Reações medicamentosas adversas

Existem várias causas, manifestações clínicas e desfechos de RAMs. Um sistema de classificação categoriza as RAMs em 6 tipos (1):

• Tipo A, intrínseca (também chamado de aumentado): relacionado às ações farmacológicas previsíveis de um fármaco; relacionado à dose e geralmente reversível com a diminuição da dose ou descontinuação do fármaco; comum (p. ex., hipotensão com o uso de anti-hipertensivos)

• Tipo B, idiossincrásica (também chamado de bizarro): imprevisível e não relacionado à dose; incomum (p. ex., reações de hipersensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson, hipertermia maligna com anestésicos gerais)

• Tipo C, crônica: ocorre devido ao uso prolongado de um fármaco; relacionado à dose cumulativa (p. ex., supressão adrenal com uso prolongado de corticoide, osteonecrose de mandíbula com bifosfonatos)

• Tipo D, tardia: ocorre ou se torna aparente algum tempo após o uso do fármaco; geralmente relacionado à dose; incomum (p. ex., efeitos teratogênicos, carcinogênese)

• Tipo E, de abstinência: ocorre logo após a descontinuação do fármaco (p. ex., retirada de opioides)

• Tipo F, de falha: falha inesperada da terapia; pode ser causada por interações medicamentosas; relacionada à dose; comum (p. ex., eficácia reduzida de contraceptivo oral utilizado concomitantemente com rifampicina)

As RAMs relacionadas com a dose são particularmente preocupantes quando os medicamentos têm índice terapêutico estreito (p. ex., hemorragia com anticoagulantes orais). As RAMs podem ser consequência da diminuição da depuração do fármaco em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática ou da interação medicamentosa.

As RAMs podem ser consideradas uma forma de toxicidade; no entanto, toxicidade é geralmente utilizada para descrever os efeitos da superdosagem (acidental ou intencional) de um medicamento ou para níveis sanguíneos elevados ou efeitos medicamentosos potencializados que ocorrem durante o uso adequado de um medicamento (p. ex., quando o metabolismo do medicamento é temporariamente inibido por uma condição clínica ou outro medicamento).

As RAMs causadas por hipersensibilidade a medicamentos não têm relação com a dose e exigem exposição prévia. As alergias desenvolvem-se quando o fármaco age como antígeno ou alergênio. Após a sensibilização do paciente, a exposição subsequente ao fármaco desencadeia um dos diferentes tipos de reação alérgica. A história clínica e os exames dérmicos apropriados podem, às vezes, ajudar a prever RAMs alérgicas.

As RAMs são, geralmente, classificadas como leve, moderada, grave ou letal (ver tabela Classificação das reações adversas a medicamentos). As RAMs graves ou letais podem ser especificamente mencionadas em alertas nas bulas dos fabricantes.

A incidência e a gravidade das RAMs variam de acordo com as características do paciente (p. ex., idade, sexo, etnia, distúrbios coexistentes, fatores genéticos ou geográficos) e com as características do medicamento (p. ex., tipo de medicamento, via de administração, dosagem, biodisponibilidade, duração do tratamento). O risco é maior em idosos e com polifarmácia. A contribuição dos erros de prescrição dos médicos e da baixa adesão dos pacientes ao regime medicamentoso prescrito para a incidência de RAMs não é clara.

Fatores de risco comuns ou populações de pacientes de alto risco incluem (1):

• Adultos idosos

• Crianças

• Insuficiência renal ou hepática

• Variações genéticas (p. ex., variantes genéticas que causam hipersensibilidade ao abacavir)

A incidência e a gravidade das RAMs são maiores entre idosos (ver Problemas relacionados a medicamentos em idosos), embora as comorbidades, e não a idade, possam ser a causa primária. As RAMs fatais ocorrem principalmente em pacientes com mais de 75 anos, de acordo com o banco de dados de farmacovigilância da Organização Mundial da Saúde (2). De acordo com o National Electronic Injury Surveillance System dos Estados Unidos, o uso terapêutico de anticoagulantes e medicamentos para diabetes foi a causa mais comum relacionada a RAMs em atendimentos de emergência de pacientes idosos (3). O uso não terapêutico de fármacos sedativos e hipnóticos, como benzodiazepinas e analgésicos, também contribuiu para os danos decorrentes de medicamentos.

Os sinais e sintomas podem se manifestar logo após a primeira dose ou somente após um atraso ou com o uso crônico. Eles podem, obviamente, resultar do medicamento ou serem muito sutis para serem identificados como relacionados a um medicamento específico.

As RAMs alérgicas geralmente não ocorrem após o primeiro uso de um fármaco. Se a hipersensibilidade se desenvolver, uma RAM pode ocorrer logo após a administração de um fármaco com uso subsequente. Os sintomas são prurido, exantema, farmacodermias, edema das vias respiratórias superiores ou inferiores com dificuldade para respirar e/ou hipotensão.

Nos idosos, RAMs sutis podem causar deterioração funcional, alterações do estado mental, incapacidade de melhora, perda de apetite, confusão e depressão.

• História e exame físico

• Considerar a reexposição

Os sintomas que surgem logo após a administração de um medicamento são, com frequência, facilmente correlacionados com o seu uso. Se os pacientes desenvolverem sintomas inespecíficos, sempre se deve considerar a possibilidade de RAMs antes do início do tratamento sintomático.

O diagnóstico de sintomas decorrentes do uso crônico de um medicamento requer um nível significativo de presunção, sendo, com frequência, complicado. Às vezes, é necessária a interrupção do medicamento, o que é difícil se ele for essencial e não houver um substituto aceitável. Quando a prova da relação entre medicamento e sintomas for significativa, deve-se considerar a reexposição ao medicamento, exceto no caso de reações alérgicas graves.

Para informações sobre o diagnóstico de algumas RAMs específicas, ver hipersensibilidade a fármacos, erupções cutâneas por fármacos e anafilaxia.

Os profissionais de saúde nos Estados Unidos devem relatar a maioria das RAMs suspeitas ao MedWatch (programa de monitoramento de RAM da Food and Drug Administration [FDA]), que constitui um sistema de alerta antecipado. MedWatch também monitora modificações da natureza e da frequência das RAMs. A notificação on-line das RAMs é incentivada. Formulários e informações sobre o relato de RAMs estão disponíveis por meio do FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). O FAERS também funciona como uma ferramenta de busca que facilita o acesso a dados sobre RAMs.

• Descontinuação do medicamento, se necessário

• Modificação de dose

Para RAMs relacionadas à dose, modificar a dose ou eliminar ou reduzir os fatores precipitantes pode resultar na resolução. Raramente é necessário o aumento da taxa de eliminação do fármaco. Para informações sobre a toxicidade de medicamentos e substâncias específicas, ver tabela Sintomas e tratamento de venenos específicos.

Em casos de hipersensibilidade a fármacos, o medicamento geralmente deve ser descontinuado e não deve ser reintroduzido na maioria dos pacientes. A mudança para uma classe diferente de fármaco é, geralmente, necessária no caso de RAMs alérgicas e, também, algumas vezes, no caso de RAMs relacionadas com a dose. Em certos contextos clínicos, um fármaco é a melhor ou única opção de tratamento disponível, e a pré-medicação com anti-histamínicos ou corticoides (p. ex., antes de administrar quimioterapia a um paciente com hipersensibilidade a um fármaco ou classe de fármacos específica) ou dessensibilização (p. ex., tratamento de sífilis em uma paciente grávida com alergia à penicilina) pode ser recomendada.

Para informações sobre o tratamento de algumas RAMs específicas, ver hipersensibilidade a fármacos, erupções cutâneas por fármacos e anafilaxia.

A prevenção das RAMs requer familiaridade com o medicamento e com as possíveis reações a ele. Muitas causas de RAMs são evitáveis (ver Causas evitáveis de problemas relacionados a medicamentos)

Sistemas de notificação de RAMs (p. ex., FAERS) fornecem informações a médicos, pacientes, autoridades reguladoras e fabricantes que podem ajudar a evitar RAMs subsequentes.

Quando os medicamentos são prescritos por meio de sistemas de prontuário eletrônico, as interações medicamentosas podem ser identificadas e prevenidas. Além disso, muitas calculadoras de interação medicamentosa estão disponíveis on-line. Da mesma forma, as farmácias frequentemente possuem sistemas digitais para verificar interações medicamentosas antes de entregar os medicamentos.

Os medicamentos e a dose inicial devem ser cuidadosamente selecionados para idosos (1). Em crianças, muitos medicamentos são dosados por peso, e o peso deve ser medido antes de prescrever um novo medicamento.

Vários genes foram descobertos como associados às RAMs. Por exemplo, várias enzimas hepáticas que afetam o metabolismo hepático do citocromo P450 foram caracterizadas; muitas delas são afetadas por polimorfismos de nucleotídeo único, levando a efeitos clinicamente significativos no metabolismo de uma ampla variedade de medicamentos comumente prescritos. Portanto, os testes farmacogenômicos podem ajudar a prever, reduzir e minimizar as RAMs (2, 3, 4). Um ensaio clínico de teste farmacogenômico preemptivo para prevenção de RAMs demonstrou uma redução de 33% no risco de RAMs em pacientes submetidos ao teste genético, em comparação com os que receberam o cuidado padrão (5). Mas apenas uma quantidade limitada desses testes é utilizada na prática clínica de rotina (p. ex., terapia com varfarina orientada por genótipo [6]).