Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило, неспецифичны. Диагноз основывается на определении уровня альфа-фетопротеина (АФП), результатах визуальных методов и иногда биопсии печени. Для пациентов с высоким риском развития ГЦК иногда рекомендован скрининг, включающий регулярное определение уровня АФП и ультразвуковое исследование. На поздней стадии рака прогноз плохой или синтетическая функция печени плохая, но в случае опухоли небольших размеров, без распространения за границы печени, возможно паллиативное лечение, заключающееся в резекции.
Гепатоцеллюлярная карцинома - наиболее распространенный тип первичного рака печени. Около 41 210 новых случаев и около 29 380 смертельных случаев из-за первичного рака печени, в том числе внутрипеченочных желчных протоков, ожидаются в 2023 году в Соединенных Штатах. Примерно три четверти таких случаев рака печени составят ГЦК. Рак печени примерно в 2 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Однако гепатоцеллюлярная карцинома чаще встречается за пределами США, особенно в восточной Азии и в Африке к югу от Сахары, где заболеваемость, как правило, совпадает с географической распространенностью хронического гепатита В.
Этиология гепатоцеллюлярной карциномы
Обычно гепатоцеллюлярная карцинома – осложнение цирроза печени.
Наличие ВГB увеличивает риск развития ГЦК: > 100-кратно среди носителей HBV. Внедрение ДНК вируса гепатита В в геном хозяина может запускать процесс злокачественного перерождения, даже при отсутствии хронического гепатита или цирроза.
К другим заболеваниям, которые вызывают гепатоцеллюлярную карциному, относятся цирроз печени в результате хронической инфекции вирусом гепатита С, гемохроматоз и алкогольный цирроз. Подобно HBV-инфекции, гепатоцеллюлярная карцинома может развиваться у пациентов с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом. Повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы также у больных циррозом печени вследствие других заболеваний.
Могут играть роль карциногены окружающей среды; например, считается, что употребление в пищу продуктов, зараженных грибковыми афлатоксинами, повышает заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой в субтропических регионах.
Симптомы и признаки гепатоцеллюлярной карциномы
Чаще всего пациенты протекают бессимптомно, а опухоли диагностируются при рутинном скрининге. У пациентов с прогрессирующим ГЦК может наблюдаться боль в животе, потеря веса, образование в правом подреберье и необъяснимое ухудшение. Может развиваться лихорадка. У некоторых пациентов манифестация гепатоцеллюлярной карциномы проявляется геморрагическим ацитом, шоком или перитонитом в результате кровотечения из опухоли. Иногда выслушивается шум трения брюшины над печенью.
У некоторых больных развиваются системные метаболические осложнения: гипогликемия, эритроцитоз, гиперкальциемия и гиперлипидемия. Эти осложнения могут проявляться клинически.
Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы
Измерение уровня альфа-фетопротеина (АФП)
Визуальные методы (КТ, ультрасонография, МРИ)
Клиницисты могут заподозрить гепатоцеллюлярную карциному, если:
пальпируется увеличенная печень,
наблюдается не поддающаяся объяснению декомпенсация хронического заболевания печени,
с помощью визуальных методов, проводимых по другим причинам, особенно пациентам с циррозом печени, выявляется образование правого верхнего квадранта живота.
Однако программы скрининга позволяют врачам выявлять многие гепатоцеллюлярные карциномы до развития симптоматики.
Диагноз основывается на определении уровня АФП и результатах визуальных методов обследования. У взрослых повышение АФП означает дедифференцировку гепатоцитов, что чаще всего происходит при гепатоцеллюлярной карциноме; у 40–65% больных с раком печени уровень АФП высокий (> 400 нг/мл [400 мкг/л]). Высокий уровень АФП редко наблюдается при других заболеваниях, кроме тератокарциномы яичка – опухоли, которая встречается намного реже. Более низкий уровень АФП менее специфичен и может отражать процессы регенерации печени (например, гепатит). Другие лабораторные тесты, такие как АФП-L3 (изоформа АФП) и дез-гамма-карбоксипротромбин, изучаются как возможные маркеры ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы.
Выбор первого визуального метода диагностики (КТ с контрастным усилением, ультрасонография или МРТ) зависит от предпочтений врача и возможностей учреждения. Контрастная визуализация должна проводиться с трехфазным контрастированием, потому что третья фаза− фаза отсроченного контрастирования −имеет важное значение для рентгенологической диагностики гепатоцеллюлярной карциномы. Селективная ангиография может быть полезна в сомнительных случаях и может применяться для уточнения хода сосудов при подготовке к абляции или резекции.
Рентгенографические критерии, известные как LI-RADS (печеночная визуализация и система данных), используются для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с высокой чувствительностью и ключевыми рентгенографическими признаками, включая наличие артериальной гиперхеминизации, псевдокапсулы вокруг поражения, вымывание контраста при задержке фазовая визуализация и интервал роста поражения по сравнению с предыдущим сканированием (1).
Диагноз становится очевидным при выявлении характерных изменений по результатам визуальных методов и повышении уровня АФП. Однако в редких случаях для уточнения диагноза прибегают к биопсии печени под контролем УЗИ или КТ.
Стадирование
Если ГЦК диагностирован, стадионная оценка обычно включает КТ грудной клетки без контраста и визуализацию воротной вены (если это еще не сделано) с помощью МРТ или КТ с контрастированием для исключения тромбоза. В случаях значительного повышения уровня щелочной фосфатазы или АФП либо наличия опухоли, совершенно не соответствующей Миланским критериям, часто проводится сканирование костей для исключения метастазов в костные ткани.
Различные стадии могут быть использованы для стадии ГЦК; ни один из них не используется повсеместно. Одна из систем – система TNM, базирующаяся на следующих критериях (см. таблицу Определение стадии гепатоцеллюлярной карциномы):
T: количество первичных опухолей, их размеры, прорастание в окружающие органы;
N: поражение регионарных лимфатических узлов;
M: наличие метастазов в другие органы
К латинским буквам T, N и М добавляют цифру (от 0 до 4) для обозначения тяжести злокачественного процесса.
К другим системам оценки относятся классификация по Okuda и Барселонская классификация стадии рака печени. Кроме размера опухоли, регионарного распространения и метастазов, эти системы включают также информацию о тяжести заболевания печени.
Скрининг
Благодаря программам скрининга выявляется все большее количество случаев гепатоцеллюлярной карциномы. Внедрение системы скрининга больных циррозом печени обоснованно, несмотря на то, что эта мера считается противоречивой и, как было показано, не снижает смертность. К часто используемым методам скрининга относится УЗИ каждые 6 или 12 месяцев. Однако, для скрининга у пациентов с ожирением, поскольку чувствительность ультрасонографии у них ограничена, для скрининга следует рассмотреть возможность чередования ультразвука с МРТ или КТ. Многие эксперты советуют проводить скрининг больных с длительно текущей инфекцией гепатита В, даже в отсутствие цирроза печени. В настоящее время считается, что 50% случаев развития нецирротической ГЦК приходится на пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) (2). Однако, несмотря на это признание, скрининг для таких пациентов пока не рекомендуется.
Справочные материалы по диагностике
1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304
2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.
Лечение гепатоцеллюлярной карциномы
Трансплантацию проводят, если опухоли соответствуют Миланским критериям (одна опухоль < 5 см или три опухоли < 3 см без сосудистой инвазии и уровень альфа-фетопротеина < 500 мкг/л).
Лечение гепатоцеллюлярной карциномы зависит от ее стадии (1) и сопутствующей тяжести заболевания печени.
Для единичных очагов < 5 см или ≤ 3 очагов, размеры которых ≤ 3 см и они ограничены печенью без микроваскулярной инвазии, а также в случае АФП < 500 мкг/л трансплантация печени дает, кажется, такой же хороший прогноз, как и трансплантация печени при нераковых заболеваниях. Трансплантация печени может быть целебной. Данные Миланские критерии используются для выявления пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые являются подходящими кандидатами для трансплантации печени (2). В рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases [AASLD]) 2018 года также используются миланские критерии отбора пациентов для трансплантации печени (3).
У отдельных пациентов с единичными опухолями < 5 см и отсутствием портальной гипертензии хирургическая резекция является потенциально лечебной с 5-летней выживаемостью от 60 до 80% пациентов.
К паллиативным методам и методам, замедляющим рост опухоли, относится абляция (например, чреспеченочная артериальная химиоэмболизация [TACE], эмболизация Y90-меченными микросферами [селективная внутренная радиочастотная терапия], трансартериальная эмболизация элюирующими лекарственные средства гранулами, радиочастотная абляция). Эти методы применяются для пациентов, ожидающих трансплантации печени. При небольших опухолях размером < 2 см, радиочастотная абляция (РЧА) является потенциально эффективной.
Если опухоль большая (> 5 см), является мультифокальной, имеет инвазию в портальную вену или является метастатической (то есть стадия III или выше), трансплантация не является немедленным вариантом. Однако с помощью комбинированного лечения, направленного на печень (например, транспеченочной артериальной химиоэмболизации [TAХЭ] и системной химиотерапии), может быть подобрана подгруппа пациентов с опухолями, которые после такого лечения стали подходить Миланским критериям, которая впоследствии может получить право на повторное рассмотрение вопроса о трансплантации печени. Ведение и лечение распространенной ГЦК лучше всего обсуждать на междисциплинарной комиссии по опухолям. Для прогрессирующей ГЦК традиционная системная терапия проводилась сорафенибом, который лишь незначительно улучшает исходы, со средней выживаемостью 10,7 месяцев по сравнению с 7,9 месяцами при использовании плацебо (4). Несколько новых химиотерапевтических агентов обеспечивают более длительную выживаемость или вызывают меньше побочных эффектов, чем сорафениб; они включают ленватиниб, регорафениб и иммунотерапию, такую как атезолизумаб плюс бевацизумаб или тремелимумаб плюс дурвалумаб. Выживаемость без прогрессирования заболевания была выше при применении ленватиниба, чем при использовании сорафениба, поэтому ленватиниб является альтернативной терапией первой линии.
Системная терапия, включая иммунотерапию, быстро совершенствуется и демонстрирует перспективные результаты относительно улучшения исходов ГЦК. Для пациентов с прогрессирующей ГЦК, которые ранее не получали системную терапию, доступны в качестве комбинированной терапии атезолизумаб и бевацизумаб. Атезолизумаб является ингибитором контрольных иммунных точек гуманизированного моноклонального антитела (PD-L1), тогда как бевацизумаб является моноклональным антителом, направленным на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Все больше данных подтверждают, что эти 2 препарата являются препаратами первой линии для системного лечения ГЦК (5, 6). Большой мета-анализ, сравнивающий 6290 пациентов с системной химиотерапией первой линии, показал лучшую общую выживаемость с бевацизумабом/атезолизумабом, чем с сорафенибом, ленватинибом или ниволумабом (6). Нежелательные явления в группах лечения были схожими. В руководстве Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) от 2020 года рекомендовано использование атезолизумаба и бевацизумаба в качестве препаратов первой линии для лечения пациентов с циррозом печени класса А по системе Чайлд-Пью и состоянием 0–1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (7).
Из-за повышенного риска кровотечения при приеме атезолизумаба и бевацизумаба пациентам необходимо выполнить перевязку варикозных вен до начала терапии. Иммунотерапия не рекомендуется пациентам с рецидивом ГЦК после трансплантации, поскольку стимуляция иммунной системы хозяина может привести к более высокой частоте отторжения (8). Новая схема сочетает тремелимумаб, антицитотоксическийТ-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (или "CTLA-4") и дурвалумаб (анти-PD-L1). В Himalaya клиническом исследовании Гималаи [Himalaya trial] применение тремелимумаба в сочетании с дурвалумабом показатели выживаемости улучшились по сравнению с предыдущей монотерапией сорафенибом первой линии (9). В настоящее время эта комбинация доступна для пациентов с неоперабельной ГЦК и часто используется в качестве альтернативы для пациентов с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью при отличной работоспособности, которые не могут получать бевацизумаб.
Справочные материалы по лечению
1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857
5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745
6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
7. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
9. Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo, et al: Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evid 1(8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015. Опубликовано 6 июня 2022 г.
Профилактика гепатоцеллюлярной карциномы
Вакцинация против вируса гепатита В в итоге снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно в эндемичных регионах. Также важное значение имеет профилактика цирроза печени любой этиологии (в т.ч. лечение хронического гепатита С, раннее выявление гемохроматоза, профилактика и лечение метаболического синдрома или контроль приема алкоголя).
Основные положения
Гепатоцеллюлярная карцинома (Hepatocellular carcinoma) обычно является осложнением цирроза печени и наиболее распространена в некоторых частях света, где превалирует гепатит В.
Этот диагноз рассматривается, если медицинский осмотр или диагностическая визуализация обнаруживает увеличение печени, или если наблюдается неожиданное ухудшение хронического заболевания печени.
Гепатоцеллюлярная карцинома диагностируется на основе результатов уровня АФП и диагностической визуализации печени; постановка диагноза осуществляется с использованием КТ грудной клетки без контраста, визуализации портальной вены, а в некоторых случаях сканирования костей.
При соответствии опухолей критериям Милана показана трансплантация печени.
Профилактика предполагает использование вакцины против гепатита В и лечение нарушений, которые могут привести к циррозу.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Последние руководящие принципы и цели лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
