Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Гиперчувствительность к лекарственным препаратам

Авторы:

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Последнее изменение содержания июл 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Гиперчувствительность к лекарственным препаратам является иммуноопосредованной реакцией. Симптомы варьируют от легких до тяжелых и включают кожную сыпь, анафилаксию и сывороточную болезнь. Диагноз ставится клинически; информативными являются кожные пробы. Лечение заключается в прекращении приема лекарства, назначении антигистаминных препаратов (по показаниям) и иногда десенсибилизации.

Лекарственную гиперчувствительность необходимо отличать от токсических и побочных эффектов, которые могут возникать при приеме отдельных лекарств и при проблемах, связанных с взаимодействием с лекарственным препаратом.

Патофизиология

Некоторые белки и большинство полипептидных препаратов (таких как, инсулин, терапевтические антитела) могут непосредственно стимулировать выработку антител. Однако, большинство препаратов играют роль гаптенов, которые ковалентно связываются с сывороточными или клеточными белками, включая белки, входящие в состав молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС). Такое связывание делает эти белки иммуногенными, стимулируя продукцию антител против лекарственных препаратов, Т-клеточный ответ против лекарственного препарата или оба эти механизма. Гаптены могут также связываться непосредственно с молекулами МНС II класса, прямо активируя Т-лимфоциты. Некоторые препараты действуют как прогаптены. Прогаптены становятся гаптенами в ходе метаболических реакций; например, пенициллин сам по себе не является антигеном, но его главный продукт деградации, бензилпенициллоиковая кислота, может комбинироваться с тканевыми белками с формированием бензилпенициллоила (ВРО) – главной антигенной детерминанты. Некоторые препараты связываются напрямую с рецепторами Т-лимфоцитов (TCR) и стимулируют их; клиническое значение связывания негаптенов с TCR еще предстоит установить.

Не ясно, как происходит первичная сенсибилизация и как изначально вовлекаются звенья врожденного иммунитета, но как только лекарственный препарат стимулировал иммунный ответ, отмечается перекрестное реагирование на препараты в пределах и между отдельными препаратами этого класса. Например, очень высока вероятность того, что сенсибилизированные к пенициллину пациенты будут иметь реакцию на полусинтетические пенициллины (например, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин). В проведённых ранее исследованиях около 10% пациентов с неясной этиологией на чувствительность к пенициллину реагировали на цефалоспорины со схожей с бета-лактамной структурой; эти данные приводятся в качестве доказательства перекрёстной реактивности между данными классами лекарств. Однако, в недавних более совершенных исследованиях только около 2% больных, имеющих аллергию к пенициллину, выявленную кожными пробами, реагировали на цефалоспорин; приблизительно тот же процент больных рагировал на структурно несвязанные антибиотики (например, сульфаниламидные препараты). Некоторые видимые реакции перекрестного реагирования (например, между сульфаниламидными антибиотиками и не антибиотиками) являются в основном следствием предрасположенности к аллергическим реакциям, чем следствием специфического иммунного перекрестного реагирования.

К тому же не каждая видимая реакция является аллергической; например, амоксициллин является причиной сыпи, но она не является иммуноопосредованной и не препятствует в будущем назначению данного препарата.

Здравый смысл и предостережения

  • Аллергия на пенициллин не всегда исключает использование цефалоспоринов.

Клинические проявления

Симптомы и признаки лекарственной аллергии варьируют в зависимости от пациента и лекарственного препарата, и один и тот же лекарственный препарат может вызвать различные реакции у разных пациентов. Наиболее серьезным проявлением является анафилаксия (реакция гиперчувствительности I типа); распространены экзантема (например, кореподобные высыпания), крапивница и лихорадка. Стойкие реакции на лекарственные препараты – реакции, которые рецидивируют в одной и той же части тела каждый раз при приеме одного и того же лекарственного препарата – возникают не часто.

Некоторые выраженные клинические синдромы могут вовлекать в патологический процесс другие типы реакций гиперчувствительности:

  • Сывороточная болезнь: Данная реакция обычно начинается на 7–10-й день после контакта с лекарственным препаратом и проявляется лихорадкой, артралгией и сыпью. Механизм данного заболевания – это реакция гиперчувствительности ІІІ типа, возникающая вследствие формирования комплексов препарат-антитело и активации компонентов системы комплемента. У некоторых пациентов развивается выраженный артрит, отек или симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Симптомы купируются самостоятельно, их продолжительность составляет от 1 до 2 недель. Бета-лактамные и сульфониламидные антибиотики, декстран железа и карбамазепин чаще всего вызывают подобное состояние.

  • Индуцированная медицинскими препаратами иммунная гемолитическая анемия: данное состояние развивается в том случае, когда возникает реакция антитело–препарат–эритроцит (например с цефалоспорином и с цефотетаном) или когда препарат (например, флударабин, метилдопа) изменяет мембрану эритроцита таким образом, что вызывает выработку аутоантител. Эти реакции относятся к реакциям гиперчувствительности II типа.

  • DRESS – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями : Данная реакция, также называемая синдромом лекарственной гиперчувствительности (СЛГ), может развиться даже через 12 недель после начала терапии определенным препаратом и может возникнуть после увеличения дозы. Симптомы могут сохраняться или повторяются в течение нескольких недель после прекращения использования препарата. У больных присутствует выраженная эозинофилия и часто развивается гепатит, экзантема, опухание лица, генерализованный отек и лимфаденопатия. Карбамазепин, фенитоин, аллопуринол и ламотриджин часто вызывают подобное состояние.

  • Реакция со стороны легких: некоторые препараты индуцируют респираторную симптоматику (отличительную от хрипов, появляющихся при гиперчувствительности 1-го типа), ухудшение функции легких и другие легочные изменения (так называемые лекарственные поражения легких, чаще всего интерстициальные заболевания легких). Считается, что эти эффекты в первую очередь являются реакциями гиперчувствительности типа III и типа IV. К лекарственным средствам, которые могут вызывать такие эффекты, относятся блеомицин, амиодарон, нитрофурантоин, амфотерицин B, сульфаниламиды и сульфасалазин.

  • Реакции со стороны почек:Тубулоинтерстициальный нефрит – часто встречающаяся аллергическая реакция со стороны почек; метициллин, микробицидные препараты и циметидин часто вызывают подобное состояние. В процессе могут быть вовлечены реакции гиперчувствительности I, III и/или IV типов

  • Другие аутоиммунные симптомы: гидралазин (в РФ не зарегистрирован), пропилтиурацил и прокаинамид могут привести к развитию синдрома, подобного системной красной волчанке (СКВ), который является реакцией гиперчувствительности III типа. Этот синдром протекает относительно благоприятно (с артралгией, лихорадкой и сыпью), либо достаточно тяжело (с серозитом, сильной лихорадкой и недомоганием), но щадя почки и центральную нервную систему. Тестирование на антинуклеарные антитела имеет положительный результат. Пеницилламин может вызвать СКВ и другие аутоиммунные заболевания (например, миастению гравис, которая является реакцией гиперчувствительности II типа). Некоторые пепараты могут стать причиной васкулита, ассоциированного с перикулеарными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (p-ANCA). Эти антитела направлены против миелопероксидазы (МРО), вызывая реакции гиперчувствительности ІІ типа.

Диагностика

  • Задокументированной реакции больного, возникшей вскоре после принятия препарата

  • Кожные пробы

  • По показаниям – постановка лекарственных провокационных проб

  • При необходимости, прямые и непрямые антиглобулиновые пробы

Следующие факторы помогут дифференцировать гиперчувствительность к лекарственным препаратам от токсических и побочных эффектов, вызванных их принятием, а также от проблем, связанных с взаимодействием с лекарственными препаратами.

  • Время наступления болезни

  • Известные эффекты препарата

  • Результаты повторных провокационных проб

К примеру, реакция на высокую дозу препарата – это лекарственная токсичность, но не лекарственная гиперчувствительность.

Лекарственная гиперчувствительность ставится в том случае, когда реакция на лекарство развивается в течение короткого времени: от нескольких минут до часов после приема препарата. Однако у многих пациентов отмечаются поздние реакции неопределенного происхождения. В некоторых случаях, когда нет возможности найти адекватную замену (например, когда требуется пенициллин при лечении сифилиса), необходимо провести кожные пробы.

Кожные пробы

Тесты при гиперчувствительности I типа (IgE-опосредованного) помогают в диагностике реакций на бета-лактамные антибиотики, чужеродную (ксеногенную) сыворотку и некоторые вакцины и полипептидные гормоны. Однако, обычно только у 10–20% пациентов с реакцией на пенициллин отмечаются положительные кожные пробы. К тому же, для большинства препаратов (включая цефалоспорины) пробы неинформативны и, поскольку они диагностируют только IgE-опосредованную аллергию, не позволяют прогнозировать развитие кореподобной сыпи, гемолитической анемии или нефрита.

Пенициллиновая кожная проба необходима для пациентов с гиперчувствительностью немедленного типа в анамнезе, но потребностью в пенициллиновой терапии. ВРО-полилизиновый конъюгат и бензилпенициллин используются с гистамином и физиологическим раствором в качестве контроля. Сначала используется прик-тест. Если у пациента в анамнезе имели место тяжелые бурные реакции, для первичной пробы необходимо развести реагенты в 100 раз. Если результат прик-теста отрицательный, можно провести внутрикожные пробы. Если результат кожной пробы положительный, то лечение пациента пенициллином может вызвать анафилактическую реакцию. Если результаты проб отрицательные, серьезная реакция маловероятна, но не исключена. Хотя пенициллиновые кожные пробы не индуцируют гиперчувствительность de novo, пациентам проводят пробы непосредственно перед началом терапии пенициллином.

Для проведения кожной пробы на ксеногенную сыворотку пациентам, у которых не было атопии в анамнезе и которые ранее не получали препараты из ксеногенной (например, лошадиной) сыворотки, сначала проводят пробу уколом, используя разведение 1:10; если результат теста отрицательный, 0,02 мл в разведении 1:1 000 вводят внутрикожно. Волдырь размером > 0,5 см в диаметре формируется в течение 15 минут у чувствительных пациентов. Первоначально, всем пациентам, которые могли получать ранее препараты сыворотки – вне зависимости от их реакции – или с предполагаемой аллергией в анамнезе, 1-й прик-тест проводят в разведении 1:1 000; при отрицательном результате – в разведении 1:100 и, если снова получен отрицательный результат, то используют разведение 1:10, как пороговое. Отрицательные результаты исключают возможность анафилаксии, но не могут предсказать возникновение сывороточной болезни в будущем.

Другие виды исследований

Для проведения лекарственных провокационных проб применяют препараты, которые могут давать реакции гиперчувствительности, в повышающихся дозах до появления реакции. Такой тест, по-видимому, является безопасным и эффективным, если проводится под контролем.

Поскольку лекарственная гиперчувствительность ассоциирована с определенными гаплотипами 1-го класса лейкоцитарных антигенов человека, генотипирование пациентов, принадлежащих определенным этническим группам, может помочь выявить тех, кто находится в группе повышенного риска по реакциям на гиперчувствительность.

Таблица
icon

Некоторые HLA-обоснованные факторы риска при гиперчувствительности к лекарственным препаратам

Лекарственный препарат

Национальность

HLA гаплотипы

Абакавир

Белокожее население

HLA-B*5701

Аллопуринол

Китайцы, Японцы, Корейцы, Тайцы

Европейцы (менее часто)

HLA-B*5801

Карбамазепин

Кавказцы, японцы

HLA-A*3101

Карбамазепин

Азиаты

HLA-B*1502

Фосфенитоин (в РФ не зарегистрирован)

Фенитоин

Азиаты

HLA-B*1502

Ламотриджин

Азиаты

HLA-B*1502

ЧЛА = человеческий лейкоцитарный антиген

Тесты на гематологические лекарственные реакции включают прямые и непрямые антиглобулиновые тесты. Пробы на лекарства, вызывающие другие виды гиперчувствительности (например, аллерген-специфическое тестирование сывороточного IgE, высвобождение гистамина, дегрануляцию тучных клеток или базофилов, трансформацию лимфоцитов), ненадежны или находятся на стадии экспериментальной разработки.

Прогноз

Со временем гиперчувствительность снижается. IgE присутствуют у 90% пациентов в течение 1-го года после аллергической реакции и только у 20–30% через 10 лет. У пациентов с анафилаксией в анамнезе антитела к лекарственному препарату сохраняются дольше.

Пациенты с аллергией на лекарственные препараты должны помнить о необходимости избегать их приема и носить идентификационный или тревожный браслет. На медицинских картах всегда должны быть проставлены соответствующие отметки.

Лечение

  • Отказ от приема препаратов, вызывающих реакцию

  • Поддерживающая терапия (например, антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, адреналин)

  • По показаниям - десенсибилизация

Лечение лекарственной аллергии заключается в отмене препарата-возбудителя; большинство симптомов и признаков исчезают в течение нескольких дней после отмены препарата.

Симптоматическое и поддерживающее лечение острых реакций может включать в себя

  • Антигистаминные препараты против зуда

  • Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для лечения артралгий

  • Кортикостероиды при тяжелых реакциях (например, эксфолиативном дерматите, бронхоспазме)

  • Адреналин при анафилаксии

Такие состояния, как лекарственная лихорадка, незудящая кожная сыпь, легкие реакции со стороны других органов и систем, не требуют никакого лечения, кроме отмены приема препарата (лечение специфических клинических ответов – см. в других главах РУКОВОДСТВА).

Десенсибилизация

Быстрая десенсибилизация может потребоваться в том случае, если IgE-опосредованная гиперчувствительность является установленным фактом, а для стандартного лечения не существует альтернативы. Быстрая десенсибилизация только временно снижает гиперчувствительность. По возможности десенсибилизация проводится под наблюдением аллерголога. Не следует проводить процедуру пациентам с синдромом Стивенса – Джонсона. Десенсибилизация обычно не эффективна для опосредованных Т-клетками реакций и не должна проводиться в таких случаях. При проведении десенсибилизации для быстрого снятия анафилаксии всегда должны быть доступны кислород, адреналин и реанимационное оборудование.

Десенсибилизация основана на постепенном увеличении дозы аллергена, вводимой каждые 15-20 минут, ее проведение начинают с минимальной дозы, индуцирующей субклиническую анафилаксию, и доводят до терапевтической дозы. Эффект этой процедуры основан на постоянном присутствии препарата в сыворотке крови, и его введение не должно прерываться; вслед за десенсибилизацией следует полная терапевтическая доза. Реакция гиперчувствительности обычно наблюдается через 24–48 часов после прекращения введения препарата. В ходе проведения десенсибилизации часто наблюдаются минимальные реакции (например, зуд, сыпь).

Для пенициллина можно использовать пероральный или внутривенный путь введения; подкожный или внутримышечный способы введения не рекомендуются. Если результат положительный только для внутрикожной пробы, очень медленно (например, < 1 мл/минуту) вводится 100 единиц (мкг)/мл внутривенно в 50 мл баллоне (общее количество 5 000 единиц). Если никаких симптомов не наблюдается, скорость введения постепенно увеличивается до полного опустошения баллона в течение 20–30 минут. Затем процедура повторяется с концентрацией 1 000 и 10 000 единиц/мл, с последующим введением полной терапевтической дозы. Если в ходе процедуры развиваются любые аллергические симптомы, скорость введения должна быть снижена и пациенту проводится соответствующая лекарственная терапия (см. ранее). Если результат пробы уколом на пенициллин положителен или если у пациента наблюдались тяжелые аллергические реакции, начальная доза должна быть снижена.

При десенсибилизации на пенициллин, препарат вводится перорально, начальная доза составляет 100 единиц (мкг); доза удваивается каждые 15 минут до 400 000 единиц (доза 13). Затем препарат вводится парентерально, и, если появляются аллергические симптомы, они купируются соответствующими противоанафилактическими препаратами.

При аллергических реакциях на триметоприм-сульфаметоксазол и ванкомицин применяется та же методика, что и для пенициллина.

Если результат кожной пробы на ксеногенную сыворотку положителен, то риск анафилаксии очень высок. Если необходимо лечение сывороткой, то ему должна предшествовать десенсибилизация.

Основные положения

  • Реакции гиперчувствительности к лекарствам чаще всего бывают I типа (немедленные, IgE-опосредованные), но они могут быть II, III или IV типа.

  • Гиперчувствительность к лекарственным препаратам обычно может основываться на данных анамнеза (в основном на описании реакции пациента после начала принятия им препарата), при этом известные побочные и токсические эффекты данного препарата и возможные взаимодействия между препаратами должны быть исключены.

  • При трудностях в постановке диагноза обычно используются кожные пробы, а при необходимости – провокационные лекарственные или же другие специфические тесты, которые помогут выявить определенные препараты в качестве причин аллергических реакций, особенно если речь идет о реакции гиперчувствительности I типа.

  • Отрицательные результаты кожных проб исключают возможность анафилаксии, но не прогнозируют вероятность последующего возникновения сывороточной болезни.

  • С течением времени гиперчувствительность имеет тенденцию снижаться.

  • Купируйте острые реакции гиперчувствительности I типа с помощью поддерживающей терапии антигистаминными препаратами для снятия зуда, НПВП – против артралгии, глюкокортикоиды для снятия тяжелой симптоматики (например, шелушащийся дерматит, бронхоспазм), а адреналин – для купирования анафилактического шока.

  • Если нельзя отменять препарат, вызывающий аллергическую реакцию, попробуйте провести быструю десенсибилизацию, по возможности под наблюдением аллерголога, для временного уменьшения риска возникновения реакции гиперчувствительности I типа на препарат.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ