозу вводят только через 7 дней. Он снижает содержание кальция в сыворотке в течение ≤ 2 недель.

При гиперкальциемии, ассоциированной с раком, вводят ибандронат в разовой дозе 2-6 мг внутривенно; он эффективен в течение примерно 14 дней.

Повторные внутривенного введения бифосфонатов при гиперкальциемии, связанной с костными метастазами или миеломной болезнью, могут вызвать остеонекроз челюсти. В некоторых отчетах отмечается, что это осложнение чаще встречается при использовании золедроновой кислоты. У пациентов, получавших золедроновую кислоту, сообщалось о почечной токсичности. Для поддержания нормальных концентраций кальция можно применять и пероральные бифосфонаты (например, алендронат или ризедронат), но в терапии острой гиперкальциемии их обычно не используют.

Деносумаб — это моноклональное антитело, ингибитор активности остеокластов, которое можно применять при гиперкальциемии, связанной с раком, не поддающейся лечению бисфосфонатами. Дозировка составляет 120 мг подкожно каждые 4 недели с дополнительными введениями на 8-й и 15-й дни первого месяца терапии. Кальций и витамин D назначаются по мере необходимости, чтобы предотвратить гипокальциемию.

Кальцитонин (тиреокальцитонин) – быстродействующий пептидный гормон, в норме секретируемый С-клетками щитовидной железы в ответ на повышение уровня Са. Действие кальцитонина опосредовано угнетением активности остеокластов. Безопасной считается доза лососевого кальцитонина 4–8 МЕ/кг, вводимая подкожно каждые 12 часов. Кальцитонин может снизить уровень кальция в сыворотке крови на 1-2 мг/дл в течение нескольких часов. Его применение при ассоциированных с раком гиперкальциемиях ограничивает непродолжительность эффекта и развитие тахифилаксии (часто уже через 48 часов); кроме того, у ≥ 40% больных эффект вообще отсутствует. Однако сочетание лососевого кальцитонина с преднизоном у некоторых больных с раком позволяет контролировать уровень кальция в сыворотке на протяжении нескольких месяцев. Если кальцитонин перестает действовать, его отменяют на 2 дня (продолжая вводить преднизолон), а затем инъекции возобновляют.

В большинстве случаев токсичности витамина D, идиопатической гиперкальциемии новорожденных и саркоидоза, прием кортикостероидов в качестве дополнительной терапии (например, преднизон по 20–40 мг перорально 1 раз в день) способствуют контролю гиперкальциемии за счет снижения продукции кальцитриола и тем самым всасывания кальция в кишечнике. Некоторым пациентам с миеломой, лимфомой, лейкозом или метастазами рака приходится назначать по 40–60 мг преднизона 1 раз в день. Поэтому обычно приходиться использовать другие средства. Однако >50% таких больных не реагируют на кортикостероиды, а эффект, если и проявляется, то не раньше, чем через несколько дней.

Хлорохина фосфат (500 мг перорально 1 раз в день) ингибирует синтез 1,25(ОН)2D и снижает концентрацию кальция в сыворотке при саркоидозе. Повреждение сетчатки при применении этого препарата зависит от его дозы и требует осмотра глазного дна каждые 6-12 месяцев.

Тяжелая гиперкальциемия

При тяжелой гиперкальциемии (уровень кальция в сыворотке > 18 мг/дл [> 4,5 ммоль/л] или при выраженных симптомах) помимо других видов лечения может потребоваться гемодиализ с низким уровнем кальция в диализирующем растворе. Хотя это не лучший способ коррекции тяжелой гиперкальциемии при почечной недостаточности, но гемодиализ, вероятно, наиболее безопасный и надежный метод кратковременной терапии.

В/в введение фосфатов (динатрийфосфата или монокалийфосфата) можно использовать только при угрожающей жизни гиперкальциемии, не поддающейся коррекции другими средствами, и при невозможности проведения гемодиализа. В течение 24 часов следует вводить не больше 1 г внутривенно; введение 1-2 доз в течение 2 дней обычно снижает уровень кальция в сыворотке в течение 10-15 дней. Следует опасаться кальциноза мягких тканей и развития острой почечной недостаточности. (ВНИМАНИЕ: в/в инфузия сульфата натрия более опасна и менее эффективна, чем инфузия фосфата, и ее применять нельзя).

Гиперкальциемия при злокачественных процессах

Гиперкальциемия при злокачественных процессах требует агрессивного лечения из-за ее прогрессирующего характера и риска смерти. Физиологический раствор (с или без фуросемида, в зависимости от объема) может применяться в качестве первоначального лечения. Деносумаб или в/в введение бисфосфоната, как правило, необходимы, если на гиперкальциемию не влияет введение жидкости. Можно добавить кальцитонин, если гиперкальциемия упорная. Гемодиализ необходим для экстренного снижения уровня кальция, если другие методы лечения не увенчались успехом (1).

Гиперпаратиреоз

Лечение гиперпаратиреоза зависит от его тяжести.

При бессимптомном первичном гиперпаратиреозе в отсутствие показаний к операции можно использовать консервативные методы, обеспечивающие поддержание низкой концентрации кальция в сыворотке. Больные должны вести активный образ жизни (т.е., избегать усугубляющей гиперкальциемию иммобилизации), придерживаться диеты с низким содержанием кальция, потреблять много жидкости (для снижения риска нефролитиаза) и отказаться от лекарственных средств, повышающих уровень кальция в сыворотке (например, от тиазидных диуретиков). Уровень сывороточного кальция и функция почек контролируются каждые 6 месяцев. Каждые 12 месяцев измеряют плотность костной ткани. Тем не менее, предметом беспокойства являются субклиническое течение заболеваний костей, артериальная гипертензия и продолжительность жизни. При остеопорозе применяют бифосфонаты.

Пациентам с симптоматическим или прогрессирующим гиперпаратиреозом показана хирургическая операция. Относительно показаний к операции при бессимптомном первичном гиперпаратиреозе мнения противоречивы. Паратиреоидэктомия увеличивает плотность костей и несколько улучшает качество жизни больных, но у большинства из них биохимические сдвиги или снижение плотности костной ткани сохраняются, хотя и не прогрессируют. Операция не устраняет опасений по поводу развития артериальной гипертонии и уменьшения продолжительности жизни. Многие специалисты рекомендуют хирургическую операцию в следующих обстоятельствах:

• Уровень кальция в сыворотке на 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) превышает верхнюю границу нормы

• Кальциурия >400 мг/день (>10 ммоль/день)

• Клиренс креатинина < 60 мл/мин

• Максимальная плотность бедренных костей, поясничных позвонков или лучевых костей на 2,5 стандартных отклонения ниже нормы (показатель Т =− 2,5)

• Возраст < 50 лет

• Сомнения в возможности периодического обследования

Операция сводится к удалению аденоматозно измененной железы. Концентрацию паратиреоидного гормона можно измерять до и после удаления предположительно патологически изменённой железы с помощью интраоперационных экспресс-анализов. Снижение его уровня через 10 минут после удаления аденомы на ≥ 50% указывает на успешность операции. При поражении более 1 околощитовидной железы удаляют все железы; после этого для предотвращения гипопаратиреоза небольшую часть внешне нормальной железы часто имплантируют в брюшко грудино-ключично-сосцевидной мышцы или подкожно в предплечье. Иногда применяют криоконсервацию паратиреоидной ткани для последующей аутологичной трансплантации в случае развития постоянного гипопаратиреоза.

При легком гиперпаратиреозе уже в первые 24-48 часов после операции уровень кальция в сыворотке падает ниже нормы, и за ним необходимо следить. При тяжелом фиброзно-кистозном остеите после операции может развиться длительная гипокальциемия с клиническими симптомами, если за день до операции не ввести 10-20 г элементарного кальция. Однако даже при введении кальция в предоперационном периоде необходимы большие дозы кальция и витамина D для восстановления содержания кальция в костях.

Медикаментозное лечение показано пациентам, имеющим тяжелую гиперкальциемию на фоне первичного гиперпаратиреоза, которые не смогут перенести паратиреоидэктомию. Цинакальцет – кальцимиметик, который повышает чувствительность кальцийзависимых рецепторов к внеклеточному кальцию, может также снижать уровень паратгормона и кальция.

Гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточности обычно бывает вторичным. Лечебные мероприятия одновременно являются и профилактическими. Одна из целей сводится к предотвращению гиперфосфатемии. Лечение сочетает ограничение фосфатов в рационе с применением фосфатсвязывающих препаратов, таких как карбонат кальция или севеламер. Введение витамина D также применяют для снижения уровня ПТГ у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек, находящихся на диализе. Однако витамин D потенциально опасен для пациентов с почечной недостаточностью, так как может усиливать всасывание фосфатов и способствовать развитию гиперкальциемии; его применение требует регулярного контроля уровней кальция и фосфатов. Лечение следует ограничивать пациентами с почечной недостаточностью и любым из следующих состояний:

• С симптоматической остеомаляцией

• При вторичном гиперпаратиреозе

• При гипокальциемии после паратиреоидэктомии

Хотя для купирования вторичного гиперпаратиреоза кальцитриол назначают вместе с препаратами кальция, результаты такого лечения у больных с терминальной стадией почечной недостаточности неоднозначны. В таких случаях для профилактики вторичного гиперпаратиреоза лучше применять парентеральную форму кальцитриола или аналогов витамина D (например, парикальцитол), поскольку более высокие концентрации 1,25(ОН)2D прямо подавляют секрецию ПТГ. Кальцимиметический препарат цинакалцет регулирует установочную точку кальций-чувствительного рецептора на клетках паращитовидной железы и снижает концентрацию ПТГ у диализных пациентов, не увеличивая уровень кальция в сыворотке.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, у которых есть рефрактерный гиперпаратиреоз и интактный ПТГ > 800 пг/мл, являются кандидатами для субтотальной паратиреоидэктомии. У некоторых пациентов после операции развивается гипокальциемия. Для коррекции гипокальциемии после паратиреоидэктомии может потребоваться длительный приём до 2 мкг кальцитриола перорально 1 раз в день и ≥2 г элементарного кальция в день.

Ранее для снижения концентрации фосфатов использовали вещества, содержащие алюминий, но (во избежание накопления алюминия в костях с развитием тяжелой остеомаляции) от применения этих веществ следует отказаться, особенно у больных, которым длительно проводят диализ. При простой остеомаляции эффективным может быть назначение кальцитриола 0,25–0,50 мкг перорально 1 раз в день. У пациентов с остеомаляцией, вызванной наличием большого количества алюминий содержащих ФСП, необходимо удаление алюминия с дефероксамином прежде, чем введение кальцитриола уменьшит костные повреждения.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия

Хотя при СГГ паратиреоидная ткань изменена, субтотальная паратиреоидэктомия не дает нужного результата. Поскольку явные клинические проявления редки, лечение, кроме приема дополнительного кальция, обычно не требуется.

Справочные материалы по лечению

1. 1. El-Hajj Fuleihan G, Clines GA, Hu MI, et al. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(3):507-528. doi:10.1210/clinem/dgac621