Fármacos para tratamento antifúngico sistêmico ( see table Alguns fármacos para infecções fúngicas sistêmicas):
Anfotericina B (e suas apresentações lipídicas)
Vários derivados do azol (fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol)
Equinocandinas (anidulafungina, caspofungina e micafungina)
Flucitosina
A anfotericina B é um fármaco eficaz, mas relativamente tóxico, e tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas. Porém, novos triazólicos e equinocandinas potentes e menos tóxicos costumam ser agora recomendados como fármacos de primeira linha para várias infecções fúngicas invasivas. Esses fármacos têm mudado significativamente a abordagem terapêutica antifúngica, às vezes, até mesmo permitindo o tratamento oral de micoses crônicas.
(Ver também Visão geral das infecções fúngicas.)
Anfotericina B
A anfotericina B tem sido o esteio da terapia antifúngica nas micoses graves e invasivas, mas outros antifúngicos (p. ex., fluconazol, voriconazol, posaconazol e equinocandinas) são considerados atualmente fármacos de primeira linha para muitas dessas infecções. Embora a anfotericina B não tenha boa penetração no líquido cefalorraquidiano, ainda assim é eficaz contra certas micoses como meningite criptocócica.
Para micoses crônicas, o tratamento é iniciado geralmente com desoxicolato de anfotericina B, ≥ 0,3 mg/kg, por via intravenosa (IV), uma vez ao dia, aumentando-se, conforme a tolerância, para a dose desejada (0,4 mg/kg a 1,0 mg/kg; geralmente, não > 50 mg/dia); muitos pacientes toleram a dose desejada no primeiro dia.
Para micoses agudas, com risco de vida, desoxicolato de anfotericina B pode ser iniciado na dose de 0,6 a 1,0 mg/kg uma vez ao dia.
Apresentações
Existem 2 apresentações para a anfotericina:
Desoxicolato (padrão)
À base de lipídios
A formulação padrão, desoxicolato de anfotericina B, sempre deve ser administrada em soro glicosado (D/W, dextrose in water) a 5%, pois sais podem precipitar a fármaco. Com frequência, é administrada durante cerca de 2 a 3 horas, embora infusões mais rápidas, por volta de 20 a 60 minutos, sejam seguras em pacientes selecionados. Porém, infusões mais rápidas normalmente não apresentam vantagens. Muitos pacientes têm calafrios, febre, náuseas, vômitos, anorexia, cefaleia e, ocasionalmente, hipotensão durante e por várias horas após uma infusão. A anfotericina B pode causar também tromboflebite química quando administrada por veias periféricas; um acesso venoso central pode ser preferível. Muitas vezes, utiliza-se pré-tratamento com paracetamol ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs); se forem ineficazes, algumas vezes adiciona-se hidrocortisona, 25 a 50 mg, IV ou difenidramina, 25 mg, IV à infusão ou administrados com um bolo IV separado. Frequentemente, a hidrocortisona pode ser diminuída e omitida durante a terapia prolongada. Calafrios intensos podem ser aliviados ou prevenidos pelo uso de meperidina, 50 a 75 mg, IV.
Vários veículos lipídicos reduzem a toxicidade da anfotericina B (em particular nefrotoxicidade e sintomas relacionados com a infusão). Duas preparações estão disponíveis:
Complexo lipídico de anfotericina B
Anfotericina B lipossomal
Apresentações lipídicas têm preferência sobre a anfotericina B convencional, pois causam poucos sintomas relacionados com a infusão e menos nefrotoxicidade.
Efeitos adversos
Os principais efeitos adversos da anfotericina B são
Nefrotoxicidade (mais comum)
Hipopotassemia
Hipomagnesemia
Supressão da medula óssea
A toxicidade renal é o risco tóxico principal da terapia com anfotericina B. Creatinina sérica e nitrogênio ureico (nitrogênio da ureia sanguínea) devem ser monitoradas antes e em intervalos regulares durante o tratamento: várias vezes/semana nas primeiras 2 a 3 semanas e, posteriormente, 1 a 4 vezes/mês conforme indicação clínica. A anfotericina B é a única entre os fármacos antimicrobianos nefrotóxicas que não é eliminada de forma apreciável pelos rins e que não se acumula como piora da função renal. Todavia, deve-se reduzir as doses e usar uma apresentação lipídica se a creatinina sérica subir para > 2,0 a 2,5 mg/dL (> 177 a 221 micromol/L) ou se o nível de ureia no sangue aumentar para > 50 mg/dL (> 18 millimole/L). A nefrotoxicidade aguda pode ser reduzida por meio de hidratação IV com soro fisiológico, antes da infusão de anfotericina B; pelo menos 1 L de soro fisiológico deve ser administrada antes da infusão de anfotericina. Anormalidades leves a moderadas na função renal, induzidas pela anfotericina B, geralmente regridem gradualmente após o término da terapia. Danos permanentes ocorrem principalmente após tratamento prolongado; cerca de 75% dos pacientes que fizeram uso de dose total > 4 g apresentam insuficiência renal persistente.
Além da toxicidade renal, a anfotericina B com frequência suprime a função da medula óssea, o que se manifesta principalmente por anemia. Hepatotoxicidade ou outros efeitos desfavoráveis são incomuns.
Antifúngicos azóis
Os azóis bloqueiam a síntese do ergosterol, um importante componente da membrana da célula fúngica. Podem ser dados por via oral para tratar micoses crônicas. O primeira desses fármacos orais, o cetoconazol, foi suplantado pelos derivados triazólicos mais eficazes e menos tóxicos, como fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol e voriconazol.
Interações entre fármacos podem ocorrer com todos os azóis, mas são menos prováveis com o fluconazol. As interações medicamentosas mencionadas abaixo não pretendem ser uma lista completa; os médicos devem recorrer a uma referência à interação medicamentosa específica antes de usar antifúngicos azóis.
Dicas e conselhos
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Fluconazol
Este fármaco é solúvel em água e absorvida completamente depois de uma dose oral. Fluconazol é excretado predominantemente de forma inalterada na urina e tem meia-vida de > 24 horas, permitindo utilizar dose única diária. Tem penetração alta no líquido cefalorraquidiano (≥ 70% dos níveis séricos) sendo especialmente eficaz na meningite criptocócica e meningite por coccidioidomicose. Também é um dos fármacos de primeira linha para tratar candidemia em pacientes não neutropênicos.
Doses variam de 200 a 400 mg por via oral uma vez ao dia e até 800 mg uma vez ao dia em alguns pacientes gravemente enfermos e naqueles infectados por Candida glabrata ou outro Candida spp (não C. albicans ou C. krusei); doses diárias de ≥ 1000 mg foram administradas e apresentaram toxicidade aceitável.
Efeitos adversos que ocorrem mais comumente com fluconazol são desconforto gastrintestinal e exantema. Toxicidade mais grave é incomum, mas o uso de fluconazol foi associado a necrose hepática, síndrome de Stevens-Johnson, anafilaxia e, quando tomado por longos períodos de tempo, alopecia, e anomalias congênitas quando usado além do 1º trimestre de gestação.
Interações com outros fármacos ocorrem com menos frequência com o fluconazol do que com outros azóis. Entretanto, fluconazol algumas vezes eleva os níveis séricos de bloqueadores do canal de cálcio, ciclosporina, rifabutina, fenitoína, tacrolimo, anticoagulantes orais do tipo varfarina, sulfonilureias (p. ex., tolbutamida) ou zidovudina. A rifampicina pode diminuir os níveis séricos de fluconazol.
Isavuconazol
Isavuconazol é um triazol de amplo espectro para tratamento de aspergilose e mucormicose. Está disponível como em apresentação IV bem como em cápsula via oral. Nenhum monitoramento dos níveis séricos é necessário.
Efeitos adversos do isavuconazol são irritação gastrintestinal e hepatite; o intervalo QT pode diminuir.
Interações medicamentosas ocorrem com muitos fármacos.
Itraconazol
Itraconazol tornou-se o tratamento convencional da esporotricose linfocutânea, assim como da histoplasmose leve ou moderadamente grave, da blastomicose ou da paracoccidioidomicose. Também é efetivo em casos leves de aspergilose invasiva, alguns casos de coccidioidomicose e certos tipos de cromomicose. Apesar da baixa penetração no líquido cefalorraquidiano, itraconazol pode ser usado para tratar alguns tipos de meningites fúngicas, mas não é o fármaco de escolha. Por causa de sua alta lipossolubilidade e de sua ligação a proteínas, os níveis séricos de itraconazol tendem a ser baixos, mas níveis teciduais são geralmente altos. Níveis do fármaco são insignificantes na urina ou no líquido cefalorraquidiano. O uso de itraconazol diminuiu à medida que a utilização de voriconazol e posaconazol aumentou.
Efeitos adversos do itraconazol em doses de até 400 mg/dia mais comuns são gastrintestinais, mas alguns homens notificaram disfunção erétil, e doses mais altas podem causar hipopotassemia, hipertensão e edema. Outros efeitos adversos informados incluem exantema alérgico, hepatite e alucinações. A U.S. Food and Drug Administration emitiu um alerta de tarja preta para a ocorrência de insuficiência cardíaca, especialmente com uma dose diária total de 400 mg.
As interações entre fármacos e alimentos podem ser significativas. Quando a forma de cápsula é usada, bebidas ácidas (p. ex., refrigerantes, sucos de frutas ácidas) ou alimentos (especialmente alimentos calóricos) melhoram a absorção do itraconazol pelo trato gastrintestinal. Porém, a absorção pode ser diminuída se o itraconazol for prescrito com fármacos de venda livre em farmácias, usadas para diminuir a acidez gástrica. Várias fármacos podem diminuir concentrações séricas do itraconazol, inclusive rifampicina, rifabutina, didanosina, fenitoína e carbamazepina. O itraconazol também inibe a degradação metabólica de outros fármacos, causando elevações de níveis séricos com consequências potencialmente sérias. Arritmias cardíacas graves, até mesmo fatais, podem ocorrer se o itraconazol for usado com cisaprida (não disponível nos Estados Unidos) ou alguns anti-histamínicos, tais como terfenadina, astemizol e, talvez, loratadina. Rabdomiólise foi associada a elevações induzidas pelo itraconazol nos níveis séricos de ciclosporina ou de estatinas. Com o uso de alguns fármacos (p. ex., digoxina, tacrolimo, anticoagulantes orais, sulfonilureias) com itraconazol, os níveis séricos podem aumentar.
Uma nova formulação do itraconazol (SUBA-itraconazol, significando SUper BioAvailable) melhorou a biodisponibilidade sem a necessidade de um ambiente ácido no estômago. O SUBA-itraconazol é tomado com alimentos e está aprovado para histoplasmose, blastomicose e aspergilose. Sua dosagem é diferente das outras formas do itraconazol ( see table Alguns fármacos para infecções fúngicas sistêmicas).
Posaconazol
O triazólico posaconazol está disponível em suspensão oral, comprimidos e apresentação IV. É altamente ativo contra leveduras e bolores e trata efetivamente diversas infecções fúngicas oportunistas, como as decorrentes de fungos dermatiáceos (fungos de paredes escuras) (p. ex., Cladophialophora spp). É eficaz contra muitas das espécies que causam mucormicose. O posaconazol também pode ser usado com profilaxia fúngica em pacientes neutropênicos com diversas neoplasias e em receptores de médula óssea.
Os prinicipais efeitos adversos do posaconazol, como para outros triazóis, são o prolongamento do intervalo QT e a hepatite.
Ocorrem Interações medicamentosas com muitas fármacos incluindo rifabutina, rifampicina, estatinas, vários imunossupressores e barbitúricos.
Voriconazol
Esse triazol de espectro amplo está disponível em comprimidos e formulação IV. É considerado o tratamento de escolha para infecções por Aspergillus (aspergilose) tanto em hospedeiros imunocompetentes como naqueles imunocomprometidos. Voriconazol também pode ser usado para terapia de resgate nos casos de Scedosporium apiospermum e infecções por Fusarium. Além disso, o fármaco é eficaz na esofagite por Candida e candidíase invasiva, embora normalmente não seja um tratamento de primeira linha; ela tem melhor atividade contra um amplo espectro de Candida sps do que o fluconazol.
Os efeitos adversos que devem ser monitorados incluem hepatotoxicidade, distúrbios visuais (comuns), alucinações e reações dermatológicas. O voriconazol pode prolongar o intervalo QT.
Há inúmeras interações medicamentosas, principalmente com certos imunossupressores usados após transplante de órgãos.
Equinocandinas
Equinocandinas são lipopeptídeos solúveis em água que inibem a síntese de glicana. Só estão disponíveis em uma formulação IV. O mecanismo de ação é único dentro da classe de fármacos antifúngicos; equinocandinas atacam a parede da célula fúngica, tornando-as atraentes, pois não possuem resistência cruzada com outros fármacos e seu alvo é fúngico e não tem equivalente mamífero. Os níveis farmacológicos na urina e no líquido cefalorraquidiano não são significativos.
As equinocandinas disponíveis nos Estados Unidos são a anidulafungina, a caspofungina e a micafungina. Há poucas evidências sugerindo que uma seja melhor do que a outra, mas a anidulafungina parece ter menos interações farmacológicas que as outras duas.
Esses fármacos são potencialmente fungicidas contra a maioria das espécies de Candida com importância clínica (ver Tratamento da candidíase invasiva), mas são considerados fungistáticos contra o Aspergillus.
Os principais efeitos adversos das equinocandinas são a hepatite e o exantema.
Flucitosina
Flucitosina, um ácido nucleico analógico, é solúvel em água e bem absorvida depois de administração oral. Resistência preexistente ou emergente é comum, sendo quase sempre usada com outro antifúngico, normalmente anfotericina B. A flucitosina combinada com a anfotericina B é principalmente empregada no tratamento de criptococose, mas também se revelou valiosa para alguns casos de candidíase disseminada (incluindo endocardite), outras infecções por levedura e aspergilose grave invasiva. Usada em combinação com antifúngicos azóis, pode ser benéfica no tratamento de meningite criptocócica e algumas outras micoses.
A dose habitual (12,5 a 37,5 mg/kg, por via oral, 4 vezes ao dia) produz altos níveis no soro, na urina e no líquido cefalorraquidiano.
Os principais efeitos adversos da flucitosina são supressão da medula óssea (trombocitopenia e leucopenia), hepatotoxicidade e enterocolite; o grau da mielossupressão é proporcional aos níveis séricos.
Como a flucitosina é eliminada principalmente pelos rins, ocorre elevação nos níveis séricos se houver nefrotoxicicidade durante uso concomitante de anfotericina B, em particular quando esta última é usada em doses > 0,4 mg/kg/dia. As concentrações séricas de flucitosina devem ser monitoradas e a dosagem deve ser ajustada para manter níveis entre 40 e 90 mcg/mL. Hemograma completo e provas de função renal e hepática devem ser feitos duas vezes/semana. Se os níveis séricos estiverem indisponíveis, a terapia deve ser iniciada com 25 mg/kg, 4 vezes ao dia, e diminuída se houver declínio da função renal.
