Гиперэозинофильный синдром является состоянием, которое характеризуется эозинофилией периферической крови с проявлениями поражения или дисфункции систем органов, обусловленных непосредственно эозинофилией у пациентов без паразитарных, аллергических или других вторичных причин эозинофилии. Симптомы могут быть самыми разнообразными, в зависимости от того, функции каких органов нарушены. Диагноз включает исключение других причин эозинофилии и дополнительно – исследование костного мозга и цитогенетические анализы. Лечение может включать глюкокортикоиды, а иногда иматиниб (или другие ингибиторы тирозинкиназ), однако зависит от специфики подтипа гиперэозинофильного синдрома.
Гиперэозинофильный синдром традиционно описывают как эозинофилию периферической крови > 1 500/мкл (> 1,5 × 109/л), сохраняющуюся в течение ≥ 6 месяцев, с признаками дисфункции органов. (См. также Выработка эозинофилов и их функции (Eosinophil Production and Function)). Альтернативное определение — это абсолютное число эозинофилов > 1500/мкл (> 1,5 × 109/л), зафиксированное двукратно и более с интервалом не менее 2 недель.
Ранее гиперэозинофильный синдром считался идиопатическим, но молекулярные исследования показали, что во многих случаях он обусловлен специфическими клональными нарушениями (1). Основное ограничение традиционного определения заключается в том, что оно исключает пациентов с уже диагностированными аномалиями, связанными с заболеванием (например, хромосомными дефектами), которые не соответствуют строгим пороговым значениям по степени или продолжительности эозинофилии. Еще одним ограничением является то, что некоторым больным с эозинофилией и повреждениями органов, которые характеризуют гиперэозинофильный синдром, необходимо начинать лечение ранее 6 месяцев, необходимых для подтверждения традиционных диагностических критериев.
Эозинофилия любой этиологии может вызывать такие же виды повреждения тканей. Более того, у некоторых пациентов может наблюдаться очень высокое количество эозинофилов без поражения тканей, и наоборот, у некоторых пациентов с повреждением тканей может наблюдаться менее выраженное повышение эозинофилов, поэтому оценка повреждения тканей всегда важна.
Клональные гиперэозинофильные синдромы
Выделяют два основных подтипа клонального гиперэозинофильного синдрома (см. таблицу ):
Миелопролиферативный
Лимфопролиферативный
Миелопролиферативный вариант часто связан с небольшой интерстициальной делецией в хромосоме 4 на участке CHIC2, которая вызывает гибридный ген FIP1L1::PDGFRA (имеющий тирозинкиназную активность, которая способна трансформировать гематопоэтические клетки). У пациентов часто имеются некоторые из следующих симптомов:
Анемия
Повышение уровня триптазы в сыворотке крови
Повышенный уровень витамина B12
Гипогранулярные или вакуолизированные эозинофилы
Миелофиброз
Спленомегалия
Тромбоцитопения
У пациентов с миелопролиферативным подтипом часто развивается эндомиокардиальный фиброз и редко возникает острая миелоидная лейкемия или острая лимфобластная лейкемия. Пациенты, имеющие связанный с FIP1L1::PDGFRA гибридный ген, чаще являются мужчинами и могут быть восприимчивы к приему низких доз иматиниба (ингибитор тирозинкиназы).
Небольшая часть пациентов с миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома имеет цитогенетические изменения, которые затрагивают бета-рецептор тромбоцитарного фактор роста (PDGFRB) и может также отвечать на применение ингибиторов тирозин-киназы, таких как иматиниб (2). К другим цитогенетическим аномалиям относится реаранжировка гена рецепторов 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) или гена янус-киназы-2 (PCM1-JAK2). ETV6-ABL1 и различные слияния FLT3 также являются генными перестройками, ассоциированными с гиперэозинофилией.
У некоторых пациентов наблюдается хронический эозинофильный лейкоз, когда количество бластных клеток при исследовании костного мозга увеличено, но не более чем на 20%.
Лимфопролиферативный вариант связан c клональной популяцией Т-клеток с аберрантным фенотипом. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) показывает клональную перестановку генов рецепторов Т-клеток. У больных часто наблюдаются:
Ангионевротический отек, кожные нарушения, или оба признака
Циркулирующие иммунные комплексы (иногда с сывороточной болезни)
Гипергаммаглобулинемия (особенно высокие IgE)
Пациенты с лимфопролиферативным подтипом также чаще благоприятно реагируют на глюкокортикоиды, а иногда у них развивается Т-клеточная лимфома.
К вариантам гиперэозинофильного синдрома относятся синдром Глейха (эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией), семейный гиперэозинофильный синдром, картированный на 5q 31-33, и другие органо-специфические синдромы. При органоспецифических эозинофильных синдромах эозинофильная инфильтрация ограничивается одним органом (например, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническая эозинофильная пневмония) (3).
Гиперлейкоцитоз может возникать у пациентов с эозинофилическим лейкозом и большим количеством эозинофилов (например, > 100 000 клеток/мкл [> 100 × 109/л]). Эозинофилы могут образовывать агрегаты, которые закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что приводит к ишемии тканей и микроинфарктам. Общие проявления включают гипоксию мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка или дыхательная недостаточность) (4). Также могут возникать и другие тромботические проявления (например, пристеночные тромбы сердца).
Идиопатический гиперэозинофильный синдром (также называемый гиперэозинофилией неясного значения [ГЭ-НЗ]) встречается редко, его распространенность неизвестна, и чаще всего он поражает людей в возрасте от 20 до 50 лет. Только у некоторых больных с длительной эозинофилией развивается дисфункция органов, которая характеризует гиперэозинофильный синдром. Хотя затронут может быть любой орган, но чаще всего это сердце, легкие, селезенка, кожа или нервная система. Вовлечение сердца может вызвать значительную заболеваемость и летальность.
Клональные гиперэозинофильные синдромы
Характеристика | Миелопролиферативный | Лимфопролиферативный |
|---|---|---|
Генетика | Перестройка генов PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, PCM1-JAK2 или ETV6-ABL1 | Клональная популяция Т-клеток с аберрантным фенотипом |
Клинические проявления и результаты лабораторных исследований | Анемия Повышение уровня триптазы в сыворотке крови Повышенный уровень витамина B12 Эндомиокардиальная Фиброз Гипогранулярные или вакуолизированные эозинофилы Миелофиброз Спленомегалия Тромбоцитопения | Ангионевротический отек Циркулирующие иммунные комплексы (иногда с сывороточной болезни) Гипергаммаглобулинемия (особенно IgE) Кожные аномалии |
Повышенный риск заболевания в будущем | Т-лимфоцитарная лимфома | |
Восприимчивость к лекарственным препаратам | Иматиниб и другие ингибиторы тирозинкиназы | Глюкокортикоиды |
Общие справочные материалы
1. Wang SA, Orazi A, Gotlib J, et al. The international consensus classification of eosinophilic disorders and systemic mastocytosis. Am J Hematol. 2023;98(8):1286-1306. doi:10.1002/ajh.26966
2. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med. 2002;347:481-487. doi:10.1056/NEJMoa020150
3. Shomali W, Gotlib J . World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97:129-148. doi:10.1002/ajh.26352
4. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Симптомы и признаки гиперэозинофильного синдрома
Симптомы различаются и зависят от того, в каком органе возникло нарушение (см. таблицу ).
Аномалии у больных с гиперэозинофильным синдромом
Система | Распространенность | Проявления |
|---|---|---|
Конституционная | ≈ 50% | Анорексия Усталость Лихорадка Миалгии Слабость Снижение веса |
Кардиопульмональная | > 70% | Пристеночные тромбы с эмболами Рестриктивная или инфильтративная кардиомиопатия или митральная или трикуспидальная регургитация, сопровождающаяся кашлем, одышкой, сердечной недостаточностью, аритмиями, эндомиокардиальной патологией, Легочные инфильтраты, плевральный выпот; фиброз, проявляющийся одышкой, кашлем и бронхоспазмом |
Кожа | > 50% | Ангионевротический отек Дерматографизм Зуд Высыпания (включая экзему и крапивницу) |
Гематологические проявления | > 50% | Анемия Лимфаденопатия Спленомегалия Тромбоэмболические проявления Тромбоцитопения |
Неврологические симптомы | > 50% | Церебральные эмболы с очаговыми симптомами Диффузная энцефалопатия с измененным поведением и когнитивной функцией и мышечной спастичностью Периферическую нейропатию |
Гастроинтестинальный (ГИ) | > 40% | Колики в животе Диарея Тошнота |
Иммунологические | ≈ 40% | Циркулирующие иммунные комплексы при сывороточной реакции Повышенные уровни иммуноглобулинов (особенно IgE) |
Диагностика гиперэозинофильного синдрома
Исключение вторичной эозинофилии
Тесты на определение поврежденного органа
При отсутствии вторичных причин эозинофилии необходимо провести исследование костного мозга с цитогенетическим анализом.
Обследование для выявления гиперэозинофильного синдрома должно быть проведено в случае, если уровень эозинофилов в периферической крови пациента > 1500/мкл (> 1,5 × 109/л) больше чем в одном необъяснимом случае, особенно когда есть симптомы поражения органов.
Обследование на предмет поражения органов должно включать биохимический анализ крови (включая ферменты печени, креатинкиназу, показатели функции почек и тропонин), ЭКГ, эхокардиографию, функциональные легочные пробы и КТ высокого разрешения органов грудной клетки, брюшной полости и таза. Для выявления FIP1L1::PDGFRA-ассоциированного гибридного гена или других распространенных гибридных транскриптов и для оценки клональности Т-клеточного рецептора для исключения лимфоцитарного варианта гиперэозинофильного синдрома и других возможных иммунодефицитных состояний или синдромальных причин эозинофилии выполняют аспирацию костного мозга и биопсию с проточной цитометрией, цитогенетическим тестированием и полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (отПЦР) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) (1).
Справочные материалы по диагностике
1. Taurisano G, Ruffi MC, Canalis S, Costanzo GAML. Hypereosinophilia: clinical and therapeutic approach in 2025. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2025;25(4):258-268, 2025. doi:10.1097/ACI.0000000000001078
Лечение гиперэозинофильного синдрома
Глюкокортикоиды для гиперэозинофилии и часто для продолжения лечения повреждений органов
Иматиниб для пациентов со связанным с FIP1L1::PDGFRA гибридным геном или другими сходными гибридными генами
Иногда применение препаратов для контроля содержание эозинофилов (например, гидроксимочевина, интерферон альфа, этопозид, кладрибин)
Поддерживающая терапия
Лечение включает немедленную терапию, радикальную терапию (лечение, направленное на устранение самого заболевания) и поддерживающую терапию (1). Не существует установленного уровня повышения количества эозинофилов, при котором происходит повреждение органа или когда должно быть начато лечение, однако большинство экспертов рекомендуют начинать лечение при абсолютном количестве эозинофилов от 1500 до 2000 эозинофилов/мкл (1,5–2 × 109/л).
Немедленная терапия
У пациентов с очень тяжелой эозинофилией могут возникнуть осложнения гиперлейкоцитоза, такие как одышка или изменения психического состояния (обычно у пациентов с эозинофильным лейкозом). В этих случаях следует как можно скорее начать прием высоких доз глюкокортикоидов (например, преднизолон 1 мг/кг или его эквивалент до 1 грамма метилпреднизолона). Если через 24 часа количество эозинофилов ниже (например, на ≥ 50%), дозу глюкокортикоидов можно повторять ежедневно; если нет, то начинают альтернативное лечение (например, гидроксимочевину). Как только число эозинофилов начинает уменьшаться и лучше поддаваться контролю, можно начинать прием дополнительных препаратов.
Несмотря на то, что лейкаферез может применяться в рамках неотложной терапии гиперлейкоцитоза при ГЭС, приоритетным экстренным вмешательством должна быть фармакологическая циторедукция, а не лейкаферез. Это обусловлено отсутствием доказательств улучшения исходов (включая профилактику поражения органов-мишеней) и наличием потенциальных процедурных рисков (2).
Перед назначением высоких доз глюкокортикоидов важно обследовать пациента на возможное заражение стронгилоидозом, поскольку глюкокортикоиды могут спровоцировать потенциально смертельную диссеминацию инфекции (гиперинфекционный синдром).
Радикальная терапия
Пациентам с FIP1L1::PDGFRA-ассоциированным гибридным геном (или похожими гибридными генами, включающими PDGFA или PDGFB) обычно назначают иматиниб (3), а также глюкокортикоиды, особенно при подозрении на поражение сердца. Иматиниб, прием которого начат во время постановки диагноза, может предотвратить повреждение органов. Рекомендуемая доза при хронической фазе заболевания составляет 100 мг один раз в день перорально для пациентов с перестройкой FIP1L1::PDGFRA и от 100 до 400 мг один раз в день перорально (обычно 400 мг) для пациентов с перестройкой PDGFRB. Если иматиниб неэффективен или плохо переносится, можно использовать другой ингибитор тирозинкиназы (например, дазатиниб, нилотиниб, сорафениб) или провести трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Отчеты о случаях свидетельствуют о том, что руксолитиниб, ингибитор JAK2, может быть полезен в редких случаях, ассоциированных с мутацией JAK2 (4).
Пациентам без связанного с FIP1L1::PDGFRA гибридного гена, даже при бессимптомном течении, часто назначают одну дозу преднизона 60 мг (или 1 мг/кг) перорально для определения чувствительности к глюкокортикоидам (т.е. снижение количества эозинофилов). У больных с симптомами или повреждениями органа, такую же дозу преднизолона продолжают давать один раз в день в течение 2 недель, после чего постепенно уменьшают дозу. Пациенты без симптомов и повреждения органов находятся под наблюдением в течение по крайней мере 6 месяцев для контроля за возможными осложнениями. Если снижение дозы глюкокортикоидов затруднено, можно использовать препараты, позволяющие снизить дозу глюкокортикоидов (например, гидроксимочевину, интерферон альфа).
Меполизумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG, ингибирующее связывание ИЛ-5 с его рецептором, может использоваться для лечения идиопатической гиперэозинофилии продолжительностью шесть месяцев и более без вторичной негематологической причины у пациентов в возрасте 12 лет и старше (5, 6). Реслизумаб (анти-ИЛ-5), бенрализумаб (анти-ИЛ-5 рецептор) и дупилумаб (анти-ИЛ-4 рецептор) — это другие биологические препараты, которые проходят клинические испытания для лечения гиперэозинофильного синдрома. Некоторые из них уже применяются для лечения других эозинофильных заболеваний, например, тяжелой эозинофильной бронхиальной астмы (7).
В этой редкой популяции пациентов с гиперэозинофилией изучаются новые ингибиторы FGFR1 (8).
Поддерживающая терапия
Поддерживающая лекарственная терапия и операция могут потребоваться при симптомах нарушений сердца (например, инфильтративная кардиомиопатия, поражения клапанов сердца, сердечная недостаточность). Антитромбоцитарные препараты (например, аспирин, клопидогрел, тиклопидин) необходимы при тромботических осложнениях; антикоагулянты показаны если сохраняется пристеночный тромб левого желудочка или если, несмотря на использование аспирина, сохраняются транзиторные ишемические атаки.
Справочные материалы по лечению
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al. Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1319-1325. doi:10.1016/j.jaci.2009.09.022
2. Gwinner W, Menne J, Lonnemann G, Bahlmann F, Koch KM, Haller H. Life-threatening complications of extracorporeal treatment in patients with severe eosinophilia. Int J Artif Organs. 2005;28(12):1224-1227. doi:10.1177/039139880502801205
3. Cortes J, Ault P, Koller C, et al. Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood. 2003;101:4714-4716. doi:10.1182/blood-2003-01-0081
4. Klion AD. Approach to the patient with suspected hypereosinophilic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022; 2022(1):47-54. doi: 10.1182/hematology.2022000367
5. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2020;146:1397-1405. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
6. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008;358:1215-1228. doi:10.1056/NEJMoa070812
7. Papaioannou O, Sampsonas F, Tsiri P, et al. Biologic Agents in Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome. Pharmaceuticals (Basel). 2025;18(4):543. doi:10.3390/ph18040543
8. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(5):946-968. doi:10.1002/ajh.27287
Прогноз при гиперэозинофильном синдроме
К смерти обычно приводят нарушения в органах, особенно в сердце. Поражение сердца не предсказывается степенью или длительностью эозинофилии. Прогноз варьируется в зависимости от реакции на терапию. Ответ на иматиниб улучшает прогноз у пациентов со связанным с FIP1L1::PDGFRA гибридным геном и другими чувствительными гибридными генами.
Основные положения
Гиперэозинофильный синдром является эозинофилией периферической крови (> 1500/мкл [> 1,5 × 109/л]) не вызванный паразитными, аллергическими, или другими вторичными причинами эозинофилии, которая длится ≥ 6 месяцев и вызывает или дисфункцию поражение органов.
По-видимому, гиперэозинофильный синдром является проявлением большого числа гематопоэтических нарушений, некоторые из которых имеют генетические причины.
Может быть поражен любой орган, но как правило, поражаются сердце, легкие, селезенка, кожа и нервная система; поражение сердца может вызвать значительную заболеваемость и смертность.
Проводят анализы на вовлечение органов, включая ферменты печени; креатинкиназу и уровни креатинина и тропонина; ЭКГ и эхокардиографию; исследования функции легких; и КТ груди, брюшной полости, и таза.
Для выявления миелоидной/лимфоидной неопластической причины необходимо провести исследование костного мозга с цитогенетическим анализом.
При тяжелой эозинофилии и/или поражении органов необходимо назначить глюкокортикоиды. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как низкие дозы иматиниба, могут оказывать благоприятное действие при подтипах, связанных с явными хромосомными расстройствами.
