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Hipersensibilidade a fármacos

Por

Peter J. Delves

, PhD, University College London, London, UK

Última modificação do conteúdo jul 2019
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A hipersensibilidade a fármacos é uma reação mediada pelo sistema imunitário contra um fármaco (fármaco). Os sintomas variam de leves a graves e incluem exantema, anafilaxia e doença do soro. O diagnóstico é clínico; ocasionalmente, utiliza-se o teste cutâneo. O tratamento consiste na interrupção do fármaco, tratamento de suporte (p. ex., com anti-histamínicos) e, às vezes, dessensibilização.

A hipersensibilidade a fármacos difere dos efeitos tóxicos e adversos que podem ser esperados dessas substâncias e de problemas decorrentes de interações medicamentosas.

Fisiopatologia

Algumas proteínas e polipeptídeos de alto peso molecular (p. ex., insulina, anticorpos terapêuticos) podem estimular diretamente a produção de anticorpos. Muitos fármacos, porém, atuam como haptenos, unindo-se por ligações covalentes a proteínas séricas ou proteínas de superfície celular, incluindo as que compõem as moléculas do complexo de MHC. Essa ligação torna a proteína imunogênica, estimulando a produção de anticorpos contra a fármaco, a resposta imunitária por células T, ou ambas. Os haptenos também podem ligar-se à molécula de MHC classe II, ativando diretamente as células T. Alguns fármacos agem como haptenos. Pró-haptenos tornam-se haptenos ao serem metabolizados; p. ex., a penicilina por si só não é antigênica, mas o principal produto de sua degradação, o ácido benzilpenicilinoico, pode se combinar com proteínas teciduais para formar BPO, um importante determinante antigênico. Alguns fármacos ligam-se e estimulam diretamente os receptores de células T; a importância clínica dessa ligação está sendo determinada.

Não está claro como a sensibilização primária ocorre, nem como o sistema imunitário inato participa, mas depois que um fármaco estimula uma resposta imunitária, podem ocorrer reações cruzadas com outros fármacos dentro e entre classes de fármacos. Por exemplo, pacientes sensíveis à penicilina são altamente suscetíveis a reagir a penicilinas semissintéticas (p. ex., amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina). Em estudos iniciais mal projetados, cerca de 10% dos pacientes que tiveram uma história vaga de sensibilidade à penicilina reagiram a cefalosporinas, que têm uma estrutura beta-lactâmica similar; esse achado foi citado como evidência de reatividade cruzada entre essas classes de fármacos. Mas em estudos recentes mais bem projetados, apenas cerca de 2% dos pacientes com alergia à penicilina detectada durante testes cutâneos reagiram às cefalosporinas; aproximadamente a mesma porcentagem de pacientes reagem a antibióticos estruturalmente não relacionados (p. ex., fármacos de sulfa). Às vezes essa e outras reações cruzadas aparentes (p. ex., entre antibióticos sulfonamidas e não antibióticos) decorrem de predisposição a reações alérgicas em vez de reação cruzada imuno específica.

Além disso, nem toda reação aparente é alérgica; por exemplo, a amoxicilina causa irritação não mediada pelo sistema imunitário e não impede o uso futuro do fármaco.

Dicas e conselhos

  • Alergia à penicilina nem sempre exclui o uso de cefalosporinas.

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas das alergias a fármacos variam de acordo com o paciente e a fármaco, podendo uma mesma fármaco causar diferentes reações em diferentes pacientes. A mais grave é a anafilaxia (reação de hipersensibilidade tipo I); exantema (p. ex., erupção morbiliforme), urticária e febre são comuns. Reações fixas a fármacos—reações que recorrem no mesmo local do corpo sempre que um paciente é exposto ao mesmo fármaco—são incomuns.

Algumas síndromes clínicas distintas podem envolver outros tipos de reação de hipersensibilidade:

  • Doença do soro: essa reação ocorre normalmente 7 a 10 dias após a exposição e causa febre, artralgias e exantema. Esse mecanismo é uma reação de hipersensibilidade tipo III decorrente de complexos fármaco-anticorpo e ativação do complemento. Alguns pacientes apresentam artrite, edema ou sintomas no trato gastrointestinal. Os sintomas são autolimitados, durando 1 a 2 semanas. Antibióticos betalactâmicos e sulfonamidas, ferrodextrana e carbamazepina estão implicados com mais frequência.

  • Anemia hemolítica imunológica induzida por fármacos: essa doença pode se desenvolver quando ocorre interação entre anticorpos, fármacos e eritrócitos (p. ex., com cefalosporinas e com cefotetana) ou quando um fármaco (p. ex., fludarabina, metildopa) altera a membrana do eritrócito de tal forma que induz a produção de autoanticorpos. Essas reações são reações de hipersensibilidade tipo II

  • DRESS (exantema medicamentoso com eosinofilia e sintomas sistêmicos): essa reação, também chamada síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DHS), pode começar até 12 semanas após o início do tratamento farmacológico e pode ocorrer depois de um aumento na dose. Os sintomas podem persistir ou recorrer por várias semanas após a interrupção do tratamento farmacológico. Os pacientes apresentam eosinofilia proeminente e muitas vezes desenvolvem hepatite, exantema, edema facial, edema generalizado e linfadenopatia. Carbamazepina, fenitoína, alopurinol e lamotrigina estão frequentemente implicados.

  • Efeito pulmonar: alguns fármacos induzem sintomas respiratórios (distintos do chiado que pode ocorrer na hipersensibilidade tipo I), deterioração da função pulmonar e outras alterações pulmonares (chamada doença pulmonar induzida por fármacos, mais comumente doença pulmonar intersticial). Acredita-se que esses efeitos sejam principalmente reações de hipersensibilidade do tipo III e tipo IV. Os fármacos que podem ter esses efeitos incluem bleomicina, amiodarona, nitrofurantoína, anfotericina B, sulfonamidas e sulfassalazina.

  • Efeitos renais:nefrite tubulointersticial é a reação alérgica renal mais comum; meticilina, antimicrobianos e cimetidina costumam estar envolvidos. Pode haver reações de hipersensibilidade tipos I, III e/ou IV.

  • Outros fenômenos autoimunes: hidralazina, propiltiouracil e procainamida podem causar uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico (LES), que é uma reação de hipersensibilidade tipo III. A síndrome pode ser leve (com artralgias, febre e exantema) ou bastante grave (com serosite, febre alta e mal-estar), mas tende a poupar os rins e o sistema nervoso central. O teste para anticorpos antinucleares é positivo. A penicilamina pode causar LES e outras doenças autoimunes (p. ex., miastenia grave), que uma reação de hipersensibilidade tipo II. Alguns fármacos podem causar vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos perinucleares (p-ANCA). Esses autoanticorpos são direcionados contra a mieloperoxidase (MPO), causando reação de hipersensibilidade tipo II.

Diagnóstico

  • O paciente refere uma reação logo após a administração do fármaco

  • Testes cutâneos

  • Algumas vezes, testes de provocação com as fármacos

  • Algumas vezes, dosagens diretas ou indiretas de antiglobulinas

O seguinte pode ajudar a diferenciar a hipersensibilidade a fármacos de efeitos tóxicos e adversos de fármacos e de problemas decorrentes de interações medicamentosas.

  • Momento do início

  • Efeitos conhecidos de um fármaco

  • Resultados da reintrodução de um fármaco

Por exemplo, uma reação relacionada com a dose muitas vezes é decorrente da toxicidade ao fármaco, não da hipersensibilidade ao fármaco.

O diagnóstico é sugestivo quando uma reação ocorre de minutos a horas após a administração do fármaco. Entretanto, muitos pacientes relatam uma reação anterior de natureza incerta. Em ambos os casos, quando não pode ser encontrado um substituto equivalente (p. ex., penicilina no tratamento da sífilis), o teste deve ser indicado.

Testes cutâneos

Testes para hipersensibilidade (mediada por IgE) auxiliam no diagnóstico das reações a antibióticos betalactâmicos, a soro estranho (xenogênico) e a algumas vacinas e polipeptídeos hormonais. Contudo, normalmente, apenas 10 a 20% dos pacientes que relatam alergia à penicilina apresentam reação positiva nos testes cutâneos. Além disso, para muitos fármacos (incluindo as cefalosporinas), os testes cutâneos são pouco confiáveis e, como detectam apenas reações mediadas por IgE, não diagnosticam a ocorrência de erupções morbiliformes, anemia hemolítica ou nefrite.

O teste cutâneo para penicilina é necessário em pacientes com história de hipersensibilidade imediata, e nos quais essa droga deve ser usada. O conjugado polilisina-BPO e a penicilina G são usados com histamina e soro fisiológico como controles. O teste de punção é usado primeiro. Se o paciente tiver história de reação súbita grave, os reagentes devem ser diluídos 100 vezes no teste inicial. Se os testes de punção forem negativos, devem ser realizados testes intradérmicos. Se os testes intradérmicos forem positivos, os pacientes tratados com penicilina podem induzir reação anafilática. Se forem negativos, uma reação mais grave é menos provável, mas não é excluída. Apesar do teste de penicilina não induzir nova sensibilidade aos pacientes, estes devem ser submetidos ao teste imediatamente antes do início da terapia com penicilina.

No caso do teste cutâneo de soro xenogênico, pacientes não atópicos e que não receberam soro xenogênico (p. ex., equino) devem ser primeiramente submetidos a teste de punção com diluição de 1:10; se esse teste for negativo, injeta-se por via intradérmica 0,02 mL de uma diluição de 1:1.000. Desenvolve-se uma pápula com > 0,5 cm de diâmetro em 15 minutos nos pacientes sensíveis. Inicialmente, para todos os pacientes que já tinham recebido soro previamente—quer tenham reagido a ele ou não—e para aqueles com história alérgica suspeita, fazia-se um teste de picada usando uma diluição a 1:1000; se os resultados fossem negativos, era utilizado 1:100; e se os resultados fossem mais uma vez negativos, era usado 1:10 como descrito previamente. Um resultado negativo afasta a possibilidade de anafilaxia, mas não prevê a incidência de doença do soro subsequente.

Outros exames

Para o teste de provocação, o fármaco suspeito de causar a hipersensibilidade é administrada em doses escalonadas para precipitar a reação. Esse teste costuma ser seguro e eficaz quando feito em um ambiente controlado.

Como a hipersensibilidade a fármacos está associada a certos haplótipos de antígeno leucocitário humano (HLA) classe I, a genotipagem dos pacientes de determinados grupos étnicos pode identificar aqueles com maior risco de reações de hipersensibilidade.

Tabela
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Alguns fatores de risco baseados em HLA para hipersensibilidade a fármacos

Fármaco

Etnia

Haplótipo HLA

Abacavir

Caucasianos

HLA-B*5701

Alopurinol

Chinês han, japonês, coreano, tailandês

Menos frequentemente, europeus

HLA-B*5801

Carbamazepina

Caucasianos, japoneses

HLA-A*3101

Carbamazepina

Asiáticos

HLA-B*1502

Fosfenitoína

Fenitoína

Asiáticos

HLA-B*1502

Lamotrigina

Asiáticos

HLA-B*1502

HLA = human leukocyte antigen.

Os testes para reações a fármacos hematológicos incluem testes diretos e indiretos de antiglobulinas. Testes de hipersensibilidade a outros fármacos específicos (p. ex., testes de IgE sérica específicos para alérgenos, liberação de histamina, desgranulação de basófilos ou mastócitos, transformação de linfócitos) são pouco confiáveis ou experimentais.

Prognóstico

A hipersensibilidade diminui com o tempo. Os anticorpos IgE estão presentes em 90% dos pacientes 1 ano após a reação alérgica, mas apenas em 20 a 30% após 10 anos. Pacientes que sofreram reações anafiláticas estão mais propensos a manter os anticorpos por mais tempo.

Deve-se ensinar as pessoas com alergia a fármacos a como evitar o fármaco e a carregar uma identificação ou um bracelete de alerta. Prontuários sempre devem ser apropriadamente identificados.

Tratamento

  • Suspensão do fármaco

  • Tratamento de suporte (p. ex., anti-histamínicos, corticoides, adrenalina)

  • Algumas vezes, dessensibilização

O tratamento das alergias a fármacos consiste na eliminação do fármaco em questão; a maioria dos sinais e sintomas desaparece em poucos dias após a interrupção do uso do fármaco.

O tratamento sintomático e de suporte para as reações agudas pode incluir

  • Anti-histamínicos para prurido.

  • Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) para artralgias

  • Corticoides para reações graves (p. ex., dermatite esfoliativa, broncoespasmo)

  • Adrenalina para anafilaxia

Doenças como febre por fármacos, exantema sem prurido ou reações orgânicas leves não exigem tratamento, além da interrupção do fármaco (para o tratamento das reações clínicas específicas, ver outras partes deste Manual).

Dessensibilização

Pode ser necessária dessensibilização rápida se a hipersensibilidade mediada por IgE tiver sido estabelecida e se o tratamento é essencial e não houver alternativas. A dessensibilização rápida reduz a sensibilidade apenas temporariamente. Se possível, a dessensibilização deve ser realizada com a colaboração de um alergologista. O tratamento não deve ser executado em pacientes que tiveram síndrome de Stevens-Johnson. A dessensibilização geralmente não é eficaz para reações mediadas por linfócitos T e não deve ser feita nesses casos. Sempre que for feita dessensibilização, o oxigênio, a adrenalina e os equipamentos de reanimação devem estar disponíveis para pronto atendimento em caso de anafilaxia.

A dessensibilização baseia-se na administração de doses do antígeno a cada 15 a 20 minutos, começando com uma dose pequena para induzir a anafilaxia subclínica antes da exposição às doses terapêuticas. Esse procedimento depende da presença constante do fármaco no soro e, portanto, não deve ser interrompido; a dessensibilização é imediatamente seguida por doses terapêuticas completas. A hipersensibilidade volta normalmente 24 a 48 horas após a interrupção do tratamento. Reações menores (p. ex., prurido, exantema) são comuns durante a dessensibilização.

No caso da penicilina, pode ser utilizada administração oral ou intravenosa; já a subcutânea e a intramuscular não são recomendadas. Se apenas o teste intradérmico for positivo, inicialmente devem ser administradas 100 unidades (mcg)/mL, IV, em uma bolsa de 50 mL (5.000 unidades no total), de modo muito lento (p. ex., < 1 mL/minuto). Se não houver sintomas após 20 a 30 minutos, a vazão pode ser aumentada gradualmente até que a bolsa esteja vazia. O procedimento é então repetido com concentrações de 1.000 unidades/mL e 10.000 unidades/mL, seguidas de uma dose terapêutica total. Se não aparecer qualquer sintoma, a taxa de fluxo deve ser diminuída e o paciente deve receber o fármaco apropriado para o tratamento (ver anteriormente). Se o teste de punção para a penicilina for positivo ou o paciente apresentar uma reação anafilática grave, a dose inicial deve ser mais baixa.

A dessensibilização oral da penicilina começa com 100 unidades (mcg); as doses são duplicadas a cada 15 minutos até 400.000 unidades (dose 13). Então, a dose terapêutica do fármaco é administrada parenteralmente para tratar a infecção e, se houver sintomas de hipersensibilidade ao fármaco, fármacos antianafiláticos apropriados são usadas.

Para alergias a sulfametoxazol-trimetoprima e vancomicina, o procedimento é similar ao utilizado para a penicilina.

Se um teste cutâneo para soro xenogênico é positivo, o risco de anafilaxia é alto. Se o tratamento sérico é essencial, a dessensibilização deve precedê-lo.

Pontos-chave

  • Reações de hipersensibilidade a fármacos geralmente são do tipo I (imediatas, mediadas por IgE), mas podem ser dos tipos II, III ou IV.

  • A hipersensibilidade por fármacos costuma ser diagnostica com base na história (principalmente o relatório do paciente de uma reação logo depois de tomar o fármaco), mas deve-se excluir os efeitos adversos e tóxicos conhecidos das interações medicamentosas e entre fármacos.

  • Se o diagnóstico não está claro, geralmente testes cutâneos, mas, às vezes, testes de provocação de fármaco ou outros testes específicos podem identificar alguns fármacos como a causa, sobretudo se houver reações de hipersensibilidade tipo I.

  • Um teste cutâneo de resultado negativo afasta a possibilidade de anafilaxia, mas não prevê a incidência de doença do soro subsequente.

  • A hipersensibilidade tende a diminuir com o tempo.

  • Tratar as reações de hipersensibilidade agudas com suporte e anti-histamínicos para prurido, AINEs para artralgias, corticoides para reações graves (p. ex., dermatite esfoliativa, broncoespasmo) e epinefrina para anafilaxia.

  • Se for necessário usar o fármaco causador, tentar dessensibilização rápida, se possível em colaboração com um alergista, para reduzir temporariamente o risco de reações de hipersensibilidade tipo I ao fármaco.

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