Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Лимфома Ходжкина

(болезнь Ходжкина)

Авторы:

Peter Martin

, MD, Weill Cornell Medicine;


John P. Leonard

, MD, Weill Cornell Medicine

Последнее изменение содержания июн 2020
Ресурсы по теме

Лимфома Ходжкина представляет собой локализованную или диссеминированную пролиферацию клеток лимфоретикулярной системы, которая может поражать лимфатические узлы, селезенку, печень или костный мозг. Симптомами заболевания часто могут быть лимфаденопатия, лихорадка, ночные поты, потеря веса, кожный зуд, спленомегалия и гепатомегалия. Диагноз ставится на основании данных биопсии лимфатических узлов. Лечение в большинстве случаев приводит к полному выздоровлению и представляет собой химиотерапию с применением или без других методов лечения, таких как использование конъюгат антитело-лекарственных средств, иммунотерапия и лучевая терапия.

В США ежегодно диагностируется около 8000 новых случаев лимфомы Ходжкина. Соотношение мужчины:женщины составляет 1,4:1. Лимфома Ходжкина редко встречается у детей до 10 лет и чаще всего выявляется в возрасте от 15 до 40 лет; второй пик заболеваемости отмечается у людей старше 60 лет.

Патофизиология

Лимфома Ходжкина развивается как локальная трансформация клеток В-клеточной природы, приводящая к появлению патогномоничных двухъядерных клеток Рид–Штернберга.

Причина развития этого заболевания неизвестна, однако определенное значение имеют генетическая предрасположенность (например, семейный анамнез) и влияние окружающей среды (профессия, в т. ч. работа в деревообрабатывающей промышленности); история воздействия фенитоина, лучевой терапии или химиотерапии; инфицирование вирусом Эпштейна–Барр (ВЭБ), Mycobacterium tuberculosis, герпесвирусом 6 типа, ВИЧ). Риск незначительно повышается у людей с:

У большинства больных также развивается медленно прогрессирующая недостаточность клеточного иммунитета (функции Т-клеток), что при распространенных стадиях заболевания может приводить к частому возникновению бактериальных и, реже, грибковых, вирусных и протозойных инфекций. Гуморальный иммунитет (продукция антител) у больных на распространенных стадиях также обычно бывает угнетен. Летальный исход может быть обусловлен инфекцией или прогрессированием заболевания.

Клинические проявления

У большинства больных с лимфомой Ходжкина выявляется безболезненное увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов. Хотя механизм неясен, боль редко может возникать в пораженном болезнью месте сразу после употребления алкогольных напитков, что иногда является ранним признаком диагноза.

Другие проявления заболевания развиваются с его распространением по ретикулоэндотелиальной системе, как правило, в соседних областях. Достаточно рано может появляться невосприимчивый к обычной терапии интенсивный зуд. К общим симптомам относятся лихорадка, профузные ночные поты и потеря аппетита, приводящая к потере веса (> 10% массы тела за прошедшие 6 месяцев); наличие этих симптомов может свидетельствовать о вовлечении медиастинальных и/или ретроперитонеальных лимфатических узлов, внутренних органов (печени) или костного мозга. Часто выявляется спленомегалия; гепатомегалия бывает редко. У больных часто встречается лихорадка Пеля–Эбштейна (высокая лихорадка продолжительностью несколько дней, сменяющаяся нормальной или пониженной температурой, длящейся от нескольких дней до нескольких недель). На распространенных стадиях заболевания часто развивается кахексия.

Поражение костного мозга, как правило, бессимптомное, однако может сочетаться с развитием остеобластных очагов и изредка с болевым синдромом и компрессионными переломами. Поражение центральной нервной системы, желудка и кожи встречается редко, и может указывать на неконтролируемую лимфому Ходжкина, обусловленную ВИЧ.

Локальное сдавление опухолевыми массами часто вызывает следующие симптомы:

  • Желтуху, обусловленную интрапеченочным или экстрапеченочным сдавлением желчных протоков

  • Отек нижних конечностей (лимфедема) за счет сдавления лимфатических сосудов таза или паха

  • Тяжелая одышка и хрипы на фоне компрессии трахеобронхиального дерева в связи с заболеванием средостения

  • Кавитация или образования в легких за счет инфильтрации легочной паренхимы, которая может симулировать долевое уплотнение легочной ткани или бронхопневмонию

Эпидуральная инвазия с компрессией костного мозга может приводить к развитию параплегии. Синдром Горнера и паралич гортани свидетельствуют о сдавлении увеличенными лимфатическими узлами шейных симпатических нервов и возвратного гортанного нерва. Сдавление корешков спинного мозга приводит к невралгии.

Диагностика

  • Биопсия лимфоузла

  • ФДГ-ПЭТ/КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза для стадирования

  • МРТ при наличии неврологических симптомов

  • Биопсия костного мозга – в отдельных случаях

Лимфома Ходжкина обычно может подозреваться у больных с безболезненной лимфаденопатией или увеличением внутригрудных лимфоузлов, выявленных при объективном осмотре или рутинной рентгенографии органов грудной клетки (1). Аналогичную лимфаденопатию могут вызывать вирусные инфекции, такие как инфекционный мононуклеоз (ВЭБ-инфекция), цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, токсоплазмоз, неходжкинские лимфомы или лейкозы. Сходная рентгенографическая картина может наблюдаться при раке легких, саркоидозе или туберкулезе. Оценка опухоли средостения рассматривается подробнее в других разделах.

Патологические изменения, выявленные при рентгене грудной клетки или объективном обследовании, следует подтвердить с помощью КТ или сканировании с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) грудной клетки для выбора наиболее эффективной процедуры биопсии. Если увеличены только лимфоузлы средостения, выполняется медиастиноскопия, видеоторакоскопия (ВТС) или процедура по Чемберлену (ограниченная левая задняя торакотомия, позволяющая выполнить биопсию медиастинальных лимфоузлов, не доступных при медиастиноскопии). Также может выполняться биопсия сердечной иглы под контролем КТ, однако результаты тонкоигольной биопсии часто могут быть недостаточными для диагностики лимфомы Ходжкина.

При исследовании биопсийного материала выявляются клетки Рид–Штернберга (крупные двухъядерные клетки) на фоне гетерогенного клеточного инфильтрата, включающего гистиоциты, лимфоциты, моноциты, плазматические клетки и эозинофилы. Классическая лимфома Ходжкина имеет 4 гистопатологических подтипа (см. таблицу Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина); существует также подтип нодулярного склероза, богатого лимфоцитами, который составляет только около 5% всех случаев лимфомы Ходжкина. Исследование отдельных антигенов на поверхности клеток Рид–Штернберга позволяет отличить лимфому Ходжкина от неходжкинских лимфом, а также классическую лимфому Ходжкина от нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

Из лабораторных исследований всем больным выполняют общий анализ крови (ОАК) с дифференцированием, определяется скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), производятся почечные и печеночные функциональные пробы. Результаты тестов могут отличаться от нормы, но они не имеют диагностического значения.

В общем анализе крови может выявляться незначительный полиморфноядерный лейкоцитоз. Лимфоцитопения может возникать на ранних стадиях и является неблагоприятным прогностическим признаком. Также у части больных отмечаются эозинофилия (до 20% больных) и тромбоцитоз. Анемия, чаще микроцитарная, обычно развивается при распространенном заболевании. При выраженной анемии нарушение утилизации железа проявляется низким уровнем сывороточного железа, низкой железосвязывающей способностью эритроцитов, повышенным уровнем сывороточного ферритина и повышенным содержанием железа в костном мозге. Панцитопения обычно обусловлена опухолевой инвазией костного мозга, чаще при субтипе лимфомы Ходжкина с лимфоидным истощением.

У части больных отмечается повышение уровня щелочной фосфатазы сыворотки, но эти отклонения не всегда связаны с поражением костного мозга или печени. Повышение щелочной фосфатазы лейкоцитов, гаптоглобина сыворотки и других белков острой фазы обычно свидетельствует о наличии воспалительных цитокинов активной фазы лимфомы Ходжкина. Данные тесты иногда проводят для оценки неспецифических симптомов и позволяют предположить наличие лимфомы Ходжкина; они не проводятся для всех пациентов с лимфомами. Определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), непрямого маркера воспаления, назначается чаще всего; с прогностической точки зрения этот показатель демонстрирует менее благоприятный исход.

Гиперспленизм может встречаться у больных с выраженной спленомегалией.

Комбинированное ФДГ (фтордезокисглюкоза)-ПЭТ/КТ-сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза является основным методом визуализации для определения стадии лимфомы Ходжкина (см. ниже). Повреждения костей чаще всего обнаруживаются с помощью ПЭТ-исследования с ФДГ. Если комбинированная ФДГ-ПЭТ/КТ недоступна, проводится контрастное КТ-сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза.

Другие исследования выполняются по показаниям (например, МРТ при наличии симптомов компрессии спинного мозга). Если снимки ПЭТ/КТ не получены, обычно требуется только биопсия костного мозга и в случаях, если результаты могут изменить тактику лечения. К другим рекомендованым методам исследования относится оценка фракции выброса и если предполагается использование антрациклинов, и оценку функции легких, если рассматривается возможность применения блеомицина.

Таблица
icon

Гистопатологические подтипы лимфомы Ходжкина (Классификация ВОЗ)

Гистологический тип

Морфологическая картина

Иммунофенотип опухолевой клетки

Частота

Классический

Узловой склероз

Плотная фиброзная ткань, окружающая узелки ткани Ходжкина

CD15 +, CD30 +, CD20-

67%

Смешанная насыщенность клетками

Умеренное количество клеток Рида-Штернберга со смешанным фоновым инфильтратом

CD15 +, CD30 +, CD20-

25%

Богатая лимфоцитами

Мало клеток Рида-Штернберга

Много В-клеток

CD15 +, CD30 +, CD20-

3%

Обедненная лимфоцитами

Многочисленные клетки Рида-Штернберга

Обширный фиброз

CD15 +, CD30 +, CD20-

Редкая

Нодулярная с лимфоидным преобладанием

Небольшое количество опухолевых клеток (лимфоцитарные и/или гистиоцитарные клетки)

Много мелких В-клеток

Нодулярное строение

CD15-, CD30-, CD20 +, EMA +

3%

EMA = эпителиальный мембранный антиген.

Стадирование

После постановки диагноза необходимо определить стадию для выбора тактики лечения. Наиболее часто используемая система стадирования лимфом Лугано (см. таблицу Стадирование лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом: классификация Лугано) включает в себя

  • Симптомы

  • Результаты физического осмотра

  • Результаты визуализирующих методов исследования, в том числе КТ органов грудной, брюшной полостей и малого таза, а также ФДГ-ПЭТ

  • Биопсия костного мозга – в отдельных случаях

Лапаротомия для установления диагноза не требуется.

Таблица
icon

Стадирование лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы по Лугано

Стадия*

Критерии

Локализованная стадия

I

Только в 1 лимфатической области или одному экстранодальному участку

II

В 2 лимфатических областях на одной стороне диафрагмы и может включать ограниченное вовлечение смежных экстранодальных органов

Поздняя стадия

III

Поражение в лимфатических узлах, селезенке, или, и там, и там, и по обе стороны диафрагмы

Внутривенно

Экстранодальное поражение (например, костный мозг, легкие, печень)

* Подклассификация E указывает на вовлечение одиночного экстранодального участка на I стадии или ограниченное вовлечение смежного экстранодального участка на II стадии. Вовлечение несмежных экстранодальных участков считается IV стадией. Этапы лимфомы Ходжкина могут быть дополнительно классифицированы как А, что указывает на отсутствие, или B – наличие системных симптомов (потеря веса, лихорадка или ночное потение). Массивная лимфаденопатия определяется как единичное узловое образование 10 см в максимальном измерении на основании данных КТ. Массивной лимфаденопатией при лимфоме Ходжкина в ограниченной стадии иногда считается поражение ≥ 7 см, в отличие от традиционного порогового значения 10 см.

Справочные материалы по диагностике

  • 1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.

Прогноз

Около 85–90% пациентов с классической лимфомой Ходжкина излечиваются на ранних стадиях в сравнении с 75–80% пациентов, находящихся на запущенной стадии заболевания. Ограниченная стадия заболевания часто подразделяется на благоприятные и неблагоприятные прогностические группы. Неблагоприятный прогноз болезни основан на факторах риска, таких как наличие массивной лимфаденопатии, поражение ≥ 4 лимфоузлов, возраст старше 50 лет и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) > 50 мм/час без В-симптомов или > 30 мм/час с наличием B-симптомов (потеря веса, лихорадка или ночная потливость). Факторы риска прогрессирующей лимфомы Ходжкина включают мужской пол, возраст > 45 лет и признаки воспаления, вызванного опухолью (низкий уровень альбумина, анемия, лейкоцитоз и лимфопения). Однако, какие бы факторы риска ни указывались, они всё еще подлежат пересмотру. Больные, не достигшие полной ремиссии на фоне лечения или рецидивировавшие в течение первых 12 месяцев после завершения лечения, имеют неблагоприятный прогноз.

Лечение

  • Химиотерапия

  • Конъюгат антитело-лекарственное средство (например, брентуксимаб ведотин)

  • Иммунная терапия (например, иммунные ингибиторы контрольных точек)

  • Лучевую терапию

  • В отдельных случаях – трансплантация аутологических стволовых клеток

Выбор варианта лечения сложен и в первую очередь зависит от точного определения стадии заболевания. До начала лечения и, когда это применимо, мужчинам детородного возраста нужно предлагать консервацию спермы, а женщинам следует обсудить варианты сохранения фертильности с их онкологами и специалистом по фертильности.

Первичное лечение

Ограниченная стадия болезни, как правило, лечится сокращенной схемой химиотерапии, в составе которой доксорубицин (адриамицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин (схема ABVD), в сочетании с лучевой терапией или без нее. У больных с массивным опухолевым поражением средостения необходимо применение большего числа циклов лечения или более агрессивного режима полихимиотерапии, при этом, часто применяется лучевая терапия.

На поздних стадиях заболевания можно лечить на основании результатов одного из двух крупных рандомизированных исследований. В исследовании RATHL (Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma) пациенты получали лечение АБВД, а те, у кого было отрицательное ПЭТ-сканирование после 2 циклов, получили 4 дополнительных цикла с АВД (без блеомицина), в то время как те, у кого была положительная ПЭТ сканы были увеличены до BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон—1). В исследовании ECHELON-1 пациенты, получавшие препараты по схеме AVD плюс конъюгат анти-CD30 антитела и лекарственного вещества брентуксимаб ведотин, имели лучшие результаты по сравнению с пациентами, получавшими препараты по схеме ABVD, при этом лучший эффект достигался у более молодых пациентов с более высоким риском (2).

Последующее лечение

Комбинированные режимы химиотерапии второй линии считаются приемлемыми для пациентов, которые не ответили на терапию первой линии. Для лечения пациентов, имеющих хороший ответ на терапию второй линии, следует рассмотреть возможность высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых клеток.

Брентуксимаб ведотин и ингибиторы контрольных точек ниволумаб и пембролизумаб используются для лечения пациентов с лимфомой Ходжкина, которые ранее получали по крайней мере 2 формы предварительной терапии.

Осложнения лечения

Применение химиотерапии, особенно таких препаратов, как алкилирующие агенты (мехлорэтамин [в РФ не зарегистрирован], циклофосфамид, прокарбазин), доксорубицин, этопозид, увеличивает риск развития лейкозов, которые обычно возникают между 3-м и 10-м годом после химиотерапии. Лучевая терапия сопровождается увеличенным риском развития злокачественных солидных новообразований (например, опухолей молочной железы, желудочно-кишечного тракта, легких, щитовидной железы, мягких тканей). Доксорубицин, так же как и облучение средостения повышает риск развития кардиомиопатии, коронарного атеросклероза и пороков клапанов. Блеомицин может вызывать повреждение легких, которое может быть тяжелым, но редко - смертельным.

Наблюдение после завершения лечения

Всем пациентам, у которых результаты ПЭТ в конце индукционной терапии не являются отрицательными, следует проводить биопсию или тщательно оцениваться в дальнейшем серией визуализирующих обследований; при наличии остаточных явлений болезни необходимо дополнительное лечение. После достижения ремиссии пациенты должны наблюдаться на наличие симптомов рецидива в течение 5 лет. Пациентам с проявлениями рецидивов следует проводить визуализацию с помощью ПЭТ/КТ или только КТ. Обычное плановое проведение визуализации у бессимптомных пациентов больше не считается обязательным. Для получения графика постлечебного наблюдения, см. таблицу Постлечебное наблюдение лимфомы Ходжкина.

Таблица
icon

Постлечебное наблюдение лимфомы Ходжкина

Обследование

Сроки

Анамнез и объективное обследование, общий анализ крови с формулой, уровень креатинина, печеночные пробы

Первый год, каждые 3–4 месяца

2–3 года, каждые 6 месяцев

> 3 года, каждые 12 месяцев

ПЭТ/КТ

В любое время во время наблюдения, если появляются симптомы или признаки

Уровень ТТГ

Каждые 6 месяцев после облучения шеи

Breast cancer screening

Ежегодно, начиная с 8–10 лет после лечения, или в возрасте 40 лет, если лучевая терапия проводилась выше диафрагмы

Включите в обследование МРТ молочных желез, если лучевая терапия назначалась в возрасте ≤ 30 лет

Справочные материалы по лечению

Основные положения

  • Лимфома Ходжкина – лимфома В-клеточного происхождения.

  • У пациенитов обычно наблюдается безболезненное увеличение лимфоузлов либо случайно выявленная при рентгенографии или объективном осмотре цервикальная или медиастинальная аденопатия.

  • При биопсии выявляются патогномоничные двухъядерные клетки Рид–Штернберга.

  • При применении полихимиотерапии, иногда в комбинации с дополнительной системной терапией или лучевой терапией, у большинства пациентов удается добиться излечения.

  • Брентуксимаб ведотин и ингибиторы контрольных точек ниволумаб и пембролизумаб – это новейшие препараты, существенно расширяющие возможности терапии лимфомы Ходжкина.

Дополнительная информация

Ниже приводится англоязычный ресурс, предоставляющий информацию для врачей, а также содействие и информацию для пациентов. Сервис THE MANUAL не несет ответственности за содержание этого ресурса.

  • Leukemia & Lymphoma Society предоставляет образовательные ресурсы для медицинских работников

Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ