Câncer do colo do útero

1. 1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865

O estadiamento do câncer cervical passou por uma revisão importante em 2018. O sistema anterior de estadiamento da FIGO de 2009 utilizava apenas o exame clínico, biópsia cervical, e alguns testes adicionais para atribuir o estádio. O sistema de estadiamento de 2018 da FIGO permite que, quando disponíveis, exames de imagem transversais [p. ex., RM, TC, tomografia por emissão de pósitrons (PET), PET- TC, PET- RM] e resultados de exames cirúrgicos complementem os achados clínicos em todos os estádios. Exames por imagem e patológicos são opcionais porque podem não estar disponíveis em países de baixa e média renda, onde o câncer de colo do útero é mais comum (2, 3, 4).

Outras alterações no sistema de estadiamento de 2018 são:

• A disseminação horizontal do tumor não é mais considerada parte dos estádios IA1 e IA2.

• O estádio I é subdividido em 3 subgrupos de acordo com o tamanho do tumor (IB1 < 2 cm, IB2 de 2 a < 4 cm e IB3 ≥ 4 cm) em vez de 2 subgrupos (estádios IB1 e IB2, que usavam apenas 4 cm como valor de corte).

• O estado dos linfonodos agora é parte do sistema de estadiamento. Linfonodos pélvicos positivos são agora considerados parte do estádio IIIC1 e linfonodos para-aórticos positivos são considerados estádio IIIC2. Micrometástases nos linfonodos são consideradas positivas; entretanto, essas células tumorais isoladas não alteram o estádio para III, mas deve-se registrá-las. Se os linfonodos são classificados como positivos por exames de imagem, um r é adicionado ao estágio (p. ex., IIIC1r, IIIC2r); se são classificados como positivos pelos resultados da patologia, um p é adicionado [IIIC1p, IIIC2p (2, 3, 4)].

Se o estádio é > IA2, normalmente realiza-se TC ou RM do abdome e da pelve para mais bem determinar o tamanho do tumor, envolvimento parametrial, comprometimento vaginal e metástases em linfonodos. PET com TC (PET/TC) é frequentemente utilizada para verificar a disseminação para além da cérvice. Se PET/TC, RM ou TC não estiverem disponíveis, cistoscopia, retossigmoidoscopia, radiografia de tórax e urografia IV quando clinicamente indicadas, também podem ser usadas para o estadiamento.

Quando os exames de imagem sugerem que os linfonodos pélvicos ou para-aórticos estão macroscopicamente aumentados (> 2 cm), pode-se indicar a exploração cirúrgica, geralmente com abordagem retroperitoneal. Seu único propósito é remover os linfonodos aumentados, para que radioterapia possa ser orientada de forma mais precisa e eficaz.

1. 1. Nayar R, Wilbur DC: The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015.

2. 2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749 Epub 2019 Jan 17.

3. 3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. First published: 01 October 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969

4. 4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri. Int J Gynaecol Obstet 143 Suppl 2:22–36, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12611

O tratamento do estágio IA1 envolve

• Conização ou histerectomia simples

Câncer do colo do útero microinvasivo, definido como o estágio IA1 da FIGO sem invasão linfovascular (IELV), tem < 1% de risco de metástases linfonodais e pode ser tratado de modo conservador com conização usando PEEA, laser ou bisturi a frio. Indica-se conização para pacientes que querem preservar a fertilidade (para coletar, se possível, uma amostra não fragmentada com margem de 3 mm). Um criocautério preserva as margens para avaliação patológica, mas nem sempre pode ser usado.

Deve-se realizar histerectomia simples se as pacientes não querem preservar a fertilidade ou se as margens são positivas após a conização. Se as margens são positivas, deve-se considerar o mapeamento de linfonodo sentinela (LNS) e, se os pacientes estão interessados em preservar a fertilidade, a conização repetida é uma alternativa.

O mapeamento de linfonodos sentinela (LNS) é uma alternativa à linfadenectomia pélvica total para pacientes com câncer de colo do útero em estádio inicial (IA1 com invasão do espaço linfovascular, IB1, IB2 ou IIA1) (1) porque apenas 15 a 20% dessas pacientes têm linfonodos positivos. O mapeamento do LNS, portanto, diminui a quantidade de linfadenectomias pélvicas totais, que podem ter efeitos adversos (p. ex., linfedema, lesão de nervos).

Para mapeamento de LNS, injeta-se corante azul, tecnécio-99 (99Tc) ou indocianina verde diretamente na colo do útero, geralmente às 3 e 9 horas. Durante a cirurgia, identificam-se os LNSs por visualização direta do corante azul, por uma câmera para detectar a fluorescência do ICG ou por uma sonda gama para detectar 99Tc. Os LNSs estão comumente localizados medialmente aos vasos ilíacos externos, ventrais aos vasos hipogástricos ou na parte superior do espaço obturador.

Faz-se ultraestadiamento de todos os LNSs para detectar micrometástase e células tumorais isoladas (doença de baixo volume). Deve-se remover qualquer nódulo macroscopicamente suspeito, independentemente do mapeamento. Se não há mapeamento em uma hemipélvis, realiza-se linfadenectomia lateral específica. No sistema de estadiamento de 2018 da FIGO, consideram-se apenas macrometástases e micrometástases ao classificar os casos como IIIC; células tumorais isoladas não alteram o estádio, são consideradas pN0.

As taxas de detecção do mapeamento do linfonodo sentinela são melhores para tumores < 2 cm.

Para o estágio IA1 com IEFV ou estágio IA2, os tratamentos recomendados incluem

• Histerectomia radical modificada e linfadenectomia pélvica (com ou sem mapeamento do linfonodo sentinela)

• Radioterapia pélvica externa com braquiterapia

Os critérios usados para determinar se a radiação pélvica deve ser feita com quimioterapia simultânea após histerectomia radical são (ver tabela Critérios de Sedlis para radiação pélvica externa após histerectomia radical):

• Presença de invasão do espaço linfovascular

• Profundidade da invasão

• Tamanho do tumor

Pacientes com uma combinação de fatores de risco, como tamanho tumoral grande (> 4 cm), invasão estromal profunda (> 1/3) e/ou invasão do espaço linfovascular (IELV), têm risco de recorrência e morte de até 30% após o tratamento isolado com cirurgia (2, 3).

Fatores de risco como margens positivas e/ou linfonodos pélvicos positivos patologicamente confirmados e/ou envolvimento microscópico do paramétrio são considerados de alto risco. Em um ensaio clínico randomizado, as taxas de sobrevida estimadas em 4 anos para pacientes com câncer de colo do útero em estádio IB e fatores de alto risco foram de 81% para aqueles tratados com quimioterapia e radioterapia combinadas e 71% para aqueles tratados apenas com radioterapia (4, 5).

Para os estádios IB1, IB2 e IIA1, a recomendação padrão é

• Histerectomia radical aberta com linfadenectomia pélvica bilateral (com ou sem mapeamento do linfonodo sentinela)

Histerectomia radical envolve ressecção do útero (incluindo a colo do útero), partes dos ligamentos cardeal e uterossacral, os 1 a 2 cm superiores da vagina, os linfonodos pélvicos e paramétrio. O sistema de classificação de Querleu e Morrow descreve quatro tipos de histerectomia radical com base na extensão lateral da ressecção; alguns subtipos levam em consideração a preservação do nervo e a linfadenectomia paracervical (6).

Resultados de um ensaio randomizado (7) mostraram que a cirurgia minimamente invasiva (laparoscopia ou laparoscopia assistida por robô) resultou em uma taxa de sobrevida geral mais baixa e uma taxa de recorrência mais alta do que a histerectomia radical total. Portanto, é recomendado a histerectomia radical aberta como a abordagem apropriada.

Quando não se considera que os pacientes são candidatos ideais à cirurgia por causa de comorbidades, outra opção válida é a radioterapia pélvica externa e a braquiterapia associada ou não à quimioterapia à base de platina.

Outra opção de tratamento é a histerectomia radical e linfadenectomia pélvica bilateral (com ou sem linfadenectomia para-aórtica), às vezes com radioterapia adjuvante (ver tabela Critérios de Sedlis para radioterapia pélvica externa pós-histerectomia radical).

Se durante a histerectomia radical observa-se disseminação além do colo do útero, deve-se abortar o procedimento e recomenda-se radioterapia pós-operatória com quimioterapia simultânea para prevenir a recidiva local (8).

A terapia padrão para câncer nos estágios IB3, IIA2, IIB, III e IVA é

• Radioterapia pélvica externa com braquiterapia e quimioterapia concomitante contendo platina

Para determinar a extensão do campo de radiação, os médicos podem avaliar clinicamente (TC e/ou RM abdominal) ou cirurgicamente (linfadenectomia pélvica e para-aórtica) se há disseminação a linfonodos para-aórticos. Em um ensaio clínico randomizado, os desfechos oncológicos não diferiram significativamente em pacientes com estadiamento clínico de IIB até IVA em comparação com aqueles estadiados cirurgicamente antes da quimiorradioterapia. Nesse estudo, o estadiamento laparoscópico pareceu ser seguro, não atrasou o tratamento primário e resultou em agravamento do câncer em 33% dos pacientes com câncer de colo do útero localmente avançado (9).

Quando o câncer limita-se ao colo do útero e/ou linfonodos pélvicos, a recomendação padrão é

• Radioterapia com feixe externo, seguida de braquiterapia (implantes radioativos locais, geralmente utilizando césio) na colo do útero

Podem ocorrer complicações agudas da radioterapia (p. ex., proctite e cistite actínicas) e, ocasionalmente, complicações tardias (p. ex., estenose vaginal, obstrução intestinal, formação de fístula retovaginal e vesicovaginal).

A quimioterapia (cisplatina ou carboplatina) é administrada geralmente com radioterapia para sensibilizar o tumor à radiação.

Embora os cânceres de estádio IVA sejam geralmente tratados inicialmente com radioterapia, pode-se considerar a exenteração pélvica (excisão de todos os órgãos pélvicos) nesses casos. Se, após a radioterapia, o câncer permanecer, porém confinado à pelve central, indica-se a exenteração e até 40% das pacientes conseguem se curar. O procedimento pode incluir urostomia continente ou incontinente, anastomose retal inferior anterior sem colostomia ou com colostomia descendente na extremidade, tapete omental para fechar o soalho pélvico (J-flap) e reconstrução vaginal com retalho miocutâneo utilizando o músculo grácil ou o reto abdominal.

Quimioterapia é o tratamento primário para câncer cervical em estágio IVB. As taxas de resposta são cerca de 48%.

Em um estudo recente, o acréscimo de bevacizumabe à quimioterapia de combinação (cisplatina e paclitaxel ou topotecano e paclitaxel) resultou em uma melhora de 3,7 meses na sobrevida geral média em pacientes com câncer do colo do útero recorrente, persistente ou metastático (10).

As metástases fora do campo de radiação parecem responder melhor à quimioterapia que o câncer pélvico anteriormente irradiado.

Os médicos devem considerar testes para reparo de incompatibilidade (RI) e instabilidade de microssatélites (IMS), expressão de PD-L1 (ligante de morte celular programada 1) e/ou fusões dos genes NTRK se os pacientes têm câncer de colo de útero recorrente, progressivo ou metastático. Os resultados podem ajudar a predizer as respostas a imunoterapias como com inibidores de PD-L1.

Em um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo, adicionar pembrolizumabe à quimioterapia melhorou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida geral em pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (11).

Em algumas pacientes que tiveram câncer de colo do útero em estádio precoce (IA1 com LVSI, IA2, IB1, alguns casos de IB2) e desejam preservar a fertilidade, cirurgia poupadora da fertilidade é uma opção.

O tratamento cirúrgico do câncer de colo do útero não inclui ooforectomia, a menos que os ovários pareçam anormais. Em pacientes jovens submetidas à cirurgia, a preservação ovariana é particularmente importante para evitar a menopausa prematura. Antes da radiação pélvica, os ovários podem ser movidos para fora do campo de radiação (ooforopexia) a fim de evitar exposição tóxica. Deve-se orientar as pacientes acerca dos benefícios da preservação da função do ovário versus o risco de potenciais metástases ovarianas. Em um estudo com 3.471 pacientes que tiveram câncer de colo do útero em estádios Ib a IIb tratadas com histerectomia radical, o câncer se metastatizou aos ovários em 1,5% dos casos (12). A metástase ovariana foi mais comum em pacientes com adenocarcinoma (5,31%) do que naquelas com carcinoma de células escamosas (0,79%).

As opções cirúrgicas para conservação uterina são

• Traquelectomia radical com avaliação nodal

• Conização cervical

Traquelectomia radical é a remoção da cérvice, parametria imediatamente adjacente à cérvice, 2 cm acima da vagina e linfonodos pélvicos. O útero é conservado e reinserido na parte superior da vagina, preservando o potencial de fertilidade. As candidatas para esse procedimento são as pacientes com as seguintes condições:

• Subtipos histológicos como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso (não neuroendócrino ou carcinoma de células pequenas ou sarcoma)

• Estágio IA1/grau 2 ou 3 com invasão do espaço linfovascular

• Estádio IA2

• Estágio IB1

Deve-se excluir invasão da colo do útero superior e segmento uterino inferior por meio de RN antes da cirurgia. As taxas de recorrência e morte são semelhantes àquelas após histerectomia radical. Se as pacientes que passaram por esse procedimento desejam ter filhos, o parto deve ser cesário. Após traquelectomia radical, as taxas de fertilidade variam de 50 a 70%, e a taxa de recorrência é cerca de 5 a 10%.

Pode-se realizar traquelectomia radical por meio de cirurgia vaginal, laparotomia, laparoscopia ou cirurgia assistida por robô. Houve preocupação quanto à segurança da traquelectomia radical e usaram-se abordagens minimamente invasivas (laparoscopia ou cirurgia assistida por robô) em comparação à laparotomia. Em um estudo retrospectivo de pacientes com câncer de colo do útero em estádio inicial (≤ 2 cm), comparou-se a laparotomia e abordagens minimamente invasivas; observaram-se taxas de sobrevida livre de doença comparáveis, de 4,5 anos (13).

Para pacientes com câncer de colo do útero em estádio inicial de baixo risco, a conização com avaliação dos linfonodos pélvicos pode ser uma alternativa à traquelectomia radical. Em um estudo prospectivo de grupo único, a cirurgia conservadora (conização de colo do útero ou histerectomia simples com avaliação nodal) pareceu ser segura e viável em mulheres com câncer de colo do útero em estádio inicial de baixo risco; a taxa de recorrência em 2 anos foi de 3,5% (14). Há estudos em andamento para determinar o tratamento ideal para pacientes com câncer em estágio inicial.

Um estudo prospectivo em andamento (CONTESSA) está avaliando o papel da quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia que preserva a fertilidade em pacientes com tumores de 2 a 4 cm que querem preservar a fertilidade.

1. 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer. Version 1.2022. October 26, 2021. Acessado em 21/06/22.

2. 2. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 73 (2):177–183, 1999. doi: 10.1006/gyno.1999.5387

3. 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (1):169–176, 2006. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.019 Epub 2006 Jan 19.

4. 4. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18 (8):1606–1613, 2000. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606

5. 5. Monk BJ, Wang J, Im S, et al: Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol 96 (3):721–728, 2005. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.11.007

6. 6. Querleu D, Morrow CP: Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 9 (3):297–303, 2008. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70074-3

7. 7. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al: Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 379 (20): 1895–1904, 2018.  doi: 10.1056/NEJMoa1806395

8. 8. Cibula D, Dostalek L, Hillemanns P, et al: Completion of radical hysterectomy does not improve survival of patients with cervical cancer and intraoperatively detected lymph node involvement: ABRAX international retrospective cohort study. Eur J Cancer 143:88–100, 2021. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.037 Epub 2020 Dec 5.

9. 9. Marnitz S, Tsunoda AT, Martus P, et al: Surgical versus clinical staging prior to primary chemoradiation in patients with cervical cancer FIGO stages IIB–IVA: Oncologic results of a prospective randomized international multicenter (Uterus-11) intergroup study. Int J Gynecol Cancer 30:1855–1861, 2020. doi:10.1136/ijgc-2020-001973

10. 10. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8):734-743, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1309748

11. 11. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al; Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 385 (20):1856–1867, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2112435 Epub 2021 Sep 18.

12. 12. Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, et al: Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 101 (2):234–237, 2006. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.004 Epub 2005/11/23.

13. 13. Salvo G, Ramirez PT, Leitao M, et al: Open vs minimally invasive radical trachelectomy in early-stage cervical cancer: International Radical Trachelectomy Assessment Study. Am J Obstet Gynecol 226 (1):97.e1-97.e16, 2022. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.029 Epub 2021 Aug 27.

14. 14. Schmeler KM, Pareja R, Aldo Lopez Blanco AL, et al: ConCerv: A prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 31 (10):1317–1325, 2021. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921 Epub 2021 Sep 7.

A triagem rotineira à procura de câncer de colo de útero detecta de maneira eficaz a doença pré-invasiva e em estágio inicial e diminui as taxas de incidência e mortalidade por câncer de colo do útero.

Utilizam-se dois tipos de exames de triagem para anomalias cervicais:

• Exames à procura de genótipos de HPV de alto risco

• Papanicolau (citologia cervical)

Se os exames de Papanicolau e HPV não estão disponíveis (p. ex., em ambientes com recursos limitados), a inspeção visual do colo do útero seguinte à aplicação de ácido acético ou iodo Lugol é um método alternativo de triagem.

Em 2020, as American Cancer Society guidelines (ACS) publicou novas diretrizes para o rastreamento do câncer de colo do útero como a seguir (1):

• A triagem deve começar aos 25 anos, em vez de aos 21 anos.

• Se os testes de papilomavírus humano (HPV) primário estiverem disponíveis, eles devem ser iniciados aos 25 anos, em vez de aos 30 anos, e feitos a cada 5 anos; exame citológico (p. ex., testes de Papanicolau) não é necessário.

• Se o teste primário de HPV não estiver disponível, cotestes para os testes de Papanicolau e HPV devem ser feito a cada 5 anos ou um teste de Papanicolau deve ser feito a cada 3 anos.

• Para aquelas com mais de 65 anos, as orientações permanecem as mesmas: os testes são interrompidos se uma série adequada de testes anteriores foi normal durante os 10 anos anteriores; deve-se continuar os testes se as mulheres não apresentaram resultados normais adequados ou iniciá-los se elas não foram examinadas anteriormente.

Se as mulheres tiveram histerectomia por causa de doença além de câncer e os resultados dos testes de Papanicolau estavam anormais, a triagem não é indicada.

Teste de HPV é o método preferido para avaliação de acompanhamento em todas as mulheres com ASCUS (células escamosas atípicas de significado indeterminado), um resultado inconclusivo detectado por testes de Papanicolau. Se os testes de HPV mostrarem que a mulher não tem HPV, a triagem deve continuar nos intervalos programados de rotina. Se HPV estiver presente, deve-se fazer colposcopia.

(Ver também Human Papillomavirus (HPV) Vaccine e the Centers for Disease Control and Prevention: Human Papillomavirus (HPV) Vaccination Information for Clinicians.)

Várias vacinas contra HPV estão disponíveis em todo o mundo:

• Uma vacina bivalente que protege contra os subtipos 16 e 18 (que causam a maioria dos cânceres cervicais)

• Uma vacina quadrivalente que protege contra os subtipos 16 e 18 mais 6 e 11

• A vacina 9-valente que protege contra os mesmos subtipos que a quadrivalente mais os subtipos 31, 33, 45, 52 e 58 (que provocam cerca de 15% dos cânceres cervicais)

Os subtipos 6 e 11 causam > 90% das verrugas genitais visíveis.

As vacinas têm como objetivo prevenir o câncer do colo do útero, mas não tratá-lo. As três vacinas são mais eficazes se administradas antes da primeira atividade sexual e potencial exposição ao HPV.

A vacina contra o HPV é recomendada a todas as pessoas, idealmente antes de se tornarem sexualmente ativos. A recomendação padrão é vacinar a partir dos 11 a 12 anos de idade, mas pode-se iniciar a vacinação aos 9 anos.

1. 1. Fontham ETH, Wolf AMD, Church TR, et al: Cervical cancer screening for individuals at average risk: 2020 guideline update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin 70 (5):321–346, 2020.  doi: 10.3322/caac.21628 Epub 2020 Jul 30.