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Deficiência de alfa-1 antitripsina

Por

Robert A. Wise

, MD, Johns Hopkins Asthma and Allergy Center

Última modificação do conteúdo jun 2020
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A deficiência de alfa-1 antitripsina é a ausência congênita de uma antiprotease pulmonar primária, alfa-1 antitripsina, que leva ao aumento da destruição tecidual mediada pela protease e enfisema em adultos. O acúmulo hepático de alfa-1 antitripsina anormal pode causar hepatopatia em crianças e adultos. O nível sérico de alfa-1 antitripsina < 11 mmol/L (< 80 mg/dL) confirma o diagnóstico. O tratamento envolve interrupção do tabagismo, broncodilatadores, tratamento precoce de infecções e, em casos selecionados, reposição de alfa-1 antitripsina. A hepatopatia pode exigir transplante. O prognóstico está relacionado principalmente ao grau de comprometimento pulmonar.

Fisiopatologia da deficiência de alfa-1 antitripsina

A alfa-1 antitripsina é um inibidor da elastase neutrofílica (antiprotease), cuja principal função é proteger os pulmões da destruição tecidual mediada pela protease. A maior parte da alfa-1 antitripsina é sintetizada por hepatócitos e monócitos, difundindo-se passivamente através da circulação até os pulmões; parte é produzida de maneira secundária pelos macrófagos alveolares e células epiteliais. A conformação proteica (e, consequentemente, a funcionalidade) e a quantidade de alfa-1 antitripsina circulante são determinadas pela expressão codominante dos alelos parentais; foram identificados e descritos > 90 diferentes alelos pelo fenótipo do inibidor de protease (PI*).

Fígado

A hereditariedade de alguns alelos variantes provoca alteração na conformação da molécula de alfa-1 antitripsina, conduzindo à polimerização e à retenção dentro dos hepatócitos. O acúmulo hepático de moléculas de alfa-1 antitripsina aberrante causa icterícia colestática neonatal Colestase neonatal Colestase é a incapacidade de secretar bilirrubina, o que resulta em hiperbilirrubinemia conjugada e icterícia. Há numerosas causas identificadas por exames de laboratório... leia mais em 10 a 20% dos pacientes; o restante provavelmente é capaz de degradar a proteína anormal, apesar de o mecanismo protetor exato não estar esclarecido. Cerca de 20% dos casos de comprometimento hepático neonatal resultam no desenvolvimento de cirrose na infância. Cerca de 10% das crianças sem hepatopatia desenvolvem cirrose Cirrose A cirrose é o estágio final da fibrose hepática, a qual é o resultado da desorganização difusa da arquitetura hepática normal. Caracteriza-se por nódulos de... leia mais na idade adulta. O comprometimento hepático aumenta o risco de câncer do fígado.

Pulmões

Nos pulmões, a deficiência de alfa-1 antitripsina aumenta a atividade da elastase neutrofílica, o que facilita a destruição tecidual, conduzindo ao enfisema (especialmente em tabagistas, uma vez que o tabagismo também aumenta a atividade de protease). Estima-se que a deficiência de alfa-1 antitripsina seja responsável por 1 a 2% de todos os casos de doença pulmonar obstrutiva crônica Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) DPOC é a limitação do fluxo de ar provocada por resposta inflamatória a toxinas inalatórias, frequentemente fumaça de cigarro. Deficiência de alfa-1 antitripsina... leia mais Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (DPOC). A deficiência de alfa-1 antitripsina mais comumente causa enfisema precoce; os sinais e sintomas do envolvimento pulmonar em fumantes ocorrem mais cedo do que em não fumantes, mas em ambos os casos são raros antes dos 25 anos. Alguns pacientes com bronquiectasia Bronquiectasia A bronquiectasia consiste na dilatação e destruição de brônquios de grosso calibre causada pela infecção e inflamação crônicas. As causas comuns... leia mais Bronquiectasia apresentam deficiência de alfa-1 antitripsina.

Outros tecidos

Possivelmente, outras doenças associadas a variantes da alfa-1 antitripsina incluem paniculite Paniculites São processos inflamatórios no tecido subcutâneo resultantes de múltiplas causas. O diagnóstico é feito por avaliação clínica e biópsia. O tratamento... leia mais Paniculites (um distúrbio inflamatório do tecido subcutâneo), hemorragia potencialmente fatal (por mutação que converte a alfa-1 antitripsina de uma elastase neutrofílica em um inibidor de fator de coagulação), aneurismas, colite ulcerativa Colite ulcerativa Colite ulcerativa é uma doença inflamatória ulcerativa crônica que surge na mucosa do cólon, caracterizada com mais frequência por diarreia com sangue. Sintomas... leia mais Colite ulcerativa , vasculite com anticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA) positivo e doença glomerular.

Classificação da deficiência de alfa-1 antitripsina

O fenótipo PI normal é PI*MM. Mais de 95% dos indivíduos com deficiência grave de alfa-1-antitripsina e enfisema são homozigotos para o alelo Z (PI*ZZ) e possuem níveis de alfa-1 antitripsina de, aproximadamente, 30 a 40 mg/dL (5 a 6 micromol/L). A prevalência na população normal é 1/1500 a 1/5000. A maioria é de cor branca, com descendência do norte da Europa; o alelo Z é raro em asiáticos e negros. Embora enfisema seja comum em pacientes com PI*ZZ, muitos pacientes não fumantes que são homozigotos para PI*ZZ não desenvolvem enfisema; aqueles que desenvolvem têm tipicamente uma história familiar de doença pulmonar obstrutiva crônica. Fumantes com PI*ZZ têm expectativa de vida inferior àqueles com PI*ZZ que não fumam, os quais têm expectativa de vida inferior àqueles com PI*MM tabagistas ou não. Se são tabagistas, as pessoas heterozigotas PI*MZ têm maior probabilidade de apresentar diminuições mais rápidas do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ao longo do tempo do que as pessoas na população em geral.

Outros fenótipos raros incluem PI*SZ e dois tipos com alelos sem expressão, PI*Z-nulo e PI*nulo-nulo (ver tabela Expressão dos fenótipos na deficiência de alfa-1 antitripsina Expressão dos fenótipos na deficiência de alfa-1 antitripsina Expressão dos fenótipos na deficiência de alfa-1 antitripsina ). O fenótipo nulo acarreta níveis séricos indetermináveis de alfa-1 antitripsina. Níveis séricos normais de afla-1 antitripsina com mau funcionamento podem ser observados na vigência de mutações raras.

Tabela
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Sinais e sintomas da deficiência de alfa-1 antitripsina

Lactentes com envolvimento hepático podem manifestar icterícia colestática e hepatomegalia durante a primeira semana de vida; em geral, a icterícia regride por volta dos 2 a 4 meses de idade. Pode haver o desenvolvimento de cirrose na infância ou na idade adulta (os sinais e os sintomas da cirrose Sinais e sintomas A cirrose é o estágio final da fibrose hepática, a qual é o resultado da desorganização difusa da arquitetura hepática normal. Caracteriza-se por nódulos de... leia mais e do carcinoma hepatocelular Sinais e sintomas O carcinoma hepatocelular geralmente ocorre em pacientes com cirrose e é comum em áreas onde a infecção pelos vírus das hepatites B e C é prevalente. Em geral,... leia mais são discutidos em outras seções deste Manual). Adultos com enfisema têm sinais e sintomas da doença pulmonar obstrutiva crônica Sinais e sintomas DPOC é a limitação do fluxo de ar provocada por resposta inflamatória a toxinas inalatórias, frequentemente fumaça de cigarro. Deficiência de alfa-1 antitripsina... leia mais Sinais e sintomas , incluindo dispneia, tosse, sibilos e expiração prolongada.

A gravidade da doença pulmonar varia muito, dependendo do fenótipo, tabagismo e outros fatores. A função pulmonar é bem preservada em alguns tabagistas PI*ZZ e pode estar gravemente comprometida em alguns PI*ZZ não tabagistas. Indivíduos PI*ZZ identificados em estudos populacionais (aqueles sem sintomas ou pneumopatia) tendem a ter melhor função pulmonar, sendo tabagistas ou não, do que os indivíduos catalogados (aqueles selecionados por serem pneumopatas). A obstrução das vias respiratórias ocorre com mais frequência em homens e em indivíduos com asma Asma A asma brônquica é uma doença caracterizada por inflamação difusa das vias respiratórias, desencadeada por diversos estímulos deflagradores, que resulta em... leia mais , infecções respiratórias recorrentes, exposição à poeira ocupacional e antecedentes familiares de pneumopatia.

Paniculite Paniculites São processos inflamatórios no tecido subcutâneo resultantes de múltiplas causas. O diagnóstico é feito por avaliação clínica e biópsia. O tratamento... leia mais Paniculites , uma doença inflamatória dos tecidos moles subcutâneos, manifesta-se como placas ou nódulos endurecidos, sensíveis e descoloridos, tipicamente no abdome inferior, na região glútea e nas coxas.

Diagnóstico da deficiência de alfa-1 antitripsina

  • Nível sérico de alfa-1 antitripsina

  • Genotipagem

Suspeita-se de deficiência de alfa-1 antitripsina nos seguintes casos:

  • Tabagistas que desenvolvem enfisema antes dos 45 anos de idade

  • Não tabagistas sem exposições ocupacionais que desenvolvem enfisema em qualquer idade

  • Pacientes cuja radiografia de tórax mostra enfisema pulmonar predominantemente nos lobos inferiores

  • Pacientes com antecedentes familiares de enfisema ou cirrose sem explicação

  • Pessoas com história familiar de deficiência de alfa-1 antitripsina

  • Pacientes com paniculite

  • Recém-nascidos com icterícia ou elevação de enzimas hepáticas

  • Pacientes com bronquiectasia ou doença hepática inexplicável

Faz-se o diagnóstico identificando os níveis séricos de alfa-1 antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L), se medido pelo método de imunodifusão radial, ou níveis < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) se medido por nefelometria. Pacientes com níveis baixos devem ter confirmação por genotipagem.

Prognóstico para deficiência de alfa-1 antitripsina

Como grupo, as pessoas com deficiência grave de alfa-1 antitripsina que nunca fumaram têm uma expectativa de vida normal e apenas insuficiência moderada da função pulmonar. A causa mais comum de morte na deficiência de alfa-1 antitripsina é enfisema, seguido por cirrose Cirrose A cirrose é o estágio final da fibrose hepática, a qual é o resultado da desorganização difusa da arquitetura hepática normal. Caracteriza-se por nódulos de... leia mais , muitas vezes com carcinoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular O carcinoma hepatocelular geralmente ocorre em pacientes com cirrose e é comum em áreas onde a infecção pelos vírus das hepatites B e C é prevalente. Em geral,... leia mais .

Tratamento da deficiência de alfa-1 antitripsina

  • Cuidados de suporte

  • Para a doença pulmonar, geralmente reposição de alfa-1 antitripsina

O tratamento da pneumopatia é com alfa-1 antitripsina humana purificada (60 mg/kg, IV durante 45 a 60 min, administrados 1 vez/semana, ou 250 mg/kg, durante 4 a 6 h, administrados 1 vez por mês [somente concentrado]), o que mantém o nível sérico de alfa-1-antitripsina acima do nível ideal de proteção de 80 mg/dL (35% do normal). Como o enfisema provoca alteração estrutural permanente, a terapia não pode melhorar a função ou a estrutura pulmonar comprometida, mas é administrada para impedir a progressão. O tratamento é caro e, portanto, reservado para pacientes que não fumam e com os dois alelos anormais, função pulmonar leve a moderada e confirmação do diagnóstico por baixo nível sérico de alfa-1 antitripsina. Não está indicado para os pacientes com doen-ça grave ou para aqueles nos quais um ou ambos os alelos são normais.

Cessação do tabagismo Cessação do tabagismo A maioria dos fumantes quer parar de fumar e tentou fazer isso com pouco sucesso. As intervenções eficazes são a orientação da cessação e o tratamento medicamentoso... leia mais , uso de broncodilatadores e tratamento precoce das infecções respiratórias são particularmente importantes para os pacientes com deficiência de alfa-1 antitripsina e enfisema.

Para os indivíduos com comprometimento grave e idade < 60 anos, deve-se considerar o transplante pulmonar Transplante de pulmão e coração-pulmão O transplante de coração-pulmão é uma opção para os pacientes com insuficiência respiratória potencialmente fatal, apesar de receber tratamento médico adequado. As indicações mais... leia mais . A redução do volume pulmonar no tratamento do enfisema por deficiência de alfa-1 antitripsina é controversa.

A terapia genética encontra-se em estudo.

O tratamento da hepatopatia é paliativo. A reposição de enzima não ajuda, pois a doença é causada pelo processamento anormal, em vez de deficiência enzimática. Pode-se usar o transplante de fígado Transplante de fígado O transplante de fígado é o 2º tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) As indicações de transplante hepático são Cirrose (70%... leia mais em pacientes com insuficiência hepática.

O tratamento da paniculite não está bem definido. Corticoides, antimaláricos e tetraciclinas foram utilizados.

Pontos-chave

  • Suspeitar de deficiência de alfa-1 antitripsina se o paciente tiver enfisema inexplicável, doença hepática (particularmente em recém-nascidos), paniculite ou bronquiectasias.

  • Diagnosticar utilizando o nível sérico de alfa-1 antitripsina < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) e confirmar por genotipagem.

  • Tratar os pacientes selecionados (pacientes que não fumam nos quais ambos os alelos são anormais e que têm função pulmonar leve a moderada e baixos níveis séricos de alfa-1-antitripsina) com alfa-1 antitripsina humana purificada.

  • Considerar transplante de fígado caso se desenvolva insuficiência hepática.

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