Aspergilose refere-se a um grupo de condições causadas por infecção ou hipersensibilidade ao fungo Aspergillus. É causada pela inalação de esporos do fungo filamentoso Aspergillus, comumente encontrados no ambiente. As manifestações clínicas dependem de fatores do hospedeiro, incluindo status imunológico e patologia pulmonar subjacente. Os sintomas das principais formas podem ser semelhantes aos da asma, pneumonia, sinusite ou doença sistêmica de progressão rápida e podem incluir tosse, dispneia, febre e mal-estar; raramente, pode ocorrer hemoptise. O diagnóstico é baseado em exames de imagem, histopatologia e coloração e cultura da amostra. O tratamento depende da síndrome clínica. O tratamento das infecções por aspergilose inclui agentes antifúngicos (p. ex., voriconazol, posaconazol ou isavuconazônio). Aspergilomas (bolas fúngicas) podem exigir ressecção cirúrgica.
Aspergilose refere-se a um espectro de doenças causadas por infecção ou hipersensibilidade a fungos do gênero Aspergillus (mais comumente Aspergillus fumigatus), que são bolores ambientais onipresentes (1).
A principal via de aquisição é a inalação de conídios (esporos) transportados pelo ar, presentes no solo, vegetação em decomposição e ambientes internos. Em pessoas imunocompetentes, esses esporos são geralmente eliminados sem consequências. Em hospedeiros imunocomprometidos (p. ex., pessoas com neutropenia, uso prolongado de glicocorticoides, neoplasia hematológica, transplante de órgão sólido ou de células-tronco hematopoiéticas, ou infecção avançada por HIV), esses esporos podem escapar das defesas do hospedeiro, replicar-se e causar um espectro de doença que varia de reações alérgicas (p. ex., aspergilose broncopulmonar alérgica) a síndromes pulmonares crônicas (p. ex., aspergiloma, aspergilose pulmonar invasiva aguda, aspergilose pulmonar crônica, infecções sinusais) e doença angioinvasiva com potencial de disseminação.
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A incidência global de aspergilose é significativa e subnotificada, com > 2 milhões de novos casos de aspergilose invasiva e quase 2 milhões de novos casos de aspergilose pulmonar crônica anualmente (2). Essas infecções resultam em > 1,8 milhão de mortes decorrentes de doença invasiva e centenas de milhares decorrentes de doença pulmonar a cada ano, frequentemente afetando desproporcionalmente pessoas com condições preexistentes, como doença pulmonar obstrutiva crônica ou câncer de pulmão. Um estudo na região da Baía de San Francisco, nos Estados Unidos, de 1992 a 1993 estimou que a taxa de incidência anual de aspergilose invasiva era de 1 a 2 casos/100.000 pessoas (3). Alguns dados sugerem um aumento no número de casos ao longo do tempo, devido em parte a um maior número de pacientes imunocomprometidos (incluindo pacientes submetidos a transplante). Em outro estudo nos Estados Unidos, o número de hospitalizações relacionadas à aspergilose invasiva aumentou em média 3% ao ano de 2000 a 2013 (4).
(Ver também Visão geral das infecções fúngicas.)
Referências gerais
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Denning DW. Global incidence and mortality of severe fungal disease. Lancet Infect Dis. 2024;24(7):e428-e438. doi:10.1016/S1473-3099(23)00692-8
3. Rees JR, Pinner RW, Hajjeh RA, Brandt ME, Reingold AL. The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis. 1998;27(5):1138-1147.
4. Vallabhaneni S, Benedict K, Derado G, Mody RK. Trends in Hospitalizations Related to Invasive Aspergillosis and Mucormycosis in the United States, 2000-2013. Open Forum Infect Dis. 2017;4(1):ofw268. Published 2017 Jan 13. doi:10.1093/ofid/ofw268
Fisiopatologia da aspergilose
Infecções invasivas são geralmente adquiridas por inalação de esporos ou, ocasionalmente, por invasão direta através da pele machucada.
Os principais fatores de risco para aspergilose são:
Neutropenia quando prolongada (tipicamente > 7 dias)
Terapia com glicocorticoides de alta dose a longo prazo
Transplante de órgão (especialmente transplante de medula óssea com doença enxerto-hospedeiro)
Distúrbios hereditários de função neutrofílica, como doença granulomatosa crônica
Aspergillus spp tende a infectar espaços abertos, como cavidades pulmonares decorrentes de doença pulmonar prévia (p. ex., bronquiectasia, tumores, tuberculose), os seios paranasais ou canais auditivos externos (otomicose). Tais infecções tendem a ser invasivas e destrutivas localmente, embora algumas vezes ocorra disseminação sistêmica, sobretudo em pessoas imunocomprometidas com neutropenia, ou imunossupressão devido ao uso prolongado de glicocorticoides. A aspergilose também pode ocorrer em pessoas com infecção pelo HIV, particularmente aquelas com doença avançada pelo HIV.
A. fumigatus é a causa mais comum de doença pulmonar invasiva.
Aspergilose broncopulmonar alérgica é uma reação de hipersensibilidade às espécies de Aspergillus que resulta em inflamação pulmonar não relacionada com a invasão tecidual por fungos.
A aspergilose pulmonar crônica ocorre mais comumente em pacientes com doença pulmonar estrutural subjacente.
Um aspergiloma (bola fúngica) é uma massa característica de hifas fúngicas emaranhadas, com exsudatos de fibrina e poucas células inflamatórias, geralmente encapsulada por tecido fibroso. O fungo geralmente permanece confinado à cavidade sem invasão local significativa. Invasão tecidual limitada na periferia da cavidade pode ocasionalmente ocorrer.
Espécies de Aspergillus também podem causar endoftalmite após trauma ou cirurgia ocular. Próteses intravasculares e intracardíacas podem ser infectadas por disseminação hematogênica.
Aspergilose cutânea primária é incomum, mas pode ocorrer em queimaduras, sob curativos oclusivos, após trauma de córnea (ceratite), ou nos seios paranasais, na boca, no nariz, ou no meato acústico.
Sinais e sintomas da aspergilose
As manifestações clínicas da aspergilose frequentemente dependem do subtipo específico da doença envolvido e do sistema orgânico afetado; as manifestações mais comuns são sinopulmonares.
Aspergilose pulmonar invasiva crônica costuma causar tosse, frequentemente com hemoptise, dor torácica pleurítica e respiração ofegante. Se não tratada, a aspergilose pulmonar invasiva pode levar à insuficiência respiratória rapidamente progressiva e, essencialmente, fatal.
A aspergilose pulmonar crônica pode se manifestar com sintomas indolentes leves apesar da carga significativa da doença. Os sintomas incluem tosse, hemoptise e dispneia com ou sem dor torácica. Sintomas constitucionais como febre podem estar presentes.
Aspergilose invasiva extrapulmonar ocorre em pacientes que estão gravemente imunocomprometidos. Começa com lesões cutâneas, sinusite ou pneumonia e pode comprometer o fígado, rins, encéfalo e outros tecidos via disseminação hematogênica; muitas vezes é rapidamente fatal.
A aspergilose nos seios paranasais pode formar um aspergiloma, uma sinusite fúngica alérgica, ou uma inflamação crônica lentamente invasiva com febre, rinite e cefaleia. Os pacientes podem apresentar lesões cutâneas necrotizantes recobrindo o nariz ou os seios paranasais, ulcerações palatinas ou gengivais, ou, em casos avançados, sinais de trombose do seio cavernoso ou lesões pulmonares ou disseminadas.
Aspergilomas geralmente são indolentes e assintomáticos, mas podem causar tosse leve e, ocasionalmente, hemoptise.
Diagnóstico da aspergilose
Cultura fúngica, histopatologia de amostras de tecido (quando viável)
Estudos de imagem (especialmente tomografia computadorizada de tórax)
Teste de antígeno de galactomanana no soro e/ou lavado broncoalveolar
Diagnóstico molecular
O diagnóstico de aspergilose geralmente se baseia em uma combinação de testes microbiológicos (incluindo cultura e citologia do líquido do lavado broncoalveolar), exames de imagem (geralmente TC de tórax), detecção de biomarcadores fúngicos, como galactomanana e ensaios de PCR, e, quando viável, confirmação histopatológica de invasão tecidual (1).
Como espécies de Aspergillus são comuns no ambiente, culturas de escarro positivas podem ser decorrentes da colonização das vias respiratórias em pacientes com doença pulmonar crônica. Culturas positivas são clinicamente significativas principalmente quando o escarro é obtido de pacientes com suscetibilidade aumentada devido a imunossupressão ou neutropenia, ou quando há alto índice de suspeita com base em achados de exames de imagem característicos (2).
As TCs do tórax são significativamente mais sensíveis que radiografias simples e devem ser obtidas em pacientes de alto risco, como aqueles com neutropenia. Os achados de imagem característicos incluem o sinal do halo (uma sombra turva ao redor de um nódulo) ou cavitação dentro de uma lesão necrótica. Infiltrados pulmonares difusos e generalizados ocorrem em alguns pacientes.
Imagem cedida por cortesia de Paschalis Vergidis, MD, MSc.
Cultura e histopatologia de uma amostra de tecido na maioria das vezes são necessárias para confirmação; a histopatologia ajuda a diferenciar infecção invasiva de colonização. A amostra costuma ser coletada dos pulmões via broncoscopia ou biópsia por agulha percutânea e, a dos seios da face, por meio de rinoscopia anterior. Hemoculturas são quase sempre negativas, até mesmo nos raros casos de endocardite.
Na endocardite por Aspergillus, vegetações grandes libertam frequentemente êmbolos consideráveis, que podem ocluir vasos sanguíneos e fornecer amostras para diagnóstico. Ecocardiogramas, especialmente ecocardiogramas transesofágicos, podem mostrar uma massa intracardíaca móvel consistente com uma vegetação apesar de hemoculturas negativas.
A detecção da galactomanana do Aspergillus em exames de sangue é específica, mas muitas vezes não é suficientemente sensível para identificar a maioria dos casos nas suas fases iniciais. Na aspergilose pulmonar invasiva, o ensaio de galactomanana no lavado broncoalveolar é muito mais sensível do que no soro e frequentemente é a única opção diagnóstica para pacientes com trombocitopenia, para os quais a biópsia é contraindicada. O teste de galactomanana é uma modalidade diagnóstica sensível e específica para aspergilose pulmonar invasiva (3).
Os ensaios de PCR estão disponíveis comercialmente, melhoram ainda mais a sensibilidade e especificidade quando combinados com testes de antígeno (em comparação com qualquer teste isolado) e são cada vez mais utilizados como adjuvantes em populações de alto risco (4).
(Ver também Diagnóstico de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA).)
Referências sobre diagnóstico
1. Thompson GR 3rd, Young JH. Aspergillus Infections. N Engl J Med. 2021;385(16):1496-1509. doi:10.1056/NEJMra2027424
2. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1–e60. doi:10.1093/cid/ciw326
3. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, et al. Performance of galactomannan, beta-d-glucan, Aspergillus lateral-flow device, conventional culture, and PCR tests with bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis. J Clin Microbiol. 2014;52(6):2039-2045. doi:10.1128/JCM.00467-14
4. Hage CA, Carmona EM, Epelbaum O, et al. Microbiological Laboratory Testing in the Diagnosis of Fungal Infections in Pulmonary and Critical Care Practice. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200(5):535-550. doi:10.1164/rccm.201906-1185ST
Tratamento da aspergilose
Terapia antifúngica (p. ex., voriconazol, posaconazol, isavuconazônio)
Equinocandinas como terapia de resgate
Algumas vezes, cirurgia para aspergilomas
(Ver também Antifúngicos).
Se a suspeita clínica de aspergilose for forte, o tratamento antifúngico empírico deve ser iniciado enquanto se aguardam os resultados de cultura e histopatologia.
Infecções invasivas geralmente requerem tratamento agressivo com voriconazol (1), posaconazol (2), or isavuconazônio (3). Posaconazol e isavuconazônio têm igual eficácia e menos efeitos adversos do que voriconazol (2, 3). A anfotericina B (particularmente as formulações lipídicas) também é eficaz, embora mais tóxica (4). O itraconazol (mas não o fluconazol) pode ser eficaz em pacientes com aspergilose crônica. A caspofungina ou outras equinocandinas podem ser utilizadas como terapia de resgate, em combinação com um triazol ativo contra fungos filamentosos ou com anfotericina B.
Em geral, o tratamento requer reversão da imunossupressão (p. ex., resolução da neutropenia, suspensão de glicocorticoides). Recorrência é comum se a neutropenia for recorrente.
Os aspergilomas não respondem à terapia antifúngica sistêmica (pois a penetração do medicamento na bola fúngica pode ser subótima), mas podem exigir ressecção devido aos efeitos de pressão local, especialmente hemoptise. Em casos de hemoptise grave, o tratamento antifúngico pode ser necessário para interromper a progressão da doença.
Profilaxia com posaconazol é geralmente recomendada para pacientes de alto risco (p. ex., aqueles com doença enxerto-hospedeiro ou neutropenia prolongada decorrente de leucemia mielocítica aguda).
Referências sobre tratamento
1. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al: Voriconazole versus amphotericin B for primary treatment of invasive aspergillosis. N Engl J Med 347(6):408–415, 2002. doi: 10.1056/NEJMoa020191
2. Maertens JA, Rahav G, Lee DG, et al: Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: A phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 397(10273):499–509, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00219-1. Clarification and additional information. Lancet 398(10299):490, 2021.
3. Maertens JA, Raad II, Marr KA, et al: Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): A phase 3, randomised-controlled, non-inferiority trial. Lancet 387(10020):760–769, 2016. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01159-9
4. Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al: Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 63(4):e1–e60, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw326
Pontos-chave
Inalar esporos do fungo Aspergillus pode causar doenças pulmonares localizadas ou invasivas e, raramente, infecção disseminada (p. ex., no cérebro) em pacientes que estão gravemente imunocomprometidos.
A aspergilose invasiva é mais comum entre pacientes imunocomprometidos com neutropenia ou imunossupressão devido ao uso prolongado de glicocorticoides, mas também pode ocorrer em pessoas com infecção por HIV, particularmente aquelas com doença em estágio terminal.
Amostra de tecido para cultura e histopatologia na maioria das vezes é necessária, mas teste de galactomanana no líquido do lavado broncoalveolar pode ajudar a diagnosticar infecção pulmonar.
Tratar infecções invasivas com voriconazol, posaconazol ou isavuconazônio; a anfotericina B é uma alternativa.
Aspergilomas não respondem a antifúngicos, mas deve-se considerar ressecção cirúrgica se causarem sangramento ou outros sintomas.
A profilaxia com posaconazol é recomendada para pacientes imunocomprometidos ou outros pacientes de alto risco.
