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Manual MSD

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Distúrbios do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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Valina, leucina e isoleucina são aminoácidos de cadeia ramificada; a deficiência de enzimas envolvidas no seu metabolismo leva ao acúmulo de ácidos orgânicos com acidose metabólica grave.

Existem inúmeras doenças metabólicas dos aminoácidos de cadeia ramificada (ver Tabela), bem como muitas outras doenças metabólicas de aminoácidos e ácidos orgânicos. Ver também Abordagem ao paciente com distúrbio metabólico hereditário suspeito.

Tabela
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Distúrbios do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada*

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

Doença da urina em xarope de bordo ou cetoacidúria de cadeia ramificada (248600)

Complexo α-cetoácido de cadeia ramificada desidrogenase

Perfil bioquímico: valina, leucina, isoleucina e aloisoleucina plasmáticas elevadas

Características clínicas (as formas moleculares não se correlacionam com as formas clínicas, exceto por uma alta proporção das mutações do tipo II estar associada à responsividade da tiamina):

Na forma clássica, hipertonia, convulsões, coma, morte

Na forma intermediária, incapacidade intelectual, sintomas neurológicos, formação de imagens completas com esforço

Na forma intermitente, sintomas apenas com esforço (p. ex., febre, infecção)

Na forma responsiva à tiamina, características similares à forma leve intermediária

Na deficiência da subunidade E3, características similares à forma intermediária, mas acompanhadas de acidose láctica grave porque a E3 é necessária para piruvato desidrogenase e α-cetoglutarato desidrogenase

Tratamento agudo: diálise peritoneal e/ou hemodiálise; controle agressivo da nutrição, incluindo restrição de proteínas, alta dose de glicose, insulina e hiperalimentação especial; monitoramento atento de edema cerebral e pancreatite aguda

Tratamento crônico: restrição de aminoácidos de cadeia ramificada na dieta, suplementação de tiamina conforme necessário

Plano de emergência para doença aguda, que pode provocar crise metabólica

Transplante de fígado

Tipo IA

Componente BCKD E1α

BCKDHA (19q13)

Tipo IB

Componente BCKD E1β

BCKDHB (6p22-p21)

Tipo II

Componente BCKD E2

DBT (1p31)

Tipo III

Componente BCKD E3

DLD (7q31-q32)

Propionil-CoA carboxilase

Perfil bioquímico: glicina plasmática, metilcitrato urinário, 3-hidroxipropionato, propionilglicina e tiglilglicina elevados

Características clínicas: hipotonia, vômitos, letargia, coma, cetoacidose, hipoglicemia, hiperamonemia, supressão da medula óssea, retardo do crescimento, incapacidade física e intelectual

Tratamento: durante episódios agudos, alta dose de glicose e agressiva reanimação com líquidos, restrição de proteínas

Para hiperamonemia extrema, pode ser necessário hemodiálise ou diálise peritoneal.

Para tratamento a longo prazo, controle da ingestão de treonina, valina, isoleucina e metionina; suplementação de carnitina; biotina para pacientes responsivos (ver também Deficiência de carboxilase múltipla e Deficiência de biotinidase, adiante)

Considerar cursos intermitentes de antibióticos para a redução da carga de ácido propiônico a partir de bactérias intestinais

Plano de emergência para doença aguda, que pode provocar crise metabólica

Tipo I

Subunidade α

PCCA (13q32)

Tipo II

Subunidade β

PCCB (3q21-q22)

Deficiência de carboxilase múltipla (253270)

Holocarboxilase sintetase

HLCS (21q22.1)

Perfil bioquímico: O mesmo da acidemia propiônica, mas lactato e 3-metilcrotonato também elevados

Características clínicas: exantema, alopecia, convulsões, hipotonia, retardo do desenvolvimento, cetoacidose, deficit imunitáro das células B e T, perda auditiva

Tratamento: biotina, carnitina

Deficiência de biotinidase (253260)

Biotinidase

BTD (3p25)

Características clínicas similares à deficiência de carboxilase múltipla

Tratamento: biotina

Acidemia metilmalônica (defeitos mut; 251000)

Metilmalonil-CoA mutase

Mut0 (sem atividade enzimática)

Mut- (atividade enzimática residual)

MUT (6p21)

Perfil bioquímico: glicina plasmática elevada; metilmalonato, 3-hidroxipropionato, metilcitrato e tiglilglicina urinários elevados

Características clínicas: hipotonia, vômitos, letargia, coma, cetoacidose, hipoglicemia, hiperamonemia, supressão da medula óssea, atraso do crescimento, incapacidade física e intelectual

Tratamento: durante episódios agudos, alta dose de glicose e agressiva reanimação com líquidos e restrição de proteínas

Monitoramento atento de acidente vascular encefálico, insuficiência renal e pancreatite aguda

Para hiperamonemia extrema, pode ser necessário hemodiálise ou diálise peritoneal

Para tratamento a longo prazo, ingestão controlada de treonina, valina, isoleucina e metionina; suplementação de carnitina; vitamina B12para pacientes com tipo mut

Considerar cursos intermitentes de antibióticos para a redução da carga de ácido propiônico a partir de bactérias intestinais

Plano de emergência para doença aguda, que pode provocar crise metabólica

Acidemia metilmalônica (cblA; 251100)

Cobalamina mitocondrial translocase

MMAA (4q31.1-q31.2)

Perfil bioquímico: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase

Características clínicas: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase

Tratamento: responsivo a alta dose de hidroxicobalamina

Acidemia metilmalônica (cblB; 251110)

ATP:cob (1)alamina adenosil transferase

MMMB (12q24)

Perfil bioquímico: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase

Características clínicas: similar à acidemia metilmalônica decorrente de deficiência de mutase

Tratamento: responsivo a alta dose de hidroxicobalamina

Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (cblC; 277400)

Metilmalonil-CoA mutase e tetra-hidrofolato de metileno:homocisteína metiltransferase

Geneticamente heterogênea

Perfil bioquímico: similar à acidemia metilmalônica cblA e cblB, mas também homocistinemia, homocistinúria, baixa metionina e alta cistationina; cobalamina sérica normal

Características clínicas: similar à cblA e cblB, mas também anemia megaloblástica

Tratamento: restrição proteica, alta dose de hidroxicobalamina

Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (cblD; 277410)

Não determinada

Geneticamente heterogênea

Similar à acidemia metilmalônica cblC

Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (cblF; 277380)

Liberação de cobalamina lisossômica deficiente

Geneticamente heterogênea

Similar à acidemia metilmalônica cblC

Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (deficiência do fator intrínseco; 261000)

Fator intrínseco

GIF (11q13)

Similar à acidemia metilmalônica cblC

Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (síndrome de Imerslund-Graesbeck; 261100)

Cubilina (receptor do fator intrínseco)

CUBN (10p12.1)

Similar à acidemia metilmalônica cblC

Acidemia metilmalônica-homocistinúria-anemia megaloblástica (deficiência de transcobalamina II; 275350)

Transcobalamina II

TC2 (22q11.2)

Similar à acidemia metilmalônica cblC

Deficiência de semialdeído metilmalônico desidrogenase com acidemia metilmalônica leve (603178)

Semialdeído metilmalônico desidrogenase (ver também distúrbios de β e γ-aminoácidos, adiante)

ALDH6A1 (14q24.1)

Perfil bioquímico: metilmalonato urinário moderado

Características clínicas: deficit de desenvolvimento, convulsões

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Acidemia metilmalônica-homocistinúria (cblH; 606169)

Não determinada

Geneticamente heterogênea

Similar à acidemia metilmalônica cblA

Isovaleril-CoA desidrogenase

IVD (15q14-q15)

Perfil bioquímico: isovaleril glicina, 3-hidroxi-isovalerato

Características clínicas: odor característico de suor dos pés, vômitos, letargia, acidose, incapacidade intelectual, supressão da medula óssea, hipoglicemia; cetoacidose, hiperamonemia, morte neonatal

Tratamento: controle de ingestão de leucina, glicina, carnitina

Deficiência de 3-metilcrotonil-CoA carboxilase

3-metilcrotonil-CoA carboxilase

Perfil bioquímico: 3-hidroxi-isovalerato, 3-metilcrontilglicina e 3-hidroxi-isovalerilcarnitina elevados

Características clínicas: vômitos episódicos, acidose, hipoglicemia, hipotonia, incapacidade intelectual, coma; às vezes, incapacidade intelectual assintomática

Tratamento: ingestão controlada de leucina

(Ver também Deficiência de carboxilase múltipla e Deficiência de biotinidase, anteriormente neste capítulo)

Tipo I (210200)

Subunidade α

MCCC1 (3q25-q27)

Tipo II (210210)

Subunidade β

MCCC2 (5q12-q13)

Acidúria 3-metilglutacônica tipo I (250950)

3-metilglutaconil-CoA hidratase

AUH (9)

Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados

Características clínicas: acidose, hipotonia, hepatomegalia, atraso da fala

Tratamento: carnitina; benefício da restrição de leucina incerto

Acidúria 3-metilglutacônica tipo II (síndrome de Barth; 302060)

Tafazzin

TAZ (Xq28)

Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados

Características clínicas: miopatia, miocardiopatia dilatada, anormalidade mitocondrial, neutropenia, retardo do desenvolvimento

Tratamento: ácido pantotênico

Acidúria 3-metilglutacônica tipo III (atrofia óptica de Costeff; 258501)

Não determinada

OPA3 (19q13)

Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados

Características clínicas: atrofia óptica, ataxia, espasticidade, movimento coreiforme

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Acidúria 3-metilglutacônica tipo IV (250951)

Não determinada

Não determinada

Perfil bioquímico: 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isolvalerato urinários elevados

Características clínicas: expressão variável, atraso do crescimento e do desenvolvimento, hipotonia, convulsões, atrofia óptica, surdez, miocardiopatia, acidose

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Deficiência de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase (246450)

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liase

HMGCL (1pter-p33)

Perfil bioquímico: 3-hidroxi-3-metilglutarato, 3-metilglutaconato e 3-hidroxi-isovalerato urinários elevados; 3-metilglutarilcarnitina plasmática elevada

Características clínicas: síndrome semelhante à de Reye, vômitos, hipotonia, acidose, hipoglicemia, letargia, hiperamonemia sem cetose

Tratamento: restrição da ingestão de leucina, controle da hipoglicemia

Acidúria mevalônica (251170, 260920)

Mevalonato cinase

MVK (12q24)

Perfil bioquímico: creatina cinase, aminotransferase, leucotrieno e ácido mevalônico urinário elevados; colesterol reduzido

Características clínicas: na forma clássica, baixa estatura, hipotonia, retardo do desenvolvimento, características dismórficas, catarata, vômitos, diarreia, hepatosplenomegalia, artralgia, linfadenopatia, atrofia cerebral e cerebelar, anemia, trombocitopenia, morte precoce

Na forma hiper IgD, episódios de febre recorrente, vômitos, diarreia, artralgia, dor abdominal, exantema, esplenomegalia, IgD e IgA séricos elevados

Tratamento: corticosteroides durante crises agudas; às vezes se beneficia do bloqueio da IL-1, do bloqueio do FNT e do transplante de células-tronco

Deficiência de acetoacetyl-CoA mitocondrial tiolase (607809)

Acetil-CoA tiolase

ACAT1 (11q22.3-a23.1)

Perfil bioquímico: 2-metil-3-hidroxibutirato e 2-metilacetoacetato urinários elevados, triglilglicina plasmática elevada

Características clínicas: episódios de cetoacidose, vômitos, diarreia, coma, incapacidade intelectual

Tratamento: dieta baixa em proteínas, ingestão controlada de isoleucina

Deficiência de isobutiril-CoA desidrogenase

Isobutiril-CoA desidrogenase

Não determinada

Perfil bioquímico: carnitina C4 elevada, carnitina livre baixa

Características clínicas: anemia, miocardiopatia

Tratamento: carnitina

Deficiência de 3-hidroxi-isobutiril-CoA deacilase (acidúria metacrílica; 250620)

3-hidroxi-isobutiril-CoA deacilase

Não determinada

Perfil bioquímico:S- (2-carboxipropil)-cisteína e S- (2-carboxipropil)-cisteamina elevadas

Características clínicas: atraso do crescimento e do desenvolvimento, características dismórficas, anomalia vertebral, malformações do sistema nervoso central, morte

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Acidúria 3-hidroxi-isobutírica (236795)

3-hidroxi-isobutirato desidrogenase

HIBADH (localização cromossômica não determinada)

Perfil bioquímico 3-hidroxi-isobutirato urinário elevado; em 50% dos pacientes, lactato elevado

Características clínicas: características dismórficas, malformações do sistema nervoso central, hipotonia, cetoacidose

Tratamento: dieta baixa em proteínas, carnitina

Glicinúria 2-metilbutiril (600301)

Acetil-CoA desidrogenase de cadeia ramificada curta

ACADSB (10q25-q26)

Perfil bioquímico: 2-metilbutirulglicina urinária elevada

Características clínicas: hipotonia, atrofia muscular, letargia, hipoglicemia, hipotermia

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Encefalopatia etilmalônica (602473)

Proteína mitocondrial de função indeterminada

ETHE1 (19q13.32)

Perfil bioquímico: ácidos etilmalônico e metilsuccínico elevados, lactato sérico elevado

Características clínicas: retinopatia, acrocianose, diarreia, petéquias, retardo do desenvolvimento, incapacidade intelectual, sintomas extrapiramidais, ataxia, convulsões, lesões hipertensivas nos gânglios basais

Tratamento: nenhum tratamento eficaz

Acidúria malônica (248360)

Malonil-CoA descarboxilase

MLYCD (16q24)

Perfil bioquímico: lactato, malonato, metilmalonato e malonilcarnitina elevados

Características clínicas: hipotonia, retardo do desenvolvimento, hipoglicemia, acidose

Tratamento: nenhum tratamento eficaz; dieta pobre em gorduras e rica em carboidratos

Carnitina possivelmente útil em alguns pacientes

Hipervalinemia ou hiperisoleucina-hiperleucinemia (277100)

Aminotranferase 2 de cadeia ramificada mitocondrial

BCAT2 (19q13)

Perfil bioquímico: valina sérica e urinária elevada

Características clínicas: retardo do crescimento

Tratamento: controle da ingestão de valina

*Os aminoácidos de cadeia ramificada são valina, leucina e isoleucina.

O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

Doença do xarope de bordo

É um grupo de doenças autossômicas recessivas causadas pela deficiência de uma ou mais subunidades da desidrogenase ativa no 2º passo do catabolismo dos aminoácidos de cadeia ramificada. Embora rara, a incidência é significativa (talvez 1/200 nascimentos) em populações Mennonita.

As manifestações clínicas incluem odor dos líquidos corpóreos que lembra o cheiro de xarope de bordo (particularmente forte no cerume), é trata-se de uma doença fortemente presente nos primeiros dias de vida, iniciada com vômitos, letargia e que, se não tratada, evolui com convulsões, coma e morte. Pacientes com formas leves da doença podem manifestar os sintomas apenas durante estresse (p. ex., infecções, cirurgia).

Os dados bioquímicos são de cetonemia e acidemia intensas. O diagnóstico da doença urinária do xarope de bordo é descobrindo níveis plasmáticos elevados dos aminoácidos de cadeia ramificada (particularmente a leucina) e é confirmado por exames genéticos. (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.)

Pode ser necessário um tratamento de urgência da doença xarope de bordo na urina com diálise peritoneal ou hemodiálise, juntamente com hidratação IV e nutrição (incluindo restrição de proteínas e doses altas de dextrose). Deve-se monitorar atentamente nos pacientes edema cerebral e pancreatite aguda.

A conduta prolongada requer restrição dietética dos aminoácidos de cadeia ramificada; entretanto, pequenas quantidades são necessárias para as funções metabólicas normais. A tiamina é um cofator para a descarboxilação, e alguns pacientes respondem favoravelmente a altas doses de tiamina (até 200 mg VO uma vez/dia). Um plano de emergência para como tratar a doença aguda, que pode provocar crise metabólica, deve estar em vigor. O transplante de fígado promove a cura.

Acidemia isovalérica

O 3º passo do metabolismo da leucina é a conversão da isovaleril CoA a 3-metil crotonil CoA, um passo para desidrogenação. A deficiência desta desidrogenase resulta em acidemia isovalérica, também conhecida como síndrome dos “pés suados”, porque o ácido isovalérico acumulado emite um odor semelhante ao suor.

As manifestações clínicas da forma aguda ocorrem nos primeiros dias de vida com alimentação pobre, vômitos e insuficiência respiratória, à medida que o paciente desenvolve uma profunda acidose metabólica “ânion gap”, hipoglicemia e hiperamonemia. Frequentemente ocorre supressão da medula óssea. Uma forma crônica intermitente pode não aparecer por vários meses ou anos.

O diagnóstico da acidemia isovalérica é feito ao se detectar níveis elevados do ácido isovalérico e seus metabólitos no sangue e urina. (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.)

O tratamento agudo da acidemia isovalérica é feito com hidratação IV e nutrição (incluindo altas doses de dextrose) e medidas para aumentar a excreção renal do ácido isovalérico pela conjugação com a glicina. Se estas medidas forem insuficientes, pode ser necessária uma transfusão sanguínea e diálise peritoneal. O tratamento prolonga-do é feito com restrição da leucina na dieta e manutenção da suplementação com carnitina e glicina. Com o tratamento, o prognóstico é excelente.

Acidemia propiônica

A deficiência do propionil CoA carboxilase, a enzima responsável pela metabolização do ácido propiônico a metilmalonato, causa acúmulo do ácido propiônico.

A doença tem início nos primeiros dias ou semanas de vida com alimentação pobre, vômitos e insuficiência respiratória devido à intensa acidose metabólica “ânion gap”, hipoglicemia e hiperamonemia. Além de convulsões, é comum a supressão da medula óssea. O estresse fisiológico pode desencadear crises recorrentes. Os que sobrevivem podem ter retardo mental e anormalidades neurológicas. A acidemia propiônica também pode ser vista como parte de múltiplas deficiências da carboxilase, deficiência da biotina ou deficiência da biotinidase.

Sugere-se o diagnóstico da acidemia propiônica por níveis elevados na urina e no sangue de metabólitos do ácido propiônico, incluindo metilcitrato, tiglato e seus conjugados de glicina e é confirmado medindo a atividade do propionil CoA carboxilase em cultura de leucócitos ou de fibroblastos e/ou exames genéticos. (Ver também Teste para doenças hereditárias metabólicas suspeitas.)

O tratamento agudo da acidemia propiônica é feito com hidratação IV (incluindo altas doses de dextrose), nutrição e restrição de proteínas; a carnitina pode ser útil. Se essas medidas forem insuficientes, a hemodiálise e a diálise peritoneal podem ser necessárias. O tratamento prolongado da acidemia propiônica é feito com restrição, na dieta, dos precursores dos aminoácidos e ácidos graxos de cadeia ímpar e manutenção da suplementação com carnitina. Alguns pacientes respondem a doses altas de biotina, por ser um cofator para o propionil CoA e outras carboxilases. Cursos intermitentes de antibióticos devem ser considerados para reduzir a carga ácida propiônica resultante de bactérias intestinais. Um plano de emergência para como tratar a doença aguda, que pode provocar crise metabólica, deve estar em vigor.

Acidemia metilmalônica

Disfunção causada pela deficiência da metilmalonil CoA mutase, que converte a metilmalonil CoA (um produto da carboxilação do propionil CoA) em succinil CoA. Adenosilcobalamina, um metabólito da vitamina B12, é um cofator; sua deficiência também pode causar acidemia metilmalônica (e também homocistinúria e anemia megaloblástica). O ácido metilmalônico se acumula. A idade do acometimento, as manifestações clínicas e o tratamento são semelhantes aos da acidemia propiônica, exceto pela cobalamina, que pode ser útil para alguns pacientes, e não a biotina.

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