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Manual MSD

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Visão geral dos transplantes

Por

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Última modificação do conteúdo ago 2018
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Recursos do assunto

Os transplantes podem ser

  • Do próprio tecido do paciente (autoenxertos; p. ex., osso, medula óssea e enxertos de pele)

  • Do tecido de um doador geneticamente idêntico [singenético (entre gêmeos monozigóticos)] (isoenxertos)

  • Do tecido de doador geneticamente diferente (aloenxertos ou homoenxertos)

  • Raramente, enxertos de espécies diferentes (xenoenxertos ou heteroenxertos)

O tecido transplantado pode ser

Os tecidos podem ser enxertados em um local anatômico normal (ortotópico; p. ex., transplantes de coração) ou anormal (heterotópico; p. ex., transplante do rim na fossa ilíaca).

Quase sempre, o transplante é feito para substituir um órgão alvo enfermo em estágio terminal, restaurando assim uma função essencial e melhorando a sobrevida do paciente. Entretanto, alguns procedimentos (p. ex., transplante de mãos, laringe, língua e face) tentam melhorar a qualidade de vida, mas não melhoram a sobrevida e têm riscos significativos relacionados à cirurgia e imunosupressão. Esses procedimentos estão na fase experimental inicial.

Com raras exceções, os transplantes clínicos utilizam aloenxertos de doadores vivos relacionados, não relacionados e mortos. Doadores vivos geralmente são utilizados para os transplantes de rim e de células tronco hematopoiéticas e, raramente, nos transplantes segmentares de fígado, pâncreas e pulmão. A utilização de órgãos de indivíduos mortos (de doadores com ou sem batimentos cardíacos) ajudou a reduzir a disparidade entre a demanda e o suprimento do órgão; entretanto, a demanda ainda excede o suprimento e o número de pacientes aguardando transplantes de órgãos continua a crescer.

Rejeição de enxerto e doença do enxerto contra o hospedeiro

Todos os receptores de aloenxertos estão em risco de rejeição ao enxerto; o sistema imunitário do receptor reconhece o enxerto como estranho e procura destruí-lo. Receptores de enxertos que contêm células imunitárias (particularmente médula óssea, intestino e figado), têm risco da doença enxerto versus hospedeiro. O risco dessas complicações é minimizado pelos exames antes do transplante e terapêutica imunodepressora durante e após o transplante.

Alocação de órgãos

A alocação depende da gravidade da doença para alguns órgãos (fígado, coração) e da gravidade da doença, do tempo na lista de espera, ou de ambos, para outros (rins, pulmões, intestinos).

Nos EUA e em Porto Rico, os órgãos são alocados primeiro entre 12 regiões geográficas e depois entre as Organ Procurement Organizations locais. Se nenhum receptor na primeira região for adequado, os órgãos são realocados para receptores em outras regiões. Atualmente, há um esforço para redistribuir as regiões geográficas, talvez até reduzindo-as a 4 regiões, na tentativa de melhorar a equidade na alocação de órgãos.

Triagem pré-transplante

Antes de se incorrer em risco e despesa de um transplante e da entrega de escassos órgãos de doadores, equipes médicas têm de selecionar os receptores por meio de fatores médicos e não médicos que podem afetar o sucesso.

Compatibilidade do tecido

Na triagem pré-transplante, os receptores e doadores são testados para

Testar os receptores para

  • Pré-sensibilização aos antígenos do doador

A tipagem de HLA tecidual é mais importante pelo seguinte:

Os seguintes transplante geralmente são feitos de urgência, muitas vezes antes da conclusão da tipagem do HLA e, assim, o papel da compatibilidade desses órgãos não está bem estabelecido.

A tipagem de HLA dos linfócitos de sangue periférico e dos linfonodos é utilizada para parear os determinantes mais importantes conhecidos de histocompatibilidade no doador e no receptor. Mais de 1.250 alelos determinam os 6 antígenos HLA (HLA-A, -B, -C, -DP, -DQ, -DR), portanto, a compatibilidade é um desafio; p. ex., nos EUA, apenas 2 de 6 antígenos em média são pareados entre doadores e receptores de transplantes de rim. O pareamento do maior número possível de antígenos HLA aumenta significativamente a sobrevida funcional dos enxertos de doadores relacionados de rins e CTH; o pareamento de HLA também melhora a sobrevida, apesar de ser muito menor, em razão das múltiplas diferenças de histocompatibilidade não detectadas. O excelente tratamento imunossupressor expandiu a elegibilidade aos transplantes; as incompatibilidades de HLA não desqualificam automaticamente o paciente para o transplante porque a terapia imunosupressiva se tornou mais eficaz.

A compatibilidade ABO e HLA é importante para a sobrevida do enxerto. As incompatibilidades ABO podem estar subjacentes a rejeições hiperagudas de enxertos vascularizados (p. ex., rim, coração), que apresentam antígenos ABO nas superfícies endoteliais. A pré-sensibilização com antígenos ABO e HLA, resultante de transfusões sanguíneas, transplantes, ou gestaçãoes anteriores, pode ser detectada com exames sorológicos ou, mais comumente, com teste de toxicidade linfocitotóxica, utilizando-se soro do receptor e linfócitos do doador na presença de complemento. Uma prova cruzada positiva indica que o soro do receptor contém anticorpos contra os antígenos ABO ou HLA classe I do doador; constitui uma contraindicação absoluta para o transplante, exceto possivelmente em neonatos (até os 14 meses de idades) que ainda não produziram iso-hemaglutininas.

Doses altas de imunoglobulinas IV e troca plasmática foram utilizadas para suprimir os anticorpos HLA e facilitar o transplante quando um enxerto mais compatível não está disponível. Os custos são altos, mas os desfechos a médio prazo são encorajadores e parecem semelhantes àqueles de pacientes não sensibilizados.

Mesmo uma prova cruzada negativa não garante a segurança; quando os antígenos ABO são compatíveis, mas não são idênticos (p. ex., doador O e receptor A, B ou AB), a hemólise é uma complicação potencial devido a produção de anticorpos pelos linfócitos transplantados (passageiro) do doador.

Embora a compatibilidade dos antígenos HLA e ABO geralmente aumente a sobrevida dos enxertos, os pacientes não brancos estão em desvantagem porque

  • A doação de órgãos é menos comum entre não brancos e, portanto, o número de potenciais doadores não brancos é restrito.

  • A doença renal em estágio terminal é mais comum entre os negros e, portanto, a necessidade de órgãos é maior.

  • Os pacientes não brancos podem apresentar diferentes polimorfismos de HLA em relação aos doadores brancos, maior pré-sensibilização aos antígenos HLA e maior incidência dos tipos sanguíneos O e B.

Infecção

A exposição de doador e receptor a patógenos infecciosos comuns e infecções ativas, bem como latentes, devem ser detectadas antes do transplante, para minimizar o risco de transmissão de infecções dos doadores e o risco de piora ou reativação de infecção existente nos receptores (pelo uso de imunossupressores).

Essa triagem geralmente é feita pela histório e pelas sorologias para CMV, EBV, HSV, VZV, vírus das hepatites B e C, HIV vírus do oeste do Nilo (se houver suspeita de exposição) e do teste para Mycobacterium tuberculosis (para TB) Os achados positivos podem tornar necessário o tratamento antiviral pós-transplante (p. ex., para CMV ou hepatite B), ou contraindicar o transplante até a infecção estar controlada (p. ex., em caso de suspeita de HIV com aids).

Contraindicações ao transplante

Contraindicações absolutas ao transplante incluem:

  • Infecção ativa, possivelmente com exceção de infecção no receptor se ela estiver limitada ao órgão a ser substituído (p. ex., abscessos de fígado)

  • Câncer (exceto carcinoma hepatocelular confinado ao fígado e certos tumores neuroendócrinos no receptor)

  • Compatibilidade cruzada positiva identificada por testes linfocitotóxicos

As contraindicações relativas são:

  • Idade > 65

  • Mau estado funcional ou nutricional (inclusive obesidade grave)

  • Infecção pelo HIV

  • Insuficiência de vários órgãos

Fatores psicológicos e sociais também desempenham um papel importante no sucesso do transplante. Por exemplo, o indivíduo que abusa de fármacos ou é psicologicamente instável tem menor possibilidade de cumprir o longo período de tratamento e consultas periódicas.

As decisões de eligibilidade dos pacientes com contraindicações relativas diferem em cada centro médico. Imunossupressores são bem tolerados e eficazes em pacientes receptores que são HIV positivos.

Imunossupressão após o transplante

Os imunossupressores controlam a rejeição de enxertos e são primariamente responsáveis pelo sucesso do transplante (ver tabela Imunossupressores usados para tratar rejeição a transplantes). Entretanto, suprimem todas as respostas imunitárias e contribuem para muitas das complicações após o transplante, como o aparecimento de câncer, aceleração da doença cardiovascular e mesmo morte decorrente de infecção maciça.

Imunossupressores devem ser mantidos por longos períodos após o transplante, mas as altas doses iniciais podem ser reduzidas algumas semanas após o procedimento, mantendo-se doses baixas indefinidamente, a menos que ocorra rejeição. Redução adicional nas doses de imunossupressores muito depois do transplante e protocolos para indução de tolerância dos órgãos doados estão em estudo.

Corticoides

Em geral, administra-se uma dose alta na ocasião do transplante e depois ela é reduzida gradualmente até uma dose de manutenção, que é administrada indefinidamente. Vários meses após o transplante, os corticoides podem ser administrados em dias alternados; esse esquema auxilia a prevenir o retardo de crescimento em crianças. Se ocorrer rejeição, são reinstituídas as doses elevadas.

Regimes que reduzem a necessidade de corticoides (regimes poupadores de esteroides) estão sendo desenvolvidos.

Inibidores de calcineurina (ICNs)

Esses fármacos (ciclosporina, tacrolimo) bloqueiam os processos de transcrição das células T, necessários para a produção de citocinas e, dessa forma, inibem seletivamente a proliferação e a ativação das células T.

Ciclosporina é o fármaco mais comumente utilizado em transplante de coração e pulmão. Pode ser administrada isoladamente, mas geralmente é administrada com outros fármacos (p. ex., azatioprina, prednisona), de modo que é possível utilizar doses menores e menos tóxicas. A dose inicial é reduzida para a dose de manutenção logo após o transplante. O fármaco é metabolizado por enzimas do citocromo P-450 3A e as concentrações sanguíneas são afetadas por vários outros fármacos.

O efeito adverso mais grave relacionado com a dose da ciclosporina é a nefrotoxicidade; a ciclosporina provoca vasoconstrição das arteríolas aferentes (pré-glomerulares), causando lesão no aparelho glomerular, hipoperfusão glomerular refratária e, por fim, insuficiência renal crônica. Também as doenças proliferativas policlonais de células B e linfomas de células B ocorrem com maior frequência em pacientes que utilizam ciclosporina em doses elevadas ou combinação com outros imunossupressores direcionados às células T, possivelmente por associação com EBV. Outros efeitos adversos são hepatotoxicidade, gota tofácea, hipertensão refratária, neurotoxidade (inclusive tremores), maior incidência de outros tumores e efeitos menos graves (p. ex., hipertrofia gengival, hirsutismo e hipertricose). As concentrações séricas de ciclosporina não se correlacionam à eficácia ou toxicidade.

Tacrolimus is the most commonly used drug in kidney, liver, pancreas, and small-bowel transplantation. O tacrolimo pode ser introduzido na ocasião do transplante ou dias após o procedimento. A dose deve ser ajustada pelas concentrações sanguíneas, que são influenciadas pelas mesmas interações com fármacos da ciclosporina. O tacrolimo pode ser útil quando a ciclosporina for ineficaz ou causar efeitos adversos intoleráveis.

Os efeitos adversos do tacrolimo são semelhantes aos da ciclosporina, exceto pelo fato de haver maior tendência de indução de diabetes com o tacrolimo; a hipertrofia gengival e o hirsutismo são menos comuns. Em pacientes em uso de tacrolimus, as doenças linfoproliferativas parecem ocorrer mais frequentemente, mesmo algumas semanas após o transplante, e podem desaparecer parcial ou totalmente quando o fármaco é interrompido. Se ocorrem doenças linfoproliferativas, o tacrolimo deve ser suspenso e substituído por ciclosporina ou outro fármaco imunossupressor.

Inibidores do metabolismo da purina

Os exemplos são: azatioprina e micofenolato de mofetila.

Azatioprina, um antimetabólito, geralmente é introduzida na ocasião do transplante. A maioria dos pacientes a tolera indefinidamente. Os efeitos adversos mais graves são depressão da medula óssea e, raramente, hepatite. Ocorrem reações sistêmicas de hipersensibilidade em menos de 5% dos pacientes. Muitas vezes, a azatioprina é utilizada com doses baixas de ciclosporina de inibidores de calcineurina.

Mofetil micofenolato (MMF), um pró-fármaco metabolizado em ácido micofenólico, inibe reversivelmente a inosina monofosfato desidrogenase, uma enzima da via de guanina nucleotídeo, que é limitante da velocidade de proliferação de linfócitos. O MMF é administrado com ciclosporina (ou ciclosporina) e corticoides a pacientes com transplantes de rim, coração ou fígado. Os efeitos adversos mais comuns são leucopenia, náuseas, vômitos e diarreia. Substituiu a azatioprina na maioria dos pedidos de transplantes.

Rapamicinas

Esses fármacos (sirolimo, everolimo) bloqueiam uma quinase chave reguladora (alvo dos mamíferos da rapamicina [mTOR]) nos linfócitos, resultando em parada do ciclo celular e inibição da resposta de linfócitos à estimulação por citocinas.

Sirolimo é caracteristicamente administrado com ciclosporina e corticoides e pode ser mais útil em pacientes com insuficiência renal. Os efeitos adversos incluem hiperlipidemia, pneumonia intersticial, edema do membro inferior, cicatrização prejudicada de ferimentos e depressão da medula óssea com leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Usar everolimo para prevenir a rejeição de transplantes de rim e fígado. Os efeitos adversos são semelhantes aos do sirolimo.

Imunoglobulinas imunossupressoras

Exemplos são

  • Globulina antilinfocitária (ALG)

  • Globulina antitimócitos (ATG)

Ambas são frações de antissoros de animais direcionados contra células humanas: linfócitos (ALG) e células do timo (ATG). ALG e ATG suprimem a imunidade celular e preservam a imunidade humoral. Podem ser utilizadas em associação com outros imunossupressores para permitir a redução das doses desses fármacos para doses menos tóxicas. A utilização de ALG e ATG para controle de episódios agudos de rejeição melhora a taxa de sobrevida dos enxertos; a utilização na ocasião do transplante pode diminuir a incidência de rejeição e permitir o início mais tardio de ciclosporina, reduzindo assim sua toxicidade.

A utilização de frações altamente purificadas de soro reduziu muito a incidência de efeitos diversos (p. ex., anafilaxia, doença do soro, glomerulonefrite induzida por antígeno-anticorpo).

Anticorpos monoclonais (AcM)

Os anticorpos monoclonais direcionados contra as células T fornecem maior concentração de anticorpos anticélulas T e menos proteínas séricas irrelevantes do que ALG e ATG.

Anticorpos monoclonais antirreceptor de IL-2 inibem a proliferação de células T por meio do bloqueio da IL-2, secretada pelas células T ativadas. O basiliximabe, anticorpo do receptor anti-IL 2 humanizado, é usado para o tratamento da rejeição aguda ao transplante de rim, fígado e intestino delgado; também é usado para tratamento imunossupressor adjuvante no momento do transplante. O único efeito adverso relatado é anafilaxia, mas um aumento no risco de doenças linfoproliferativas não pode ser excluído.

Outros fármacos

Belatacepte, outro anticorpo que inibe as vias co-estimuladoras de linfócitos T, pode ser utilizado em receptores de transplante renal. Entretanto, a incidência de leucoencefalopatia multifocal progressiva, uma doença mortal do sistema nervoso central, parece maior, e a incidência de infecções virais também é maior. Doença linfoproliferativa pós-transplante é outra preocupação.

Irradiação

A irradiação de um enxerto, do local dos tecidos receptores, ou de ambos, pode ser utilizada para tratamento de rejeição do transplante de rim quando outros tratamentos (p. ex., corticoides e ATG) foram ineficazes. A irradiação linfocitária total é experimental, mas parece suprimir com segurança a imunidade celular, inicialmente por estimular as células T supressoras e mais tarde, possivelmente, pela deleção clonal de células reativas a antígenos específicos. Mas como imunossupressores agora são muito eficazes, a necessidade de radioterapia é extremamente rara.

Terapias futuras

Estão sendo pesquisados protocolos e agentes para indução de tolerância específica a antígenos de enxerto, sem a supressão de outras respostas imunes. Duas estratégias parecem promissoras:

  • Bloqueio de vias coestimulantes de células T, utilizando-se um antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4)-proteína de fusão IgG1

  • Indução de quimerismo (coexistência de células imunes de doador e receptor com o tecido do enxerto reconhecido como próprio), usando tratamento não mieloablativo pré-transplante (p. ex., ciclofosfamida, irradiação do timo, ATG e ciclosporina) para induzir depleção transitória de células T, enxerto de CTH do doador e subsequente tolerância a transplantes de órgãos sólidos do mesmo doador (sob estudo)

Tabela
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Imunossupressores usados para tratar rejeição a transplantes

Imunossupressor

Mecanismo de ação

Indicação

Principais efeitos adversos

Globulina antilinfocitária (ALG)

Globulina antitimócitos (ATG)

Inibição de linfócitos (ALG) ou células do timo (ATG)

Indução, manutenção e tratamento da rejeição aguda

Anafilaxia, doença do soro, glomerulonefrite induzida por antígeno-anticorpo

Azatioprina

Inibidor metabólico de purina

Manutenção

Mielossupressão e hepatite

Basiliximabe

Inibição da proliferação de linfócitos T por bloqueio do efeito da IL-2

Principalmente indução

Infecção, anafilaxia, doenças mieloproliferativas

Belatacepte

Anticorpo que inibe as vias co-estimuladoras dos linfócitos T.

Manutenção

Leucoencefalopatia multifocal progressiva, outras infecções virais

Corticoides

Anti-inflamatórios

Indução, manutenção e tratamento adjuvante da rejeição aguda

Diabetes, hipertensão, osteoporose, aterosclerose

Ciclosporina

Inibição da calcineurina (bloqueio da transcrição de linfócitos T)

Indução (raramente), manutenção e tratamento da rejeição aguda e crônica

Nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hiperlipidemia, hirsutismo, hipertricose, diabetes, hepatotoxicidade, gota tofácea, hipertensão refratária, aumento da incidência de outros tumores, hipertrofia gengival

Everolimus

Sirolimo

Inibição de mTOR, inibindo a resposta dos linfócitos à estimulação de citocinas

Manutenção

Pneumonite intersticial, edema nos membros inferiores, hiperlipidemia, cicatrização de feridas prejudicada, depressão da medula ósea

Micofenolato de mofetil

Inibidor metabólico de purina

Manutenção

Mielossupressão, náuseas, vômitos e diarreia

Tacrolimo

Inibição da calcineurina (bloqueio da transcrição de linfócitos T)

Indução, manutenção e tratamento da rejeição aguda e crônica

Nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hiperlipidemia, alopecia, hipertensão

mTOR = alvo da rapamicina em mamíferos.

Complicações pós-transplante

As complicações incluem:

  • Rejeição

  • Infecção

  • Insuficiência renal

  • Câncer

  • Aterosclerose

Rejeição

A rejeição de órgãos sólidos pode ser hiperaguda, acelerada, aguda ou crônica (tardia). Essas categorias podem ser distinguidas de forma histológica e aproximadamente no momento do início. Os sintomas variam por órgão (ver tabela Sinais da rejeição de transplante por categoria).

A rejeição hiperaguda tem as seguintes características:

  • Ocorre em 48 h após o transplante

  • É causada por anticorpos preexistentes fixadores de complemento contra antígenos do enxerto (pré-sensibilização)

  • Caracteriza-se por trombose em pequenos vasos e infarto do enxerto

Com a melhora da triagem pré-transplante, tornou-se rara (1%). Não há tratamento eficaz, exceto a remoção do enxerto.

A rejeição acelerada tem as seguintes características:

  • Ocorre 3 a 5 dias após o transplante

  • É causada pela presença de anticorpos preexistentes não fixadores de complemento contra antígenos do enxerto

  • Caracteriza-se histopatologicamente por infiltrado celular com ou sem alterações vasculares

Rejeição acelerada também é rara. O tratamento é com pulso de alta dose de corticoides ou, se ocorrerem alterações vasculares, preparações antilinfocitárias. Troca plasmática, que remove anticorpos circulantes mais rapidamente, também é utilizada com algum sucesso.

A rejeição aguda é a destruição do enxerto após o transplante e tem as seguintes características:

  • Ocorre mais tarde, cerca de 5 dias após o transplante (porque diferentemente da rejeição hiperaguda e acelerada, a rejeição aguda é mediada por uma nova resposta de linfócitos T antienxerto e não pelos anticorpos preexistentes)

  • É causada por reação de hipersensibilidade tardia mediada por células T aos antígenos de histocompatibilidade do aloenxerto.

  • Se caracteriza por infiltrado de células mononucleares, com vários graus de sangramento, edema e necrose, mas com a integridade vascular geralmente preservada (embora o endotélio vascular pareça ser um alvo primário)

A rejeição aguda é responsável por cerca de metade de todos os episódios de rejeição que ocorrem em 10 anos. A rejeição aguda costuma ser revertida pela intensificação do tratamento com imunossupressores (p. ex., com pulso de corticoides, ALG ou ambos). Após a reversão da rejeição, as partes do órgão gravemente danificadas cicatrizam com fibrose, o restante do enxerto funciona normalmente, as doses imunossupressoras podem ser reduzidas a concentrações muito baixas e os enxertos podem sobreviver por longos períodos.

A rejeição crônica é a disfunção do enxerto, geralmente sem febre. Tem as seguintes características:

  • Tipicamente ocorre meses a anos após o transplante, mas às vezes em semanas

  • Tem várias causas, como rejeição precoce mediada por anticorpos, isquemia periprocedural e lesão de reperfusão, toxicidade farmacológica, infecção e fatores vasculares (p. ex., hipertensão e hiperlipidemia)

  • A característica patológica é a proliferação da neoíntima, formada por células de músculo liso e matriz extracelular (aterosclerose do transplante), gradual e inexoravelmente causando oclusão da luz dos vasos, resultando em isquemia localizada e fibrose do enxerto.

A rejeição crônica corresponde à metade de todos os episódios de rejeição. A rejeição crônica progride insidiosamente apesar do tratamento imunossupressor; não existe tratamento estabelecido. Relatou-se que o tacrolimus controla a rejeição hepática crônica em alguns pacientes.

Tabela
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Manifestações da rejeição de transplante por categoria

Órgão

Hiperaguda

Acelerada

Aguda

Crônica

Rim

Febre, anúria

Febre, oligúria, edema do enxerto e sensibilidade

Febre, aumento da creatinina sérica, hipertensão, ganho de peso, edema do enxerto, sensibilidade

Aparecimento de sedimento urinário de proteína, linfócitos, células renais tubulares

Proteinúria com ou sem hipertensão, síndrome nefrótica

Febre, resultados muito elevados nos testes de função hepática (AST, bilirrubina), coagulopatia

Febre, coagulopatia, resultados muito elevados nos testes de função hepática (AST, bilirrubina), ascite

Anorexia, dor, febre, icterícia, fezes de color argila clara, urina escura, resultados elevados nos testes de função hepática (AST, bilirrubina)

Icterícia, síndrome do desaparecimento do duto biliar (com elevação na bilirrubina, fosfatase alcalina e GGT), resultados ligeiramente elevados nos testes de função hepática (AST, bilirrubina), ascite

Choque cardiogênico

Arritmia atrial, choque cardiogênico

Insuficiência cardíaca, arritmia atrial

Dispneia durante esforço, baixa tolerância a estresse

Baixa oxigenação, febre, tosse, dispneia, diminuição de VEF1

Má oxigenação, febre, tosse, dispneia, achado de infiltrado na radiografia de tórax, diminuição no VEF1

Os mesmos que aqueles para acelerada

Infiltrado intersticial perivascular (detectado por biópsia transbrônquica)

Bronquiolite obliterativa, tosse, dispneia

Necrose pancreática, febre, hiperglicemia

Pancreatite, hiperglicemia, aumento da amilase e lipase

Os mesmos que aqueles para acelerada

Hiperglicemia, amilase e lipase ligeiramente elevadas

Febre, nivel de ácido lático muito elevado

Febre, diarreia, ácido lático elevado

Febre, diarreia, má absorção, ácido lático moderadamente elevado

Diarreia, má absorção

*A maioria dos pacientes com rejeição de transplante de coração é assintomática.

FEV1 = forced expiratory volume in 1 segundo; GGT = gamma-glutamyl transpeptidase.

Infecção

Os pacientes transplantados tornam-se vulneráveis a infecções por causa das

  • Uso de imunossupressores

  • Imunodeficiências secundárias que acompanham a insuficiência dos órgãos

  • Cirurgia

Raramente, um órgão transplantado é a fonte da infecção (p. ex., CMV).

O sinal mais comum é a febre, geralmente sem sinais localizadores. A febre também pode ser um sintoma de rejeição aguda, mas costuma ser acompanhada de sinais de disfunção do enxerto. Se esses sinais estiverem ausentes, a abordagem é semelhante à de outras febres de origem desconhecida; o momento do aparecimento dos sinais e sintomas após o transplante ajuda a estreitar o diagnóstico diferencial.

No primeiro mês depois do transplante, a maioria das infecções é causada pelos mesmos fun- gos e bactérias adquiridos em hospitais que infectam outros pacientes cirúrgicos (p. ex., Pseudomonas sp que causa pneumonia, bactérias Gram-positivas que causam infecção na ferida cirúrgica). A principal preocupação com a infecção precoce é que os organismos podem infectar o enxerto ou seu suprimento vascular nos locais de sutura, causando aneurismas micóticos ou deiscências.

Infecções oportunistas ocorrem 1 a 6 meses depois do transplante (consultar os tratamentos em outra parte desteManual). As infecções podem ser bacterianas (p. ex., listeriose e nocardiose), virais (p. ex., decorrente dos vírus BK, CMV, EBV, VZV ou hepatites por vírus B ou C), fúngicas (p. ex., aspergilose, criptococose e infecção por Pneumocystis jirovecii) ou parasitárias (p. ex., estrongiloidíase, toxoplasmose, tripanossomose e leishmaniose). Historicamente, muitas dessas infecções foram associadas à utilização de doses elevadas de corticoides.

O risco de infecções retorna a valores basais em cerca de 80% dos pacientes após 6 meses. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem complicações de infecções precoces, como infecção viral do enxerto, infecção metastática (p. ex., retinite por CMV, colite), ou cânceres induzidos por vírus (p. ex., hepatites e carcinoma hepatocelular subsequente, papilomavírus humano e carcinoma de células basais subsequente). Outros desenvolvem rejeição crônica, necessitam de altas doses de imunossupressores (5 a 10%) e permanecem indefinidamente com risco elevado de infecções oportunistas. O risco de infecção varia de acordo com o enxerto recebido e é menor para os receptores de aloenxertos renais e mais alto para receptores de transplantes de fígado e pulmão.

Após o transplante, na maioria dos pacientes são administrados antimicrobianos para reduzir o risco de infecção. A escolha do fármaco depende do risco individual e do tipo de transplante; os esquemas incluem sulfametoxazol-trimetoprima, 80/400 mg VO uma vez ao dia, por 4 a 12 meses, para prevenir infecção por P. jirovecii ou prevenir infecções do trato urinário em pacientes de transplante renal. Nos pacientes neutropênicos algumas vezes são introduzidos antibióticos da quinolona (p. ex., levofloxacino, 500 mg VO ou IV 1 vez/dia) para prevenir infecção por organismos Gram-negativos. Muitas vezes, os pacientes são tratados profilaticamente com ganciclovir ou aciclovir porque as infecções por CMV e outras infecções virais ocorrem com mais frequência nos primeiros meses após o transplante, quando as doses de imunossupressores são mais altas. As doses administradas dependem da função renal do paciente.

Vacinas inativadas podem ser administradas de maneira segura no pós-transplante. Riscos decorrentes das vacinas vivas atenuadas devem ser ponderados em relação aos potenciais benefícios, porque é possível que haja infecção clinicamente evidente e exacerbação da rejeição em pacientes imunodeprimidos, mesmo se os níveis sanguíneos de imunossupressores forem baixos.

Nefropatias

A taxa de filtração glomerular diminui 30 a 50% durante os primeiros 6 meses após transplante de órgãos sólidos em 15 a 20% dos pacientes. Em geral, esses pacientes também desenvolvem hipertensão. A incidência é maior em receptores de transplantes de intestino delgado (21%) porque são necessários níveis sanguíneos altos dos imunossupressores (normalmente, CNIs) para manter o enxerto. A incidência é mais baixa em receptores de transplantes de coração e pulmão (7%). Os efeitos nefrotóxicos e diabetogênicos dos inibidores de calcineurina são os principais contribuintes, mas lesões renais por procedimentos, insuficiência renal pré-transplante, ou infecção por hepatite C e uso de outros fármacos nefrotóxicos também contribuem.

Após redução inicial, a taxa de filtração glomerular tipicamente estabiliza ou diminui de forma mais lenta; entretanto, a taxa de mortalidade quadruplica em pacientes nos quais a doença renal progride para o estágio final, a menos que transplante renal subsequente seja feito. A insuficiência renal após o transplante pode ser prevenida pela redução precoce dos inibidores de calcineurina, mas a dose mínima segura ainda deve ser determinada.

Câncer

A utilização prolongada de imunossupressores aumenta a incidência das neoplasias induzidas por vírus, especialmente o carcinoma de células escamosas e basais, as doenças linfoproliferativas (principalmente linfoma não Hodgkin de células B), o câncer anogenital (inclusive o cervical), o câncer orofaríngeo e o sarcoma de Kaposi.

O tratamento é similar ao do câncer em pacientes não imunossuprimidos; a redução ou interrupção da imunossupressão não é necessária para tumores com graus baixos, mas é recomendada nos tumores mais agressivos e linfomas. Quando um distúrbio linfoproliferativo se desenvolve, interrompe-se em particular os antagonistas do metabolismo das purinas (azatioprina, micofenolato mofetil), e também o tacrolimus.

Outras complicações

Pode ocorrer osteoporose nos pacientes com risco de osteoporose antes do transplante (p. ex., por causa de redução da atividade física, consumo de tabaco e/ou álcool ou doença renal preexistente) porque os imunossupressores (especialmente os corticosteroides e os inibidores da calcineurina) aumentam a reabsorção óssea. Apesar de não ser rotina, a utilização de vitamina D, bifosfonatos e outros fármacos antirreabsortivos após o transplante pode ter um papel importante na prevenção.

A dificuldade em se desenvolver, principalmente em consequência do uso crônico de corticoides, é uma preocupação em crianças. A diminuição do crescimento pode ser atenuada pela redução da dose de corticoides até a dose mínima que não cause rejeição do enxerto.

A aterosclerose pode resultar da dislipidemia pelo uso de inibidores da calcineurina, rapamicina (sirolimo e everolimo) ou corticoides; tipicamente, ocorre nos pacientes que recebem transplante de rim > 15 anos depois do transplante.

A DEVH ocorre quando as células T do doador reagem contra antígenos próprios do receptor. A DEVH acomete primariamente os receptores de células-tronco hematopoiéticas, mas também pode acometer os receptores de transplante de intestino delgado. Pode causar lesões inflamatórias aos tecidos, especialmente fígado, intestino e pele, bem como discrasias sanguíneas.

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