Карциноидный синдром – это комплекс симптомов и признаков, который развивается у некоторых людей с эндокринологически активными нейроэндокринными опухолями и характеризуется покраснением кожи, болями в животе и диареей. Через несколько лет может развиться правосторонняя недостаточность клапанов сердца. Синдром обусловлен секрецией вазоактивных веществ (серотонина, брадикинина, гистамина, простагландинов и полипептидных гормонов) опухолью, которая, как правило, является метастазирующей нейроэндокринной опухолью кишечника. Диагноз устанавливается на основании анамнеза и физикального обследования, а также путем выявления повышенных уровней метаболита серотонина — 5-гидроксииндолуксусной кислоты — в моче. Лечение симптомов проводится аналогами соматостатина (например, октреотидом, ланреотидом), однако облегчить симптомы может хирургическая резекция или циторедукция опухоли после ее локализации с помощью радионуклидного сканирования или лапаротомии. Химиотерапия может применяться у отдельных пациентов с метастазами.
Этиология карциноидного синдрома
Эндокринологически активные нейроэндокринные опухоли (NET) диффузной периферической эндокринной или паракринной системы продуцируют различные амины и полипептиды с соответствующими симптомами и признаками, включая карциноидный синдром. Синдром карциноида обычно возникает из-за эндокринно активных NET, развивающихся из нейроэндокринных клеток (в основном в илеуме — см. Опухоли тонкой кишки (Small Bowel Tumors)) и вырабатывающих серотонин. Однако этот синдром бывает связанным и с опухолями других отделов желудочно-кишечного тракта (особенно аппендикса и прямой кишки), поджелудочной железы,бронхов и, в редких случаях, гонад. Реже, за развитие карциноидного синдрома ответственны некоторые крайне злокачественные опухоли (например, овсяноклеточный рак легкого, островковоклеточный рак поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы).
Кишечная серотонин-продуцирующая НЭТ обычно не вызывает карциноидного синдрома, если только не возникли печеночные метастазы, поскольку продукты метаболизма, выделяемые опухолью, быстро разрушаются кровью и ферментами печени в портальном круге кровообращения (например, серотонин – печеночной моноаминоксидазой). Печеночные же метастазы выделяют свой секрет через печеночные вены прямо в системный кровоток. Продукты метаболизма, выделяемые первичными NET легких и яичников, минуют портальный тракт и могут аналогичным образом вызывать симптомы. В редких случаях кишечные NET, которые распространяются только интраабдоминально, выделяют свои продукты прямо в системный кровоток или лимфатические сосуды и также вызывают симптомы.
Патофизиология карциноидного синдрома
Серотонин, первичный гормон, продуцируемый некоторыми NET, действует на гладкую мускулатуру, вызывая диарею, колики и мальабсорбцию. Гистамин и брадикинин, которые вырабатываются в меньших количествах, вызывают приступообразную гиперемию благодаря своему сосудорасширяющему эффекту.
Роль простагландинов и различных полипептидных гормонов, которые могут продуцироваться клетками паракринной системы, требует дальнейшего изучения. Иногда при NET в крови повышаются уровни хорионического гонадотропина человека и панкреатического полипептида.
У некоторых пациентов развивается правосторонний фиброз миокарда, приводящий к стенозу легочной артерии и трикуспидальной регургитации. Поражения левых отделов сердца, о которых сообщалось при бронхиальных NET, являются редкими, потому что серотонин разрушается при прохождении через легкие.
Симптомы и признаки карциноидного синдрома
Наиболее распространенный (и часто самый ранний) признак карциноидного синдрома — это:
Приносящая дискомфорт гиперемия, как правило, головы и шеи
Покраснение часто провоцируется эмоциональным стрессом или приемом пищи, горячих напитков или алкоголя.
Кожа может резко менять цвет – от бледного или красноватого до фиолетового.
Нередко больные жалуются в основном на спазмы в животе и частые поносы. Может иметь место синдром мальабсорбции.
На данном снимке показаны приливы, вызванные карциноидным синдромом.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
У больных с поражениями клапанов могут присутствовать шумы в сердце. У некоторых пациентов вследствие бронхоспазма возникает свистящее дыхание, у некоторых наблюдается снижение либидо. У мужчин может наблюдаться эректильная дисфункция. Пеллагра, обусловленная переключением триптофана на продукцию серотонина, развивается редко.
Диагностика карциноидного синдрома
Исследование мочи на 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК) и хромогранин А в сыворотке (CgA).
Серотонин-продуцирующие NET можно предположить на основании симптомов и признаков. Диагноз подтверждается высоким уровнем метаболита серотонина – 5-ГИУК в моче. Для исключения ложно-положительных результатов необходимо за 3 дня до исследования отменить потребление пациентом продуктов, содержащих серотонин (бананы, томаты, сливы, авокадо, ананасы, баклажаны, грецкие орехи). Некоторые лекарственные препараты, включая гвайфенезин, метокарбамол и фенотиазины, также влияют на результаты теста, поэтому их прием следует временно прекратить перед тестированием. На третий день собирают суточную мочу для анализа. В норме экскреция 5-ГИУК составляет < 10 мг/день (< 52 мкмоль/день), а при карциноидном синдроме она превышает 50 мг/день (> 260 мкмоль/день).
Сывороточный хромогранин А (CgA), хорошо зарекомендовавший себя в качестве маркера NET, полезен в диагностике NET. CgA — это кислый белок, содержащийся в секреторных гранулах клеток нейроэндокринных опухолей. Комбинированные измерения уровней сывороточного CgA с 5-HIAA в суточной моче приводят к повышению общей чувствительности теста у пациентов с карциноидным синдромом.
Для провокации горячих приливов проводили пробы с глюконатом кальция, катехоламинами, пентагастрином или алкоголем. Результаты этих проб могут помочь в сомнительных случаях, но их проведение требует осторожности; в настоящее время они используются редко.
Локализация опухоли
Локализация NET у пациентов с карциноидным синдромом включает ангиографию, КТ или МРТ. Это те же методы, которые используются для локализации эндокринологически инертных NET. Локализация может потребовать всесторонней оценки, иногда включая лапаротомию. Сканирование с использованием меченного радионуклидом лиганда рецептора соматостатина (пентетреотида индия-111), метаиодобензилгуанидина йода-123 или галлия-68-дотатата может быть полезным для выявления метастазов с высокой степенью чувствительности (1).
Дифференциальный диагноз, исключающий прочие причины гиперемии
Необходимо исключить другие состояния, проявляющиеся горячими приливами, которые, таким образом, могли бы имитировать карциноидный синдром. В отсутствие повышенной экскреции 5-ГИУК аналогичные проявления могут иметь место при системной активации тучных клеток (например, при системном мастоцитозе с повышенным уровнем метаболитов гистамина в моче и триптазы в сыворотке) и идиопатической анафилаксии.
Дополнительные причины гиперемии включают: менопаузу, прием этанола, лекарственных препаратов, таких как ниацин, и, в редких случаях, некоторые другие опухоли, не секретирующие серотонин (например, випомы, почечно-клеточная карцинома, медуллярный рак щитовидной железы).
Справочные материалы по диагностике
1. Danti G, Flammia F, Matteuzzi B, et al. Gastrointestinal neuroendocrine neoplasms (GI-NENs): hot topics in morphological, functional, and prognostic imaging. Radiol Med. 2021;126(12):1497-1507. doi:10.1007/s11547-021-01408-x
Лечение карциноидного синдрома
Аналоги соматостатина (АСС) и другие препараты для купирования симптомов
Хирургическая резекция опухоли
В Руководстве в качестве терапии первой линии для пациентов с симптоматическим карциноидным синдромом рекомендовано использовать как октреотид, так и ланреотид. Некоторые симптомы, в том числе гиперемия, смягчаются под влиянием аналогов соматостатина (которые ингибируют секрецию большинства гормонов), но уровни 5-ГИУК в моче или гастрина при этом не уменьшаются. Многочисленные исследования показали хорошие результаты при использовании АСС длительного действия, включая октреотид и ланреотид (1), которые являются рекомендованными препаратами выбора для контроля диареи и гиперемии. При рефрактерной диарее, не поддающейся лечению с помощью АСС, во всех руководствах рекомендуется прием телотристата этипрата, перорального ингибитора триптофангидроксилазы (2).
Резекция первичных желудочно-кишечных и бронхиальных NET у пациентов с карциноидным синдромом часто приводит к излечению.
У пациентов с метастазами в печень хирургическое удаление опухоли, хотя и не приводит к излечению, может облегчить симптомы и, в некоторых случаях, продлить выживаемость (3). Помимо этого, местно-региональная терапия метастазов печени может включать трансартериальную химиоэмболизацию (TACE), бланд-эмболизацию, радиоэмболизацию с применением микросфер иттрия-90 или радиочастотную абляцию. Другие многообещающие методы лечения метастатического или рецидивирующего заболевания включают эверолимус, мишень для ингибиторов рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и недавно разработанную радионуклидную терапию с пептидными рецепторами (PRRT) (например, 177-лютеция) (4).
Применение лучевой терапии считается неудачным, частично по причине плохой толерантности здоровой ткани печени к радиационному облучению.
Эффективная схема химиотерапии не разработана. Комбинированное лечение, включающее стрептозоцин, 5-фторурацил и циклофосфамид, обычно используется только для пациентов с клиническими проявлениями и метастатическим процессом 2 степени (промежуточная степень злокачественности, представляющая собой патоморфологическую оценку, основанную на гистологической картине, митотической активности, поведении опухоли и пролиферативном индексе Ki-67), резистентных к другим видам терапии или имеющих высокие показатели пролиферации. Тем не менее продолжительность ответа невелика (5).
Справочные материалы по лечению
1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233. doi:10.1056/NEJMoa1316158
2. Larouche V, Akirov A, Alshehri S, Ezzat S. Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Cancers (Basel). 2019;11(9):1395. doi:10.3390/cancers11091395
3. Farley HA, Pommier RF. Surgical Treatment of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am. 2016;30(1):49-61. doi:10.1016/j.hoc.2015.09.001
4. Herrera-Martínez AD, Hofland J, Hofland LJ, et al. Targeted Systemic Treatment of Neuroendocrine Tumors: Current Options and Future Perspectives. Drugs. 2019;79(1):21-42. doi:10.1007/s40265-018-1033-0
5. Tsoli M, Chatzellis E, Koumarianou A, Kolomodi D, Kaltsas G. Current best practice in the management of neuroendocrine tumors. Ther Adv Endocrinol Metab. 2018;10:2042018818804698. doi:10.1177/2042018818804698
Прогноз при карциноидном синдроме
Прогноз нейроэндокринных опухолей зависит от первичного очага, класса и стадии. Несмотря на наличие метастазов и карциноидного синдрома, который может им сопутствовать, NET медленно растут, и выживаемость от 10 до 15 лет не является чем-то необычным (1).
Справочные материалы по прогнозу
1. Yao H, Sokas C, Welch HG. Rising Incidence of Cancer of the Small Intestine: Overdiagnosis and Better Diagnosis of Low-lethality Disease. Gastroenterology. 2022;162(6):1749-1751.e2. doi:10.1053/j.gastro.2022.01.012
Основные положения
Вещества, обусловливающие развитие карциноидного синдрома, секретируются только некоторыми нейроэндокринными опухолями.
Основными веществами, вызывающими симптомы, являются серотонин, который вызывает боли в животе и диарею, и гистамин, который вызывает гиперемию.
Диагноз ставится на основании обнаружения метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче и хромогранина А в сыворотке крови.
Помочь контролировать симптомы могут аналоги соматостатина, такие как октреотид или ланреотид длительного действия.
Хирургическая резекция опухоли в отсутствие метастазов может привести к излечению.
Хирургическое вмешательство, абляция под контролем изображения, мягкая эмболизация, химиоэмболизация или радиоэмболизация могут помочь облегчить симптомы и, возможно, продлить выживаемость у пациентов с метастазами в печень.
Стандартная химиотерапия и лучевая терапия неэффективны, но другие методы лечения могут быть полезны, такие как эверолимус и пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) с лютецием 177.
