Заболевания печени, связанные с метаболической дисфункцией (ЗПСМД)

Стеатоз печени развивается по многим причинам, включает множество различных биохимических механизмов и вызывает различные типы повреждений печени. Патофизиология включает накопление жира (стеатоз), воспаление и, вариабельно, фиброз. Стеатоз – это результат накопления триглицеридов в гепатоцитах. Возможные механизмы MASLD и MASH сложны; однако ключевым фактором в патогенезе является инсулинорезистентность, приводящая к повышенному высвобождению свободных жирных кислот в печени и печеночному de novo липогенезу. Другие потенциальные механизмы включают снижение синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), повышение печеночного синтеза триглицеридов, генетические факторы метаболизма липидов и возможные изменения в печеночной продукции мочевой кислоты (1). Продолжающееся воспаление может стимулировать звездчатые клетки печени, что приводит к фиброзу. При прогрессировании MASH может вызывать цирроз (иногда с прогрессированием до гепатоцеллюлярной карциномы) и портальную гипертензию. MASH также может регрессировать до простого стеатоза (2, 3).

Большинство пациентов протекают бессимптомно, особенно те, у кого простой стеатоз. Тем не менее у некоторых больных наблюдается слабость, недомогание или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота. Гепатомегалия развивается примерно у 75% пациентов с MASH (1). При выраженном фиброзе печени может появиться спленомегалия, обычно это первый признак портальной гипертензии. Пациенты с циррозом вследствие ССМД могут быть асимптоматичными и не иметь никаких признаков хронического заболевания печени.

• Печеночный стеатоз (по данным визуализации, биомаркеров или биопсии)

• По крайней мере 1 кардиометаболический фактор риска

• Ограниченное употребление алкоголя в анамнезе (не более 2 порций в день для женщин или 3 порций в день для мужчин)

• Серологическое исследование для исключения гепатита B и C

Диагноз MASLD следует подозревать у пациентов с метаболическим синдромом или метаболическими факторами риска (обычно ожирение, сахарный диабет 2-го типа или высокий уровень глюкозы плазмы натощак, артериальная гипертензия и дислипидемия), ограниченным анамнезом употребления алкоголя, а также у пациентов с необъяснимыми лабораторными отклонениями, указывающими на заболевание печени.

Формальный диагноз MASLD требует наличия печеночного стеатоза и по крайней мере одного кардиометаболического фактора риска (1). Значимые для диагностических критериев кардиометаболические факторы риска включают по крайней мере один из этих 5 факторов:

• ИМТ > 25 кг/м² (ИМТ > 23 в азиатских популяциях) или окружность талии > 94 см (у мужчин) или 80 см (у женщин)

• Уровень сывороточной глюкозы натощак > 100 мг/дл или HbA1c > 5,7%, или сахарный диабет 2 типа, или текущее лечение сахарного диабета 2 типа

• Артериальное давление > 130/85 мм рт.ст. или текущее лечение антигипертензивными препаратами

• Уровень триглицеридов > 150 мг/дл или текущая гиполипидемическая терапия

• Уровень холестерина ЛПВП 40 мг/дл (у мужчин) или ЛПВП 50 мг/дл (у женщин) или текущее лечение липидоснижающими препаратами (2)

Диагноз MASH требует наличия воспаления печени наряду со стеатозом, и включает биопсию, показывающую гистологические признаки гепатоцеллюлярного повреждения и воспаления с фиброзом или без него (1, 2). Могут присутствовать черты цирроза.

Дифференциация MASLD от MASH может быть затруднительной, и повышенные печеночные ферменты не являются чувствительным предиктором для выявления MASH. Наличие метаболического синдрома (особенно сахарного диабета 2 типа), а также повышенного уровня ферритина увеличивает вероятность того, что у пациента имеется MASH, а не простой стеатоз. Кроме того, клинические системы оценки, такие как шкала FIB4, калькулятор оценки фиброза MASLD или лабораторный FibroTest^TM (известный как FibroSure® в Соединенных Штатах), могут выявлять пациентов с риском развития фиброза и, следовательно, тех, у кого более вероятно наличие MASH и риск прогрессирования до цирроза. При повышении уровня печеночных ферментов наиболее частыми лабораторными изменениями является повышение уровня аминотрансфераз. В отличии от алкогольной болезни печени, соотношение аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) при ССМД обычно < 1. Щелочная фосфатаза и гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ) иногда повышены. Гипербилирубинемия, удлинение протромбинового времени (ПВ), а также гипоальбуминемия встречаются редко.

Для диагностики необходимы доказательства (такие как анамнез, подтвержденный друзьями и родственниками) того, что потребление алкоголя не является чрезмерным (например, < 20 г/день у женщин и < 30 г/день у мужчин), а также полезны серологические тесты, показывающие отсутствие гепатита B и C (то есть отрицательный поверхностный антиген гепатита B и антитела к вирусу гепатита C), хотя они и не являются обязательными. Биопсия печени при MASH выявляет крупные жировые капли (макровезикулярная жировая инфильтрация) более чем в 5% гепатоцитов, поврежденные ("баллонированные") гепатоциты и хроническое воспаление с преобладанием лимфоцитов в печеночной дольке. У некоторых пациентов может быть фиброз, который обычно имеет перицеллюлярный или «сетчатый» рисунок. Показания к биопсии включают неясность или расхождение в диагнозе или стадировании, или необъяснимые признаки портальной гипертензии (например, спленомегалия, цитопения).

Визуальные методы исследования печени, включающие УЗИ, КТ и особенно МРТ, могут выявить стеатоз печени. Неинвазивные методы измерения степени фиброза, такие как транзиентная эластография (тест, в котором используются как ультразвуковые, так и низкочастотные сдвиговые волны), ультразвуковая эластография, или МР-эластография помогут оценить степень тяжести стеатоза, также как и фиброза, избавляя тем самым во многих случаях от необходимости проведения биопсии печени (3, 4). Транзиентная эластография и ультразвуковая эластография могут быть ограничены особенностями телосложения (например, ультразвуковые волны могут не проникать достаточно глубоко у пациентов с ожирением), в то время как МР-эластография таких ограничений не имеет. Тем не менее эти методы исследования не способны определить воспаление типичное для ССМД и не могут дифференцировать ССМД с другими формами стеатоза печени.

Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

1. MASHCAN.com. A collection of clinical calculators for the evaluation of MASLD status.

• Устранение причин и контроль за факторами риска

• Иногда ресметиром (для пациентов от умеренного до тяжелого фиброза)

Основой лечения для большинства пациентов остается устранение потенциальных причин и контроль метаболических факторов риска (1). В частности, цель лечения может включать прекращение приема препаратов или токсинов, снижение массы тела и лечение дислипидемии или лечение гипергликемии. Меры по снижению веса могут уменьшить воспаление печени, стеатоз и фиброз как по лабораторным маркерам, так и гистологически (2, 3, 4). Предварительные данные свидетельствуют о том, что тиазолидиндионы и витамин E могут помочь скорректировать биохимические и гистологические нарушения при MASH, но могут не уменьшать фиброз (1). Кроме того, высокие дозы витамина E противопоказаны пациентам с диабетом, что ограничивает его применение. Многие другие методы лечения (например, урсодезоксихолевая кислота, метронидазол, метформин, безводный бетаин, глюкагон, инфузия L-глутамина) не доказали свою окончательную эффективность.

Для лечения пациентов с MASLD и фиброзом от умеренной до тяжелой степени (F2 и F3) может использоваться ресметиром, агонист бета-рецепторов щитовидной железы (5). В рандомизированном исследовании применение ресметирома привело к обратному развитию стеатоза и MASH у 30% пациентов и уменьшению фиброза по крайней мере на одну стадию у 25% пациентов (6). Клинические испытания продемонстрировали хорошую переносимость и профиль побочных эффектов (чаще всего диарея и тошнота). Перед началом терапии рекомендуется проверить липидный профиль, уровень тиреотропного гормона и провести печеночные пробы (включая сывороточные аминотрансферазы); печеночные пробы следует повторить через 3, 6 и 12 месяцев.

Новые методы терапии MASLD, направленные на различные молекулярные пути, включая альфа-рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR-альфа), модуляторы глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и лиганды фарнезоидного X-рецептора (FXR), демонстрируют многообещающие результаты как в отношении разрешения MASH, так и обращения вспять уже существующего фиброза. Дальнейшие исследования продолжаются.

Прогноз определяется степенью фиброза и является единственным показателем, который коррелирует с летальностью, связанной с поражением печени, и необходимостью трансплантации печени (1, 2). Простой стеатоз прогрессирует до MASH у 12–40% пациентов (3). Прогноз трудно предсказать, хотя пациенты с MASLD, у которых при гистологическом исследовании выявлен MASH с признаками фиброза, имеют более высокий уровень заболеваемости и смертности (4). Подсчитано, что у 10% пациентов с ЗПСМД развивается цирроз печени в течение 20 лет (5). Алкоголь, а также некоторые лекарственные препараты (например, цитотоксические препараты) и метаболические нарушения (например, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, ожирение) связаны с ускорением развития стеатогепатита, ассоциированного с метаболической дисфункцией (MASH). Как результат, даже скромного употребления алкоголя необходимо избегать, учитывая риск ускоренного прогрессирования болезни в фиброз. Прогноз чаще всего хороший, если отсутствуют осложнения (например, варикозные кровотечения).