Medicamentos para tratamento antifúngico sistêmico (ver também tabela ):
Anfotericina B (e suas apresentações lipídicas)
Triazóis (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, oteseconazol e isavuconazônio)
Equinocandinas (anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina)
Flucitosina
A anfotericina B é um medicamento eficaz, mas relativamente tóxico, e tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas. Contudo, novos triazólicos e equinocandinas potentes e menos tóxicos costumam ser agora recomendados como fármacos de primeira linha para várias infecções fúngicas invasivas. Esses medicamentos têm mudado significativamente a abordagem terapêutica antifúngica, às vezes, até mesmo permitindo o tratamento oral de micoses crônicas.
(Ver também Visão geral das infecções fúngicas.)
Alguns medicamentos para infecções fúngicas sistêmicas
Medicamento | Usos | Potenciais efeitos adversos |
|---|---|---|
Anfotericina B | Maioria das infecções fúngicas | Formulação convencional: reações à infusão aguda, neuropatia, desconforto gastrointestinal (GI), insuficiência renal, anemia, tromboflebite, perda auditiva, exantema, hipopotassemia, hipomagnesemia |
Formulações lipídicas: reações à infusão, insuficiência renal* | ||
Anidulafungina | Candidíase invasiva, incluindo candidemia | Hepatite, diarreia, hipopotassemia, reações à infusão |
Caspofungina | Candidíase invasiva, incluindo candidemia | Flebite, cefaleia, irritação gastrointestinal e exantema |
Fluconazol | Candidíase sistêmica e de mucosa Meningite coccidioidica | Irritação gastrointestinal, exantema, hepatite, prolongamento do intervalo QT |
Flucitosina† | Candidíase (sistêmica) | Pancitopenia devido à toxicidade da medula óssea, neuropatia, náuseas, vômitos, lesão hepática e renal, colite |
Sulfato de isavuconazônio (isavuconazol)‡ | Náuseas, vômitos, hepatite, encurtamento do intervalo QT sem evidências de risco cardíaco, reações relacionadas a infusões | |
Itraconazol | Dermatomicose Histoplasmose, blastomicose, coccidioidomicose, paracoccidioidomicose, esporotricose, aspergilose, cromoblastomicose | Hepatite, desconforto gastrointestinal, exantema, cefaleia, tontura, alucinações, hipopotassemia, hipertensão, edema, prolongamento do intervalo QT, insuficiência cardíaca |
Micafungina | Candidíase invasiva, incluindo candidemia | Flebite, hepatite, exantema, cefaleia, náuseas, hemólise intravascular aguda |
Osteoconazol | Candidíase vulvovaginal | Cefaleia, náusea, indigestão, ondas de calor, micção dolorosa, menstruação intensa, irritação vaginal |
Posaconazol§ | Profilaxia para infecção fúngica invasiva Histoplasmose | Hepatite, desconforto gastrointestinal, exantema, prolongamento do QT |
Rezafungina | Candidíase invasiva, incluindo candidemia | Fotossensibilidade, testes de função hepática anormais, reações relacionadas com a infusão (rubor, sensação de calor, urticária, náuseas, opressão torácica) |
Voriconazol | Candidíase, incluindo candidemia Fusariose Scedosporiose | Desconforto gastrointestinal, distúrbios visuais transitórios, edema periférico, exantema, hepatotoxicidade, alucinações, prolongamento do QT |
* Esses efeitos adversos são menos comuns com as formulações lipídicas do que com a formulação convencional. | ||
† Anfotericina B é utilizada com flucitosina para tratamento de infecções graves por Candida e criptocócicas. | ||
‡ O isavuconazol é administrado como seu pró-fármaco, sulfato de isavuconazonium; 372 mg de sulfato de isavuconazonium são equivalentes a 200 mg de isavuconazol. | ||
§ Os comprimidos de liberação retardada, a suspensão oral de liberação prolongada e a suspensão oral de posaconazol de liberação imediata NÃO são intercambiáveis por causa de diferenças na posologia. | ||
Anfotericina B
A anfotericina B tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas, mas outros antifúngicos (p. ex., fluconazol, voriconazol, posaconazol e equinocandinas) são considerados atualmente fármacos de primeira linha para muitas dessas infecções.
Apesar da penetração limitada no líquido cefalorraquidiano, anfotericina B permanece eficaz para infecções fúngicas do sistema nervoso central, como meningite criptocócica.
Apresentações
Existem 2 apresentações para a anfotericina B:
Desoxicolato (convencional)
À base de lipídios
Apresentações lipídicas são geralmente preferidas sobre a anfotericina B convencional, pois causam poucos sintomas relacionados com a infusão e menos nefrotoxicidade.
A formulação de desoxicolato de anfotericina B deve ser diluída em glicose a 5% porque a presença de sais pode causar precipitação. Em geral, infunde-se durante 2 a 3 horas, mas tempos de infusão mais curtos de 20 a 60 minutos podem ser utilizados em pacientes selecionados. Em geral, as infusões rápidas não oferecem vantagem clínica.
Veículos lipídicos reduzem a toxicidade da anfotericina B (particularmente nefrotoxicidade e sintomas relacionados à infusão); isso inclui anfotericina B lipossomal.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos da anfotericina B são:
Nefrotoxicidade (mais comum)
Hipopotassemia
Hipomagnesemia
Supressão da medula óssea
A insuficiência renal é o principal risco tóxico da terapia com anfotericina B, particularmente com a formulação de desoxicolato. Creatinina sérica e nitrogênio da ureia sanguínea (BUN) devem ser monitorados antes e em intervalos regulares durante o tratamento.
A nefrotoxicidade induzida por anfotericina B é causada principalmente pela toxicidade direta das células tubulares e pela vasoconstrição renal. A anfotericina B é a única entre os fármacos antimicrobianos nefrotóxicas que não é eliminada de forma apreciável pelos rins e que não se acumula como piora da função renal. Pode-se reduzir a nefrotoxicidade aguda por meio de hidratação IV vigorosa com soro fisiológico antes da infusão de anfotericina B; 500 ml de soro fisiológico devem ser administrados antes e após a infusão de anfotericina B.
Anormalidades leves a moderadas na função renal, induzidas pela anfotericina B, geralmente regridem gradualmente após o término da terapia. Pode ocorrer dano permanente após tratamento prolongado com dose > 4 g (1).
Os pacientes podem desenvolver calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cefaleia e, ocasionalmente, hipotensão durante e por várias horas após uma infusão. O desoxicolato de anfotericina B pode causar também tromboflebite química quando administrado por veias periféricas; um acesso venoso central pode ser preferível. Muitas vezes, utiliza-se pré-tratamento com paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs); se forem ineficazes, algumas vezes adiciona-se hidrocortisona, 25 a 50 mg, IV ou difenidramina, 25 mg, IV à infusão ou administrados com um bolus IV separado. Frequentemente, a hidrocortisona pode ser diminuída e omitida durante a terapia prolongada.
A anfotericina B pode atenuar a resposta da eritropoetina e causar anemia. Hepatotoxicidade ou outros efeitos desfavoráveis são incomuns.
Referência sobre anfotericina B
1. Givens M, Caldera J, Rouhollah P: Antibacterial and Antifungal Agents. In Haddad and Winchester's Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose, ed. 4, edited by Shannon MW, Borron SW, Burns MJ. W.B. Saunders, 2007, pp. 877–887.
Antifúngicos azóis
Os triazóis, uma subclasse de azóis que também inclui imidazóis e tetrazóis, bloqueiam a síntese de ergosterol, um componente importante da membrana celular fúngica. Podem ser administrados em formulações orais ou IV.
Interações entre fármacos podem ocorrer com todos os azóis, mas são menos prováveis com o fluconazol. As interações medicamentosas mencionadas abaixo não pretendem ser uma lista completa; os médicos devem recorrer a uma referência à interação medicamentosa específica antes de utilizar triazóis (1).
A terapia sistêmica com azóis deve ser evitada durante o primeiro trimestre da gravidez devido ao risco de anomalias congênitas.
Dicas e conselhos
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Fluconazol
Este fármaco é solúvel em água e absorvida completamente depois de uma dose oral. Fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina e tem meia-vida de > 24 horas, permitindo utilizar dose única diária. Tem penetração alta no líquido cefalorraquidiano (≥ 70% dos níveis séricos) sendo especialmente eficaz na meningite criptocócica e meningite por coccidioidomicose. Também é um dos fármacos de primeira linha para tratar candidemia em pacientes não neutropênicos.
Pichia kudriavzevii (Candida krusei) é inerentemente resistente ao fluconazol.
Efeitos adversos que ocorrem mais comumente com fluconazol são desconforto gastrointestinal (GI), hepatite, prolongamento do intervalo QT e erupção cutânea. Toxicidade mais grave é incomum, mas o uso de fluconazol foi associado a necrose hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia e, quando tomado por longos períodos de tempo, alopecia.
Interações com outros fármacos ocorrem com menos frequência com o fluconazol do que com outros triazóis. Contudo, o fluconazol às vezes eleva os níveis séricos dos bloqueadores dos canais de cálcio, ciclosporina, rifabutina, fenitoína, tacrolimo e anticoagulantes orais do tipo varfarina. A rifampicina pode diminuir os níveis séricos de fluconazol.
Itraconazol
Itraconazol é o tratamento de escolha para histoplasmose, blastomicose e paracoccidioidomicose leves ou moderadamente graves. Também é eficaz para aspergilose pulmonar crônica, coccidioidomicose e certos tipos de cromoblastomicose. Apesar da baixa penetração no LCR, itraconazol pode ser utilizado para tratar alguns tipos de meningites fúngicas, mas não é o fármaco de escolha. Como o itraconazol tem alta solubilidade lipídica e forte ligação proteica, apresenta baixas concentrações plasmáticas, mas atinge altos níveis teciduais. Níveis do fármaco são insignificantes na urina ou no LCR.
Os efeitos adversos mais comuns de itraconazol são gastrointestinais. Doses altas podem levar a hipopotassemia, hipertensão, prolongamento do QT e edema periférico. Outros efeitos adversos informados incluem exantema alérgico, hepatite e alucinações. Em alguns raros casos, relatou-se disfunção erétil. A Food and Drug Administration dos EUA determinou a inserção de uma advertência de alto risco de insuficiência cardíaca na embalagem do medicamento.
As interações entre fármacos e alimentos podem ser significativas. Quando administrado na forma de cápsulas, bebidas ácidas (p. ex., cola, sucos de frutas ácidas) ou alimentos, especialmente ricos em gordura, aumentam a absorção do itraconazol pelo trato gastrointestinal. Contudo, a absorção pode ser diminuída se o itraconazol for tomado com medicamentos prescritos ou de venda livre que diminuem a acidez gástrica (p. ex., antagonistas dos receptores de histamina-2, inibidores da bomba de prótons).
Vários medicamentos, incluindo rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína e carbamazepina, podem diminuir a concentração sérica do itraconazol.
O itraconazol também inibe a degradação metabólica de outros medicamentos, causando elevações de níveis séricos com consequências potencialmente sérias. Rabdomiólise foi associada a elevações induzidas pelo itraconazol nos níveis séricos de ciclosporina ou de estatinas. O itraconazol pode aumentar a concentração sérica de certos medicamentos (p. ex., tacrolimus, varfarina, digoxina), e recomenda-se o monitoramento terapêutico de medicamentos quando esses medicamentos são usados com itraconazol.
Outra formulação do itraconazol (SUBA-itraconazol, de SUper BioAvailable) apresenta biodisponibilidade melhorada sem necessidade de ambiente gástrico ácido. O SUBA-itraconazol tem posologia diferente e deve ser administrado com alimentos. Pode ser utilizado para tratar histoplasmose, blastomicose e aspergilose.
Voriconazol
Esse triazol de espectro amplo está disponível em comprimidos e formulação IV. É considerado o tratamento de escolha para infecções por Aspergillus (aspergilose) tanto em hospedeiros imunocompetentes como naqueles imunocomprometidos. Voriconazol também pode ser utilizado para terapia de resgate nos casos de Scedosporium apiospermum e infecções por Fusarium. Além disso, o medicamento é eficaz na esofagite por Candida e candidíase invasiva, embora normalmente não seja um tratamento de primeira linha; ela tem melhor atividade contra um amplo espectro de Candida sps do que o fluconazol.
Devido à farmacocinética variável, as concentrações séricas de voriconazol devem ser monitoradas. A concentração mínima alvo recomendada é > 1 mcg/mL e < 5,5 mcg/mL.
Os efeitos adversos que devem ser monitorados incluem hepatotoxicidade, distúrbios visuais (comuns), alucinações e reações dermatológicas (p. ex., fotossensibilidade). O voriconazol pode prolongar o intervalo QT.
Há inúmeras interações medicamentosas, principalmente com certos imunossupressores utilizados após transplante de órgãos.
Posaconazol
O triazólico posaconazol está disponível em suspensão oral, comprimidos e apresentação IV. Comprimidos de liberação retardada são a formulação preferida por causa da biodisponibilidade oral melhorada. É altamente ativo contra leveduras e bolores e trata efetivamente aspergilose, histoplasmose e diversas infecções fúngicas oportunistas, como as causadas por fungos dematiáceos (fungos de paredes escuras) (p. ex., espécies de Cladophialophora). É eficaz contra muitas das espécies que causam mucormicose. O posaconazol também pode ser utilizado como profilaxia antifúngica em pacientes com neutropenia e em receptores de transplante de medula óssea.
A concentração mínima alvo recomendada é ≥ 0,7 mcg/mL para profilaxia e ≥ 1,0 mcg/mL para o tratamento de infecções fúngicas invasivas. Embora limiares de toxicidade específicos não tenham sido claramente estabelecidos, concentrações superiores a 2,0 mcg/mL podem estar associadas a um maior risco de efeitos adversos.
Os prinicipais efeitos adversos do posaconazol, como para outros triazóis, são o prolongamento do intervalo QT e a hepatite.
Ocorrem Interações medicamentosas com muitas medicamentos incluindo rifabutina, rifampicina, estatinas, vários imunossupressores e barbitúricos.
Sulfato de isavuconazônio (isavuconazol)
O sulfato de isavuconazônio (às vezes chamado de isavuconazônio, ou pelo nome do fármaco ativo isavuconazol) é um triazol de amplo espectro para o tratamento de aspergilose e mucormicose. Está disponível como em apresentação IV bem como em cápsula via oral. O monitoramento terapêutico de fármacos geralmente não é necessário para esse medicamento. O sulfato de isavuconazônio é o pró-fármaco hidrossolúvel prescrito, sendo rapidamente convertido na forma ativa do antifúngico isavuconazol.
Efeitos adversos do isavuconazônio são irritação gastrointestinal e hepatite; o intervalo QT pode diminuir.
Interações medicamentosas ocorrem com muitos medicamentos. Em geral, observam-se interações medicamentosas menos intensas com o isavuconazol em comparação com o itraconazol, o voriconazol e o posaconazol.
Oteseconazol
Oteseconazol é um novo tetrazol oral que é utilizado para o tratamento da candidíase vulvovaginal recorrente.
Os efeitos adversos do oteseconazol incluem cefaleia, náusea, indigestão e ondas de calor. Os efeitos adversos menos comuns podem incluir micção dolorosa, menstruação abundante ou irritação vaginal.
Interações medicamentosas ocorrem com o rosuvastatin.
Referência sobre antifúngicos azóis
1. Life Worldwide. Antifungal Drug Interactions Database. Accessed July 15, 2025.
Equinocandinas
Equinocandinas são lipopeptídeos solúveis em água que inibem a síntese de glicana. Só estão disponíveis em uma formulação IV.
As equinocandinas visam a parede celular fúngica, uma estrutura ausente nas células de mamíferos. Como visam a parede celular, apresentam resistência cruzada mínima com outras classes de antifúngicos. Contudo, sua penetração no LCR e na urina é baixa.
Esses fármacos são potencialmente fungicidas contra a maioria das espécies de Candida com importância clínica (ver Tratamento da candidíase invasiva), mas são considerados fungistáticos contra o Aspergillus. Anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina têm eficácia similar contra candidemia e candidíase invasiva.
As equinocandinas disponíveis incluem anidulafungina, caspofungina, micafungina e rezafungina.
A dose de caspofungina requer ajuste em pacientes com insuficiência hepática grave.
A anidulafungina não é metabolizada pelo fígado e é eliminada por degradação lenta e espontânea. Não é necessário ajuste da dose de anidulafungina na insuficiência hepática.
Os principais efeitos adversos das equinocandinas são a hepatite e o exantema.
Interações medicamentosas ocorrem com menos frequência com anidulafungina do que com outras equinocandinas.
Flucitosina
Flucitosina, um ácido nucleico analógico, é solúvel em água e bem absorvida depois de administração oral. Resistência preexistente ou emergente é comum, sendo quase sempre utilizada com outro antifúngico, normalmente anfotericina B. A flucitosina combinada com a anfotericina B é principalmente empregada no tratamento de criptococose, mas também pode ser utilizada para tratar candidíase disseminada (incluindo endocardite). Flucitosina em combinação com triazóis pode ser benéfica no tratamento de meningite criptocócica e algumas outras micoses.
Os principais efeitos adversos da flucitosina são supressão da medula óssea (trombocitopenia e leucopenia), hepatotoxicidade e enterocolite; o grau da mielossupressão é proporcional aos níveis séricos.
Como a flucitosina é eliminada principalmente pelos rins, ocorre elevação nos níveis séricos se houver nefrotoxicicidade durante uso concomitante de anfotericina B. Os níveis séricos de flucitosina devem ser monitorados, e a dosagem deve ser ajustada para manter uma concentração de pico (2 horas após a dose) entre 40 e 80 mcg/mL. Hemograma completo e provas de função renal e hepática devem ser obtidos duas vezes/semana.
